Objektive Hördiagnostik mit DPOAE

Otoakustische Emissionen (OAE) sind im Gehörgang messbare Schallwellen, die infolge eines akustischen Reizes als Begleiterscheinung des nichtlinearen Verstärkungsmechanismus in der Cochlea entstehen (Abb. 1). Dabei werden hydrodynamische Schwingungen, ausgelöst von Schallreizen mit niedrigem oder moderatem Pegel, innerhalb der Cochlea lokal verstärkt, um eine Erregung der inneren Haarsinneszellen (IHZ) zu erreichen. Ein intakter cochleärer Verstärker ist für die niedrige Hörschwelle, die hohe Frequenzselektivität sowie den breiten Dynamikbereich des menschlichen Hörsystems unabdingbar [1].

Seit der Entdeckung der OAE durch Kemp 1978 [13] haben sich in der klinischen Anwendung zur qualitativen Erfassung von Innenohrfunktionsstörungen infolge eines beschädigten cochleären Verstärkers zwei verschiedene Emissionstypen etabliert – transitorisch evozierte OAE (TEOAE) und Distorsionsprodukte otoakustischer Emissionen (DPOAE) [10]. TEOAE entstehen als Antwort auf einen kurzen Klickreiz und bilden infolge des breitbandigen Charakters des Stimulus die Funktionsfähigkeit des cochleären Verstärkers in einem Frequenzbereich von 1 bis 5 kHz ab [11], wobei eine Bewertung der TEOAE im Frequenzband um 2 kHz zur Identifikation von Hörschädigungen am besten geeignet ist [18].

DPOAE entstehen infolge der simultanen Anregung der Cochlea mit zwei Primärtönen mit den Frequenzen f₁ und f₂ [14]. Bei geeigneter Wahl der Stimulusparameter (f₂/f₁ = 1,2 und L₁ ≥ L₂) überlappen sich die von den Primärtönen ausgelösten Wanderwellen in der Cochlea in einem Bereich basal zum charakteristischen Ort der Frequenz f₂ (Abb. 2d). In diesem Überlappungsbereich kommt es infolge der nichtlinearen Abhängigkeit der Öffnungswahrscheinlichkeit der an der mechanoelektrischen Transduktion (MET) beteiligten Ionenkanäle in den Stereozilien zu Intermodulationen zwischen den Rezeptorströmen bei f₁ und f₂. Infolge der elektromechanischen Transduktion (EMT) des Somas der äußeren Haarsinneszellen (ÄHZ) werden Intermodulationspotenziale in Kräfte umgewandelt und in die cochleäre Trennwand und Flüssigkeiten eingekoppelt. Die daraus entstehenden Vibrationen pflanzen sich z. T. retrograd entlang der Cochlea fort, versetzen das Mittelohr in Bewegung und sind im Gehörgang als DPOAE messbar [1].

Beim Menschen ist das Distorsionsprodukt der kubischen Differenzfrequenz f_DP = 2f₁-f₂ am stärksten ausgeprägt und wird in der klinischen Praxis zur frequenzspezifischen Aussage über die Funktionsfähigkeit des cochleären Verstärkers verwendet. Dazu steht dem Untersucher ein sog. DP-Gramm zur Verfügung, das Amplitude oder Pegel der DPOAE in Abhängigkeit von der Anregungsfrequenz darstellt.

In der klinischen Praxis werden sowohl DP-Gramme als auch TEOAE üblicherweise zur dichotomischen Diagnose verwendet [11], deren Zuverlässigkeit jedoch aufgrund der interindividuellen Pegelabhängigkeit der OAE sowie der variablen Mittelohrübertragungsfunktion unbefriedigend ist.

TEOAE sind bis zu einem Hörverlust von etwa 30 dB messbar, geben dabei jedoch nur eine eingeschränkte Aussage über die Frequenzspezifität einer etwaigen Hörschädigung [10]. Dagegen wird die Interpretation von konventionell gemessenen DPOAE durch ihr mögliches Vorhandensein auch bei hochgradiger Hörminderung erschwert. So wurden DPOAE beispielsweise post mortem in Wüstenrennmäusen mit hohen Anregungspegel (L₁ = L₂ = 70 dB SPL) bis 2 h nach Eintritt des Todes gemessen [19]. Diese zunächst verwunderliche Tatsache klärt sich bei Betrachtung der für die EMT notwendigen elektrischen Energiezufuhr, die sich aus dem Ruhemembranpotenzial der ÄHZ sowie dem endocochleären Potenzial ergibt. Während Letzteres eine aktive Na-K-Pumpe erfordert und post mortem innerhalb von 2 min auf 0 mV abfällt, bleibt das Ruhemembranpotenzial aufgrund der passiven Ionenkonzentrationsgradienten für eine längere Zeit post mortem bestehen. Mit dem Zusammenbrechen des endocochleären Potenzials nimmt die cochleäre Verstärkung erheblich ab. Die biomechanische Struktur zur Generierung von Intermodulationen bleibt jedoch bestehen und kann bei Stimulation mit hinreichend hohen Pegeln zur Entstehung von DPOAE führen; sie sind auch im Menschen bis zu einem Hörverlust von 50 dB detektierbar [10]. Es ist daher i. Allg. in der klinischen Praxis empfehlenswert, sich auf niedrige bis moderate Anregungspegel zu beschränken und gleichzeitig die Pegelabhängigkeit der Emissionen zu berücksichtigen [25].

DPOAE bestehen im Wesentlichen aus zwei Beiträgen, die an verschiedenen Orten entlang der Basilarmembran (BM) durch unterschiedliche Mechanismen entstehen [20]. In der Nähe des Abbildungsorts des f₂-Tons, x_BM(f₂), entsteht infolge der nichtlinearen Interaktion der Wanderwellen der beiden Primärtöne (dunkelblaue und blaue Linien in Abb. 2d) eine sog. nichtlineare Distorsionskomponente, p₁(t), die zudem als intracochleärer Stimulus mit der Distorsionsproduktfrequenz f_DP wirkt. Dadurch wird eine weitere anterograde Wanderwelle (rote gestrichelte Linie, Abb. 2d) erzeugt, welche ihr Maximum am tonotopischen Ort des f_DP-Tons, x_BM(f_DP), bildet. Dort entsteht durch kohärente Reflexionen an Unregelmäßigkeiten der mechanischen Impedanzen im Corti-Organ eine zweite DPOAE-Komponente, p₂(t), die sog. kohärente Reflexionskomponente. Dabei ermöglicht erst die lokale Verstärkung der Wanderwelle bei x_BM(f_DP) eine kohärente Reflexion durch Summation von gleichphasigen, lokal verteilten Reflexionen, analog zur Generierung von Stimulusfrequenz-OAE [1].

Beide Beiträge – die nichtlineare Distorsionskomponente und die kohärente Reflexionskomponente –, jede Komponente mit Frequenz f_DP, propagieren retrograd zum Gehörgang, wo sie als ein DPOAE-Signal messbar sind. In Abhängigkeit von dem Amplitudenverhältnis und den relativen Phasendifferenzen zwischen den beiden DPOAE-Komponenten kommt es zu Interferenzeffekten, die als quasiperiodische Variation der DPOAE-Amplitude im hochaufgelösten DP-Gramm sichtbar wird, die sog. DPOAE-Feinstruktur [3, 17]. So kann destruktive Interferenz, d. h. eine relative Phasendifferenz von 180°, bei ähnlichen Amplituden der beiden DPOAE-Quellkomponenten zur Auslöschung der DPOAE führen und dadurch fälschlicherweise eine Schädigung des cochleären Verstärkers vortäuschen. In diagnostischer Hinsicht kann die kohärente Reflexionskomponente bei Verwendung konventioneller DPOAE-Verfahren als biologisches Störsignal gesehen werden.

Die Ursache für die Störanfälligkeit konventioneller DPOAE-Anregungsparadigmen liegt in der Verwendung von kontinuierlichen Anregungstönen und der Extraktion der DPOAE mittels Spektralanalyse (Abb. 3c, f), da hiermit nicht zwischen den beiden DPOAE-Komponenten unterschieden werden kann und die Messung durch Interferenz beeinflusst wird. In der Vergangenheit wurden verschiedene Methoden zur Unterdrückung oder Trennung der kohärenten Reflexionskomponente entwickelt. So haben Zenner und Kollegen [9] die kohärente Reflexionskomponente mithilfe eines dritten Primärtons – genannt Suppressor – bei einer Frequenz ähnlich zu f_DP unterdrückt, was zu einer erheblichen Reduzierung der Feinstruktur führte. Jedoch zeigte sich, dass der optimale Anregungspegel des dritten Primärtons eine hohe interindividuelle Variabilität aufwies [6]. Alternative Verfahren erfordern entweder die Erfassung eines hochaufgelösten DP-Gramms [12] oder die Verwendung von Chirp-Primärtönen, welche einen breiten Frequenzbereich durchlaufen [16]. Beide Methoden liefern zwar Informationen weit über audiometrische Testfrequenzen hinaus, erfordern jedoch eine entsprechend höhere Messzeit.

Ein vielversprechender Ansatz zur Trennung der DPOAE-Komponenten ist die Verwendung von Kurzpuls-DPOAE und die Auswertung der DPOAE-Signale im Zeitbereich [22, 24], wie sie in Abb. 2 dargestellt wird. Dabei werden die unterschiedlichen Latenzen der DPOAE-Komponenten ausgenutzt [21]. Durch Verwendung von kurzen f₂-Pulsen (Abb. 2a), deren Länge ungefähr der Verzögerung der Reflexionskomponente relativ zur Distorsionskomponente entspricht, wird Intermodulation in der Nähe vom f₂-tonotopischen Ort (Abb. 2d) nur für eine beschränkte Zeit ermöglicht. Die dadurch entstehende Distorsionskomponente, p₁(t), wird mit einer Verzögerung τ₁, relativ zum Beginn des f₂-Pulses, vom Mikrofon erfasst und klingt nach Ausschalten des f₂-Pulses ab, während die Reflexionskomponente, p₂(t), den Gehörgang mit der längeren Latenz τ₂ erreicht (Abb. 2b). Die für die klinische Praxis relevante Distorsionskomponente kann nun durch Abtastung der Einhüllenden (schwarze Linie, Abb. 2b) der Kurzpuls-DPOAE an einem Zeitpunkt vor Auftreten von Interferenz durch die Reflexionskomponente erhalten werden [22].

Eine weitere Methode, die die Quantifizierung der Zeitverläufe beider Komponenten ermöglicht, schätzt diese durch Anpassung der Signalantwort an eine mathematische Modellfunktion [24]. Die Einhüllenden der identifizierten DPOAE-Komponenten sind in Abb. 2b und 3a, d für die drei Phasenbeziehungen Quadratur, konstruktive und destruktive Interferenz dargestellt. Die dunkelroten, gestrichelten Linien zeigen den Verlauf der Distorsionskomponenten, p₁(t), während die hellroten, gestrichelten Linien die Reflexionskomponenten, p₂(t), abbilden. Die Abb. 2c und 3b, e zeigen den Verlauf der instantanen Phase des gemessenen Signals (graue Linie) und der berechneten DPOAE-Antwort (schwarze Linie). Der Interferenztyp zwischen den Distorsions- und der Reflexionskomponenten kann aus der Zeit- und Phasenantwort der DPOAE abgeleitet werden. Destruktive Interferenz führt beispielsweise zu einem Einschnitt des DPOAE-Signals im Überlappungsbereich beider Komponenten (Abb. 3d) und einem Phasensprung, sobald die Reflexionskomponente überwiegt (Abb. 3e).

Die Abb. 3c, f zeigen jeweils ein Amplitudenspektrum einer konventionellen DPOAE-Messung mittels kontinuierlicher Anregungstöne bei f₂ = 1,92 kHz bzw. 1,54 kHz für einen normalhörenden Probanden. Der ermittelte DPOAE-Pegel ist aufgrund der konstruktiven Interferenz in Abb. 3c mit 12,8 dB SPL im Vergleich zur destruktiven Interferenz in Abb. 3f mit 0,2 dB SPL deutlich größer. Das zugehörige, mit kontinuierlichen Primärtönen erfasste DP-Gramm des Probanden ist in Abb. 4a dargestellt (schwarze Linie). Durch die hohe Frequenzauflösung des DP-Gramms (Δf₂ = 20 Hz) wird die DPOAE-Feinstruktur als quasiperiodische Variation der DPOAE-Amplitude deutlich. Im klinischen Alltag wird das DP-Gramm i. d. R. aber nur bei den in der klinischen Audiometrie üblichen Frequenzen erfasst, wodurch eine Unterscheidung zwischen Artefakten aufgrund von Interferenzeffekten und einer frequenzspezifischen Hörminderung nur eingeschränkt möglich ist. Die Abb. 4b rekonstruiert ein klinisches DP-Gramm (schwarze gestrichelte Linie) aus dem hochaufgelösten DP-Gramm in Abb. 4a. Infolge der Feinstruktur wird für die Frequenzen f₂ = 1,5 und 2 kHz ein DPOAE-Pegel nahe 0 dB SPL im DP-Gramm angegeben, der nicht der eigentlichen Funktionalität des cochleären Verstärkers entspricht. Mithilfe der Kurzpuls-DPOAE kann die Feinstruktur erheblich reduziert werden, indem nur die Distorsionskomponente zur Bestimmung des DP-Gramms herangezogen wird (rote Linie in Abb. 4a). Das daraus abgeleitete DP-Gramm bei audiometrisch üblichen Frequenzen (rote gestrichelte Linie, Abb. 4b) gibt nun die Innenohrfunktionalität korrekt wieder.

Artefakte infolge der Zweikomponentenproblematik stellen jedoch nicht die alleinige Ursache für die unzureichende Zuverlässigkeit von DPOAE bei der Identifikation von Hörschädigungen dar. Wie bei allen OAE unterliegt eine Auswertung der Pegel allein interindividuellen Schwankungen, die vermutlich vorwiegend auf die zweifache Mittelohrübertragung zurückzuführen sind [4]. Eine erweiterte OAE-Diagnostik stellen daher sog. DPOAE-Wachstumsfunktionen dar, die die DPOAE-Amplitude als Funktion des Anregungspegels L₂ für jede Testfrequenz semilogarithmisch abbilden. Durch Extrapolation einer Regressionsgerade wird dann eine sog. geschätzte Distorsionsproduktschwelle („estimated distortion-product threshold“, EDPT) ermittelt, die im Idealfall weitgehend unabhängig von der Mittelohrübertragung ist [2]. Dieses auf DPOAE-Wachstumsfunktionen basierende Verfahren erfordert besondere Sorgfalt bei der Einstellung der Anregungspegel. Hierzu kann z. B. die sog. Pegelschere [15] eingesetzt werden, die das Verhältnis der Primärtonpegel mit L₁ = 0,4L₂ + 39 dB (unabhängig von Stimulusfrequenz) vorgibt und damit die unterschiedliche Kompressibilität der Primärtöne am f₂-tonotopischen Ort der BM berücksichtigt. Die Abb. 2d zeigt schematisch den Idealfall, bei dem die Schwingungsamplituden der f₁- und f₂-Wanderwelle am f₂-Ort identisch sind. Somit besteht ein möglichst maximaler Überlappungsbereich, und damit wird auch eine maximale DPOAE-Amplitude ermöglicht.

Bisherige Untersuchungen zur Bestimmung von optimalen Anregungspegeln berücksichtigten jedoch keine etwaigen Interferenzeffekte durch die kohärente Reflexionskomponente. Eine kürzlich veröffentlichte Studie nutzte sowohl Kurzpulsstimulation als auch kontinuierliche Anregungstöne zur Ermittlung von optimalen DPOAE-Anregungspegeln für einen klinisch relevanten Frequenzbereich von f₂ = 1 bis 8 kHz [25]. Zur Ermittlung von optimalen L₁-L₂-Anregungspaaren wurden Pegelkarten erfasst, die die DPOAE-Amplitude über den Anregungspegel L₁ und L₂ darstellen. Die Abb. 5a, b zeigen exemplarisch für einen normalhörenden Probanden jeweils eine mit Kurzpuls-DPOAE bei f₂ = 2 bzw. 4 kHz erfasste Pegelkarte. Die L₁-L₂-Ebenen zeigen jeweils: 1) die Kontur der Pegelkarte (schwarze Linien), 2) die Anregungspegel nach der Pegelschere (rote gestrichelte Linie), und 3) die individuell ermittelten optimalen L₁-L₂-Paare (L_1,ind; blaue Linie). Bei beiden Pegelkarten ermöglicht die frequenzunabhängige Pegelschere keine optimale Überlappung zwischen den Wanderwellen der Primärtöne. Dies ist an den DPOAE-Amplituden ersichtlich, welche für die Pegelschere deutlich niedriger im Vergleich zum individuellen, frequenzspezifischen Optimum sind. Dabei zeigte sich in der Auswertung der Populationsdaten in [25], dass Anregungspegel zur Maximierung der Überlappung der beiden Wanderwellen und somit der Amplitude der nichtlinearen Distorsionskomponente eine signifikante Frequenzabhängigkeit aufweisen.

Mithilfe von Kurzpuls-DPOAE und den in [25] angegebenen optimalen, frequenzspezifischen Anregungspegeln lässt sich die Präzision der OAE-Diagnostik erheblich verbessern, und zwar nicht nur gegenüber bisherigen DPOAE-Verfahren, sondern auch gegenüber den TEOAE. Die aus wissenschaftlicher Sicht aussagekräftigste Methode, die Präzision einer OAE-Diagnostik zu bewerten, liefert unseres Erachtens eine Korrelation zwischen einem quantitativen diagnostischen Maß und einem geeigneten „Goldstandard“. Im Fall der DPOAE korreliert man beispielsweise die EDPT mit der tonaudiometrischen Schwelle. Die Abb. 6a zeigt für Frequenzen von 1,5 bis 6 kHz die Korrelation der EDPT mit den zugehörigen Schwellen der Békésy-Tonaudiometrie [5, 26] für 41 Normalhörende und Probanden mit sensorineuraler Schwerhörigkeit. Die Standardabweichung der Schwellenschätzung, σ, beträgt 6,2 dB, der quadrierte Korrelationskoeffizient, r², beträgt 0,69, und das 95 %-Konfidenzintervall (gestrichelte Linien) kann mit ±12,5 dB als Genauigkeit des Diagnoseverfahrens interpretiert werden. Die Schwellenschätzungen sind näherungsweise normalverteilt: Mit 6/238 Schätzungen liegen sogar nur 2,5 % außerhalb des Konfidenzintervalls; bei Normalverteilung wären 5 % zu erwarten.

Dagegen erreichen EDPT in der Arbeit von Boege und Janssen [2], die mit Pegelschere und kontinuierlicher Stimulation bei Normalhörenden und Probanden mit sensorineuraler Schwerhörigkeit erfasst wurden, nur ein r² = 0,42 und ein σ = 10,9 dB. In dieser Arbeit [2] deutet zudem die Steigung der Regressionsgerade zwischen tonaudiometrischer Schwelle und EDPT von 1,18 dB/dB darauf hin, dass das untersuchte Kollektiv auch Schädigungen über den cochleären Verstärker hinaus beinhaltet, welche durch OAE nicht erfasst werden können. Die in dieser Arbeit vorliegende Steigung von 0,96 ± 0,04 dB/dB (Abb. 6a) deutet hingegen auf Schallempfindungsstörungen überwiegend infolge eines defekten cochleären Verstärkers hin.

Für viele Verfahren der OAE-Diagnostik liegen solche Korrelationsanalysen nicht oder nur in sehr eingeschränktem Maße vor. In der Praxis hätten sie bei der Genauigkeit der bisher eingesetzten Methoden keine große Bedeutung, da keine quantitativen Schlüsse gezogen, sondern dichotomische Entscheidungen hinsichtlich der Intaktheit des cochleären Verstärkers getroffen werden. Die Qualität dichotomischer Entscheidungen wird anhand einer Grenzwertoptimierungs- bzw. ROC-Kurve („receiver operating characteristic“) beurteilt. Dabei wird die Sensitivität (Richtig-positiv-Rate) als Funktion von 1‑Spezifität (Falsch-positiv-Rate) dargestellt. Für die genannten Daten von 41 Probanden wurde eine ROC-Kurve für den hypothetischen Anwendungsfall der Entscheidung: „Normalhörend – ja/nein“ ermittelt. Hierfür liegen Vergleichsdaten nicht nur für die OAE-Diagnostik mittels DPOAE, sondern auch der TEOAE vor. Die Abb. 6b zeigt die ROC-Kurven für die kurzpulsermittelten EDPT (blaue Linie), die Kurzpuls-DPOAE-Amplituden bei L₂ = 55 dB SPL (orange Linie) sowie für zwei Studien zu konventionellen DPOAE und TEOAE (graue Linien). Die Quadrate zeigen dabei die ROC-Kurve basierend auf der mit konventionellen DPOAE erfassten DPOAE-Amplitude bei L₂ = 55 dB SPL (L₁ = 65 dB SPL) für f₂ = 1,5 kHz (offene Quadrate) und f₂ = 4 kHz (geschlossene Quadrate) aus einer Studie von Gorga et al. [7] mit 1267 Ohren von 806 Probanden. Die offenen Kreise entsprechen den TEOAE-Daten aus Gorga et al. [8] für einen besonders geeigneten Frequenzbereich von einer Oktave um 2 kHz. Der Vergleich zeigt, dass bei einer geforderten Sensitivität von 95 % die Rate der falsch-positiven Diagnosen für die Kurzpuls-EDPT bei nur 5 % liegt, für die Kurzpuls-DPOAE bereits bei 15 %, ein Wert, der für konventionelle DPOAE nicht einmal bei Einschränkung auf eine günstige Einzelfrequenz (z. B. 4 kHz) annähernd erreicht wird. TEOAE liegen aber weit darunter; als günstigsten Kompromiss würde man hier die Anforderung an die Sensitivität auf 80 % reduzieren und immer noch eine Rate der falsch-positiven Diagnosen von 20 % erhalten.

Zeitaufgelöste DPOAE ermöglichen neben einer erhöhten Genauigkeit der objektiven Innenohrdiagnostik durch die extrahierte Distorsionskomponente eine direkte Quantifizierung der kohärenten Reflexionskomponente [24], die zusätzliche Informationen über die funktionelle Integrität des cochleären Verstärkers liefern kann. So ermittelten Wagner et al. [23] eine signifikante Korrelation zwischen Abnahme des Vorhandenseins einer DPOAE-Feinstruktur und zunehmendem Hörverlust. Während eine Erfassung der DPOAE-Feinstruktur mit hohem Zeit- und Messaufwand verbunden ist, können anhand einer einzelnen Kurzpuls-DPOAE-Messung die der Feinstruktur zugrunde liegenden Komponenten direkt ermittelt werden (z. B. Abb. 2b, c). Jedoch war ihre Verwendung noch bis vor wenigen Jahren ebenfalls durch einen hohen Zeitaufwand gekennzeichnet. Aus unseren bisherigen Studien und den hier vorgestellten Messdaten lässt sich der Zeitaufwand zur Erfassung von DPOAE-Wachstumsfunktionen mit sechs Anregungspegeln für acht audiometrische Frequenzen zwischen 1 und 8 kHz abschätzen. Während die Messzeit bei Einführung der Quellentrennung mit gepulsten Primärtönen 2009 noch etwa 2 h betrug [22], konnte 2014 eine Reduzierung auf etwa 22 min [26] und in dieser Studie auf 8 min (Abb. 6) durch Verkürzung der Stimuluspulse und Anwendung optimierter Anregungspegel erreicht werden. Je nach Grad der Schädigung des cochleären Verstärkers wird, durch eine Verringerung der Anzahl der notwendigen DPOAE pro Wachstumsfunktion mittels adaptiver Stimulationsparadigmen, in näherer Zukunft eine weitere Reduzierung auf 2–5 min erwartet.