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Erschienen in: Arthroskopie 3/2023

Open Access 21.04.2023 | Ultraschall | Leitthema

Funktionelle Diagnostik der patellofemoralen Instabilität

Welche neuen Methoden stehen zur Verfügung?

verfasst von: Anna Bartsch, PD Dr. Christian Egloff

Erschienen in: Arthroskopie | Ausgabe 3/2023

Zusammenfassung

Hintergrund

Die Routinediagnostik der patellofemoralen Instabilität evaluiert überwiegend statische Faktoren. Obwohl es sich bei der Instabilität um ein dynamisches Geschehen handelt, wird statisches Malalignement und nicht Maltracking als Surrogat für die patellofemorale Instabilität erfasst. Mehrere statische Parameter wie TT-TG-Abstand (Distanz zwischen Tuberositas tibiae und Trochlearinne) oder Patellahöhe ändern sich mit der Beinposition, und durch die Kontraktion des M. quadriceps femoris kann sich die Position der Patella um über ein Viertel ihrer Breite mediolateral verschieben. Funktionelle Diagnostik, die das Patellatracking erfasst, beschreibt eine patellofemorale Instabilität daher differenzierter als eine alleinige statische Diagnostik.

Ergebnisse

Um als funktionelle Diagnostik eingesetzt zu werden, muss die Patellabewegung in verschiedenen Kniewinkeln, mit unterschiedlich hoher Anspannung des Quadrizeps, unter externer Stressbelastung und unter Belastung im Stehen durchgeführt werden können. Als neue Methoden zur funktionellen Diagnostik haben sich Ultraschall, dynamische Magnetresonanztomographie (MRT) und muskuloskeletale Modellierung in unterschiedlichen Anwendungsbereichen hervorgetan, die ein großes Potenzial zeigen, diese diagnostische Lücke zu schließen. Die Sonographie kann in der Sprechstunde einfach durchgeführt und wiederholt werden, die dynamische MRT kann eine hochauflösende Aussage über Translation und Rotation inkl. Knorpelevaluation bieten, und die muskuloskeletale Modellierung kann Gelenkbelastungskräfte während der physiologischen Ambulation bestimmen.

Diskussion

Funktionelle Diagnostik der patellofemoralen Instabilität eröffnet neue Perspektiven und erlaubt eine tiefgreifende Analyse der patellofemoralen Biomechanik. Referenzwerte und spezifische Bewegungen für den Einsatz in Diagnose, Behandlung und Nachsorge müssen jedoch noch spezifiziert werden.
Hinweise

Redaktion

A. M. Müller, Basel
J. Paul, Basel
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Patellofemorale Instabilität ist ein dynamisches Geschehen, wobei die Erstluxation bei über der Hälfte der Patienten bei sportlicher Betätigung auftritt. Die aktuelle Diagnostik erfasst überwiegend statische Faktoren wie Alignement, knöcherne Anatomie und ligamentäre Stabilität. Moderne diagnostische Methoden bieten die Möglichkeit, nicht nur statisches Malalignement, sondern auch dynamisches Tracking unter verschiedenen Bedingungen zu erfassen. Unterschiedliche Methoden haben sich für wiederholte klinische Praxis, vereinzelte hochauflösende Diagnostik und für Studienzwecke entwickelt.
Eine physiologische Patellaführung erfordert ein komplexes Zusammenspiel zwischen den osteochondralen Geometrien der Trochlea und der Patella, den umgebenden patellofemoralen und patellotibialen Bändern sowie der Zugrichtung und -stärke des M. quadriceps femoris. Anatomische Varianten oder Verletzungen von Strukturen des Patellofemoralgelenks stellen Risikofaktoren für eine Patella-Instabilität dar, welche die Patella in unterschiedlichen Flexionsgraden destabilisieren können. Die routinemäßige Diagnostik der patellofemoralen Instabilität beschreibt überwiegend statische Faktoren in der Röntgenuntersuchung und der Magnetresonanztomographie (MRT). Folgende Parameter werden hierbei u. a. evaluiert: das Vorliegen einer Flake-Fraktur, Patellahöhe, Trochleakonfiguration, Patella-Tilt, TT-TG-Abstand (Distanz zwischen Tuberositas tibiae und Trochlearinne), femorale Antetorsion und Genu valgum (vgl. hierzu auch [3]). In der aktuell verwendeten statischen Bildgebung wird jedoch nur ein Malalignement (und nicht ein Maltracking) als Surrogat für patellofemorale Instabilität erfasst, obwohl patellofemorale Instabilität ein dynamisches Geschehen ist, das überwiegend bei vermehrter Bewegung auftritt [24]. Mehrere der statischen Parameter ändern sich mit der Beinposition [4], und die Position der Patella ist als Hypomochlion des Quadrizeps maßgeblich von dessen Kontraktion abhängig [16]. Dies kann durch statische Aufnahmen, die jeweils nur eine einzige Position darstellen, nicht adäquat evaluiert werden. Eine funktionelle Diagnostik, die das Tracking der Patella erfasst, würde die Dynamik und Charakteristik der patellofemoralen Instabilität daher differenzierter beschreiben als eine alleinige statische Diagnostik.

Funktionsabhängige Änderungen der statischen Parameter

In strecknaher Position übernehmen Ligamente, der M. vastus medialis und die Gelenkkapsel patellastabilisierende Funktionen. Der M. vastus medialis hat im Gegensatz zum M. vastus lateralis und M. rectus femoris einen nach medial gerichteten Kraftvektor und kann daher durch muskuläre Kontraktion einer lateralen (Sub‑)Luxation entgegenwirken. Bei isolierter Anspannung des M. vastus medialis wird die Patella bei 20° Knieflexion um durchschnittlich 6,8 mm nach medial verschoben, wohingegen eine isolierte Anspannung des M. vastus lateralis eine laterale Translation um 5,6 mm bewirkt [11]. Dieser Gesamtunterschied in mediolateraler Translation von über 1,2 cm ergibt eine Variation der Position der Patella um über ein Viertel der Gesamtpatellabreite. Die Zugrichtung der Komponenten des M. quadriceps femoris spielen dabei eine entscheidende Rolle, die durch die Lokalisation von Ursprung und Ansatz und die Rotation von Femur und Tibia den Kraftvektor relativ zur Trochlea determinieren. Statisch werden Mikulicz-Linie, TT-TG-Abstand und femorale Anteversion gemessen, die sich jedoch bei Bewegungen in vivo ändern. Bei zunehmender Extension des Knies rotiert aufgrund der Ungleichheit der Gelenkflächen der Femurkondylen die Tibia gegenüber dem Femur nach außen. Diese Außenrotation lateralisiert den Kraftvektor im Vergleich zur Trochlea und erhöht den statisch gemessenen TT-TG-Abstand, obwohl der Ansatz der Patellarsehne an der Tibia sich nicht verändert. Auch die femorale Innenrotation ändert sich unter belasteten Bewegungen bis zu 8° in Extension (13° Belastung vs. 5° Nichtbelastung; [18]), welche den Ursprung des M. rectus femoris relativ zur Trochlea ändert, jedoch nicht in statischen Aufnahmen als femorale Anteversion erfasst werden kann. Eine erhöhte femorale Anteversion wird meist ab 20° als Risikofaktor anerkannt, bei einem rupturierten medialen patellofemoralen Ligament (MPFL) kann jedoch bereits eine um 10° erhöhte femorale Innentorsion einen beachtenswerten Destabilisierungsfaktor darstellen [12].
Dynamischer Knie Valgus, TT-TG, Patellahöhe und femorale Innenrotation ändern sich mit Bewegung
Ab einer Knieflexion von 20–30° gleitet die Patella in die Trochlea ein und wird durch die osteochondrale Geometrie der Trochlea geführt. Diese Geometrie ist von nun an Hauptstabilisator, und die vorherig dominanten Ligamente sowie Quadrizepsanspannung spielen nur noch eine untergeordnete Rolle. Muskuläre Anspannung ändert bei regelrechter Trochlea die mediolaterale Patellaposition nur noch um 1–2 mm [13]. Der patellofemorale Gelenkknorpel beeinflusst neben der knöchernen Geometrie das Tracking maßgeblich, da er nicht der Kontur des subchondralen Knochens folgt [23] und mit über 5 mm Dicke relevanten Einfluss auf die Gelenkkongruenz hat. Eine hochstehende Patella (Patella alta) führt dazu, dass die Patella erst in höheren Knieflexionsgraden in die Trochlea einmündet und die osteochondrale Stabilisation daher erst in höheren Knieflexionsgraden erfolgen kann. Die Patellahöhe ändert sich je nach Knieflexionsgrad um 2,4 cm relativ zum Femur zwischen 10 und 40° Knieflexion [6], was Auswirkungen auf Messungen der Patellahöhe (z. B. patellotrochleärer Index) hat. Formeln zur Adaptation werden vorgeschlagen, können jedoch nur limitiert eine Aussage über die tatsächlich vorliegende Dynamik treffen [2].
Die quantitative funktionelle Diagnostik in vivo kann die Dynamik des Patellatrackings und der patellofemoralen Instabilität bei unterschiedlicher muskulärer Anspannung und über den gesamten Bewegungsumfang beschreiben, ist jedoch relativ anspruchsvoll und noch wenig bekannt. Problematisch ist, dass die Patella durch ihre Größe, die vielen Freiheitsgrade und relativ kleine Bewegungen in Oberflächenmessmethoden wie Kinematographik nicht oder nur schlecht erfasst werden kann. Bei klinisch manifester patellofemoraler Instabilität ist es jedoch essenziell, die Komplexität der dynamischen patellofemoralen Mechanik besser zu verstehen. Im Folgenden werden 3 Methoden zur funktionellen Diagnostik der patellofemoralen Instabilität für den Klinikalltag und für Evaluation in Studien beschrieben.

Sonographie

Die Durchführung einer Sonographie hat sich in geübten Händen als eine zuverlässige Methode gezeigt, um Traumafolgen nach Patelladislokation aufzuzeigen, wie beispielsweise Avulsion der femoralen Insertion des MPFL, der medialen Patella [22] oder auch Knorpelschäden der Trochlea [1]. Weiterhin kann in einer dynamischen Untersuchung die mediolaterale Position der Patella in Referenz zur lateralen Femurkondyle [11] bestimmt werden. Ultraschall zur Diagnostik der mediolateralen Verschiebbarkeit hat sich dabei in mehreren Studien als zuverlässig (Intraobserver-Reproduzierbarkeit ∆1,3 mm [11]) und valide erwiesen (Ultraschall vs. MRT ∆0,6 mm [21], Ultraschall vs. direkte Messung in Kadaverstudien ∆0,5 mm [14]).
Die Untersuchung kann in verschiedenen Kniewinkeln, mit unterschiedlich hoher Anspannung des Quadrizeps, unter Durchführung des Quadrantentests oder unter Belastung im Stehen durchgeführt werden. Für eine Gangbeurteilung kann der Ultraschallkopf an einer Kniebandage angebracht und an der gewünschten Position fixiert werden [21].
Insbesondere bei Kindern kann dies wertvolle Informationen ohne einschneidende Nachteile liefern, da weder Strahlenbelastung noch lange Liegezeiten notwendig sind. Zudem ist diese Methode kostengünstig und kann bei Verlaufskontrollen mehrfach wiederholt werden, um den Erfolg von Therapiemaßnahmen wie Physiotherapie oder Taping zu kontrollieren. In Ultraschalluntersuchungen kann jedoch keine Aussage über die knöcherne Situation oder den Patella-Tilt getroffen werden. Dennoch bietet sie die einfachste Form der funktionellen Diagnostik, um Quadrantentest oder J‑Sign zu objektivieren.
Wie sensibel die mediolaterale Verschiebbarkeit in Ultraschalluntersuchungen unter verschiedenen Funktionstestungen zukünftige Luxationen vorhersagen kann, ist bisher unbekannt, da die Messungen in vorliegenden Studien bisher nur an gesunden Probanden durchgeführt wurden.

Dynamische MRT

Die statische MRT hat sich in der Diagnostik der patellofemoralen Instabilität etabliert, da Knorpelschäden, Avulsionsfrakturen und freie Gelenkkörper zuverlässig diagnostiziert werden können. Die Untersuchungsmethoden der muskuloskeletalen dynamischen MRT wurden nach dem Vorbild der kardiologischen Bildgebung weiterentwickelt. Die Qualität der dynamischen MRT-Bilder ist dabei geringer ist als die der statischen Bilder, da für die dynamische MRT in der Regel schnelle Bildaufnahmesequenzen verwendet werden. Für eine dynamische MRT-Untersuchung in der muskuloskeletalen Diagnostik gibt es vereinfacht 3 Hauptmethoden:
1.
Quasi-statisch: Hierbei wird die Ausgangsposition (Gelenkwinkel, Quadrizepsanspannung etc.) zwischen mehreren statischen Erhebungen verändert. Die statischen Sequenzen werden beliebig häufig in unterschiedlichen Situationen wiederholt. Hierbei kann eine hohe Auflösung gewährleistet werden, die Beurteilung der Dynamik durch Muskelkontraktionen ist jedoch sehr begrenzt.
 
2.
Bewegungsinduziert: Bewegung wird rekonstruiert aus geschwindigkeitsabhängigen Pulssignalen in verschiedenen Anteilen des Bewegungszyklus, die zusätzlich zu den statischen Bildern erhoben werden. Diese Geschwindigkeitsextraktion über die Zeit erzeugt eine Geschwindigkeitskarte, die zur Quantifizierung von Gewebeverschiebung verwendet werden kann. Die rekonstruierte Geschwindigkeit wird in die statischen Bilder integriert, um die Position jedes Punktes oder jeder Region in 3 Ebenen zu verfolgen. Zur Erfassung einer ausreichenden Anzahl geschwindigkeitsabhängiger Pulssignale sind mehrfache Wiederholungen der Bewegung notwendig. Weiterhin ist ein zusätzlicher Nachbearbeitungsschritt erforderlich, um die Geschwindigkeitskartierung in räumliche Verschiebungen umzuwandeln, um die Kinematik zu quantifizieren. Bewegungsinduzierte MRT-Techniken eignen sich für die Bewertung der Mechanik, sind jedoch bei schmerzhaften Bewegungen nur begrenzt einsetzbar, da Aufgaben über eine längere Zeit mehrfach wiederholt werden müssen (1,5-T-MRT ~2,5 min oder 75 Wiederholungen [5]). Beispiele für verwendete Sequenzen sind Cine- und Cine-Phase-contrast-Sequenzen. Im 3‑T-Modell hat sich dabei eine hohe Genauigkeit gezeigt, sodass Gewebe innerhalb 0,3 mm erfasst werden kann mit hoher Wiederholbarkeit (< 0,73 mm/1,1°, [5]9. Fehlergrößen in der 1,5-T-MRT werden unter 1 mm beschrieben [20]).
 
3.
Dynamische Echtzeit-MRT: Bei dieser Technik werden schnelle Gradient-Echo-Sequenzen mit Flipwinkeln von weniger als 90° verwendet. Diese haben kurze Relaxationszeiten, wodurch eine schnelle Bilderfassung ermöglicht wird und dynamische Daten in einem einzigen Zyklus erfasst werden können. Somit können auch Personen untersucht werden, für die eine Wiederholung der Bewegungen nicht zumutbar ist. Dies erfordert jedoch eine langsamere Gelenkbewegung, wodurch die Bewegung an Dynamik verlieren kann (2 mm Genauigkeit in 1,5-T-Scanner 124°/s [10]). Zu diesen Sequenzen gehören „balanced steady-state free precession“ (SSFP), „radiofrequency-spoiled“ und „ultrafast gradient echo“ (UFGE). Die Intraobserver-Wiederholbarkeit in der 1,5-T-MRT liegt bei 1,7 % und 0,37°[10].
 
Die größte Herausforderung bei der Nutzung der MRT in der funktionellen Diagnostik besteht darin, innerhalb des begrenzten Raums des Scanners physiologische Belastungsbedingungen für die Gelenke zu ermöglichen. Hierfür sind spezielle Belastungsvorrichtungen erforderlich, wodurch der Untersuchungsaufbau komplex und für den Patienten unkomfortabel wird.
Einige Referenzwerte stehen aus dynamischen MRT-Untersuchungen für die Bewertung der patellofemoralen Instabilität zur Verfügung. Burke et al.[7] verglichen gesunde Knie gegenüber Knien mit klinischem Patellamaltracking in radialen Gradienten-Echo-Bildern während einer Kniebeugung von 0–30° unter unbelasteten Bedingungen. Keines der gesunden Knie überschritt ein laterales Tracking von 3 mm (Durchschnitt: 1,5 mm), wohingegen Knie mit klinischem Patellamaltracking durchschnittlich 4,4 mm lateralisierten. Lomasney et al. fanden, dass eine mediolaterale Translation von über 2,5 mm zwischen relaxiertem Zustand und isometrischer willkürlicher Quadrizepsanspannung bei 30° Knieflexion mit klinischen Luxationen korrelierte [17]. Regalado et al. [19] erfassten während einer isometrischen Kontraktion des Quadrizeps die proximale Migration der Patella in midsagittalen Bildern und schlossen, dass dies ein guter Indikator für patellofemorale Instabilität ist. Eine Korrelation mit zukünftigen Luxationen wurde bisher in keiner Studie durchgeführt.

Muskuloskeletale Modellierung

Computergestützte Methoden wie Biomechanik-Simulationssoftware und Modellierung von Gelenkflächen können die Bewegung der Patella aus biomechanischen Parametern wie Daten aus der Elektromyographie (EMG) und statischen morphologischen Daten bestimmen und zusätzlich Gelenkbelastungen berechnen. Muskelgetriebene Simulationen von Bewegung simulieren Muskelaktivierungsmuster, Muskelkräfte, Bodenreaktionskräfte und Bewegungen des Körpers, die durch „forward dynamic“ oder „inverse dynamic“ in einem mehrstufigen Prozess voneinander abgeleitet werden.
OpenSim ist ein kostenloses Programm zur Simulation von Ganzkörperbewegungen
Mehrere Softwareangebote stehen zur Verfügung, um solche computergestützten Modellierungen durchzuführen. Eines der kostenlos zur Verfügung gestellten Programme zur Simulation von Ganzkörperbewegungen ist OpenSim ([9]; Abb. 1). OpenSim stellt generalisierte Modelle (z. B. männlicher Erwachsener mit Durchschnittslänge und -gewicht) und Pakete (z. B. vormodelliertes MPFL) zur Verfügung. Modellparameter wie Knochenlänge, Muskelursprung und -ansatz, Muskelumschlagspunkte und Gelenkzentren können patientenindividuell angepasst werden. Statisch erfasste Werte von z. B. Trochlea- und Patellageometrie können in die Ganzkörpersimulation integriert werden. Ein Beispiel für muskuloskeletale Modellierung in der patellofemoralen Instabilitätsdiagnostik ist eine Studie von Clouthier et al., in der die Auswirkung unterschiedlicher Gelenkgeometrien und Tuberositas-tibiae-Lokalisationen auf das Patellatracking in 14 Patienten untersucht wurden [8]. Mittels „statistical shape modeling“ wurde die Oberflächengeometrie der 14 Individuen modelliert und in ein Ganzkörpersimulationsprogramm integriert. Die mediolaterale Position der Tuberositas tibiae sowie die Trochleatiefe wurden stufenweise verändert. In der frühen Standphase bewirkte eine Medialisierung der Tuberositas tibiae von 1 cm eine mediale Patellatranslation um 3,0 mm in einer flachen Trochlearinne, wohingegen sie in einer tiefen Trochlearinne nur um 0,6 mm medialisierte.
Aktuell ist die individuelle Modellierung für eine Anwendung in der Diagnostik des einzelnen Patienten ressourcenaufwendig. Einzelne Individualisierungsschritte wie die Oberflächensegmentierung werden jedoch durch künstliche Intelligenz (KI) bereits semiautomatisch durchgeführt. Eine rapide Zunahme der Automatisierung ist in den nächsten Jahren zu erwarten, wodurch auch im Klinikalltag die Simulation der individuellen anatomischen Gegebenheiten anwendbar wird.
Obwohl es multiple Validierungsstudien mit dynamischer MRT und Kadavern gibt, die eine präzise Simulation der patellofemoralen Bewegung aufzeigen, haben muskuloskeletale Modelle den Nachteil, dass vereinfachte Annahmen erforderlich sind (z. B. werden Bänder als diskrete Fasergruppe dargestellt). Vorteil hingegen ist, dass die Modellierung nicht nur die Bewegung und Biomechanik des individuellen Patienten darstellen kann, sondern auch eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Zuständen modifizieren und äußere Faktoren simulieren kann. Extern einwirkende Kräfte können am individuellen Patienten risikofrei appliziert und die Auswirkung auf patellofemorale Biomechanik beobachtet werden.

Ausblick

Zusammenfassend haben dynamische Aufnahmen in Ultraschall und MRT das Potenzial, im Klinikalltag als funktionelle Diagnostik eingesetzt zu werden. Die muskuloskeletale Modellierung kann zusätzlich Gelenkkräfte berechnen (Tab. 1). Funktionelle Diagnostik kann spezifische Bedingungen einer Instabilität identifizieren und Hilfestellung geben, welche Therapien zielführend sind. In aktuellen Studien besteht aufgrund fehlender Standardisierung eine hohe Heterogenität durch die Vielfalt der bildgebenden Verfahren, Patientenpositionierungen und Bewegungsmuster. Studien wären wünschenswert, die patellofemoral instabile Patienten mit asymptomatischen Individuen vergleichen, um die dynamischen Bewegungen zu identifizieren, die Patella-Instabilität am sensitivsten beschreiben sowie Reluxationsraten vorhersagen. Dynamische Verfahren stellen ein vielversprechendes Feld dar, dessen Einsatz in Diagnose, Behandlung und Nachsorge noch spezifiziert werden muss.
Tab. 1
Vor- und Nachteile funktioneller Diagnostik
 
Vorteile
Nachteile
Ultraschall
Nichtinvasiv, keine Strahlenbelastung, günstig, schnell, einfach wiederholbar zur Überwachung des Therapieerfolgs
Nur mediolaterale Verschiebbarkeit messbar, keine Abbildung von Knochen
Dynamische Magnetresonanztomographie
Nichtinvasiv, keine Strahlenbelastung, genaue 3D-Erfassung der Kinematik
Hohen Kosten, räumliche Begrenzung im Scanner, Nachbearbeitungszeit
Muskuloskeletale Modelle
Bedingungen und Funktionen einfach veränderbar, sobald Modell erstellt ist, externe Reaktionskräfte simulierbar, Knorpelbelastungen bestimmbar
Aktuell aufwendiger Prozess bis zur Erstellung des individuellen Modells, Simulation nur so gut wie (vereinfachtes) Modell

Fazit für die Praxis

  • Die patellofemorale Biomechanik ist ein hochkomplexes dynamisches Geschehen, welches aktuell vornehmlich statisch analysiert wird.
  • Durch sich ändernde Kniewinkel, unterschiedlich hohe Anspannung des M. quadriceps femoris, Belastung im Stehen und externe Stressbelastung ändern sich statisch evaluierte Parameter beachtlich.
  • Therapieziel ist eine Verbesserung der dynamischen Stabilität und nicht primär nur des statischen Malalignements.
  • Ultraschall, dynamische Magnetresonanztomographie (MRT) und muskuloskeletale Modellierung können als funktionelle Diagnostik die Dynamik der patellofemoralen Instabilität erfassen.
  • In der funktionellen Diagnostik für patellofemorale Instabilität müssen pathologische Referenzwerte und standardisierte Bewegungen noch definiert werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A. Bartsch und C. Egloff geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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Metadaten
Titel
Funktionelle Diagnostik der patellofemoralen Instabilität
Welche neuen Methoden stehen zur Verfügung?
verfasst von
Anna Bartsch
PD Dr. Christian Egloff
Publikationsdatum
21.04.2023
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Arthroskopie / Ausgabe 3/2023
Print ISSN: 0933-7946
Elektronische ISSN: 1434-3924
DOI
https://doi.org/10.1007/s00142-023-00605-2

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