Makuläre Teleangiektasien Typ 2

Bei makulären Teleangiektasien Typ 2 (MacTel) handelt es sich nach heutigem Kenntnisstand um eine primär neurodegenerative Erkrankung der zentralen Netzhaut, bei der sich im Verlauf sekundäre vaskuläre Veränderungen entwickeln. Als Komplikation der Erkrankung kann es zum Auftreten sekundärer Neovaskularisationen kommen. Die Erkrankung tritt charakteristischerweise bilateral auf, und zeigt einen langsam-progredienten Verlauf. MacTel ist auf einen zentralen, ovalen Netzhautbereich von etwa 5° (vertikalen) x 8° (horizontalen) Durchmesser beschränkt (sogenannte „MacTel-Zone“), dessen Zentrum die Fovea darstellt. Das Epizentrum der Erkrankung liegt temporal der Fovea (Charbel Issa et al. 2013).

Neben makulären Teleangiektasien Typ 2 werden gemäß der von Gass und Blodi vorgeschlagenen Klassifikation zwei weitere Gruppen sowie zusätzliche Untergruppen makulärer Teleangiektasien unterschieden. Diese Klassifikation fasst verschiedene Erkrankungen unbekannter Ursache zusammen, bei denen es zu erweiterten Netzhautgefäßen am hinteren Augenpol kommt (Gass and Blodi 1993). MacTel Typ 2 stellt die häufigste Form makulärer Teleangiektasien („Gruppe 2A“) dieser Klassifikation dar. Makuläre Teleangiektasien Typ 1 bezeichnen eine meist unilaterale Erkrankung, die durch das Auftreten teleangiektatischer Gefäßveränderungen, Aneurysmata und ein exsudatives Makulaödem gekennzeichnet ist. Die Erkrankung betrifft vorwiegend jüngere Männer und wird als entwicklungsbedingte Anomalie betrachtet, die eine Unterform des Morbus Coats darstellen könnte (Gass und Blodi 1993; Cahill et al. 2001).

Bei makulären Teleangiektasien Typ 3 handelt es sich um eine seltene erworbene, bilaterale Erkrankung. Neben teleangiektatischen Gefäßen kommt es zu Gefäßobliterationen im Bereich des perifoveolaren Kapillarnetzes. Die Erkrankung ist mit systemischen und zerebralen Gefäßverschlüssen assoziiert (Gass und Blodi 1993).

MacTel ist eine multifaktorielle, komplexe Erkrankung, deren Ursache bislang nicht abschließend geklärt ist, und bei der sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen scheinen. Obwohl eine familiäre Häufung beobachtet werden konnte (Gillies et al. 2009; Parmalee et al. 2012), konnte bislang nur in einem sehr kleinen Anteil der Fälle eine direkte genetische Ursache nachgewiesen werden. Eine Assoziation mit Stoffwechselerkrankungen, insbesondere mit Diabetes mellitus Typ 2, sowie mit einem erhöhten Body-Mass-Index und arterieller Hypertension wurde darüber hinaus beschrieben (Clemons et al. 2010).

In etwa 3 % der Fälle konnte eine krankheitsverursachende Mutation in dem für das Enzym Phosphoglyceratdehydrogenase (PHGDH) kodierenden Gen nachgewiesen werden (Eade et al. 2021). Hierbei handelt es sich um ein Enzym, das bei der Biosynthese der Aminosäure Serin eine wichtige Rolle spielt. Funktionseinschränkungen in PHGDH resultieren in einer erniedrigten Biosynthese von Serin. Serin ist eine nicht-essenzielle Aminosäure, die eine entscheidende Rolle im Zellmetabolismus sowie bei der Synthese von Sphingolipiden spielt. Letztere stellen wichtige Bausteine für verschiedene Zellfunktionen und Signalwege dar. Bei niedrigen Serinspiegeln erfolgt die Sphingolipidsynthese unter Verwendung anderer Aminosäuren. In der Folge kommt es zur Bildung und Akkumulation atypischer, neurotoxischer Lipidspezies, sog. Deoxysphingolipide (Duan und Merrill 2015; Gantner et al. 2019; Eade et al. 2021). In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Deoxysphingolipide auch für Fotorezeptoren toxisch sind (Gantner et al. 2019). Eine Reduktion der systemischen Serinspiegel konnte ebenfalls bei einer breiteren Population von Patienten mit MacTel festgestellt werden (Scerri et al. 2017). Störungen des Serin/Glycin-Metabolismus wurden darüber hinaus in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko an MacTel zu erkranken diskutiert (Bonelli et al. 2021a, b). Generell haben Patienten mit MacTel einen metabolischen Phänotyp gemeinsam, der u. a. durch erniedrigte Serin- und erhöhte Deoxysphingolipidserumspiegel gekennzeichnet ist (Gantner et al. 2019).

Kürzlich wurde auch ein Zusammenhang mit einer seltenen Form peripherer Neuropathie, der hereditären sensorisch-autonomen Neuropathie Typ 1 (HSAN1), beschrieben. In mehreren der untersuchten Fälle lag eine Koinzidenz von MacTel und HSAN1 vor (Gantner et al. 2019; Rodrigues et al. 2022). Bei HSAN1 handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen in den SPTLC1- und SPTLC2-Untereinheiten der Serin-Palmitoyltransferase (SPT) verursacht wird (Bejaoui et al. 2001; Dawkins et al. 2001). Diese Mutationen führen zu einer verminderten Affinität des Enzyms für Serin und erhöhten Affinität für die Aminosäuren Alanin und Glycin, wodurch es in der Folge wiederum zur Bildung von Deoxysphingolipiden kommt (Eichler et al. 2009; Penno et al. 2010). Obwohl HSAN1 mit nur wenigen hundert beschriebenen Fällen weltweit sehr selten ist, unterstreicht die hohe Koinzidenz beider Erkrankungen die Rolle des gestörten Serin-Lipid-Metabolismus als potenziellen Risikofaktor für die Entwicklung von MacTel (Gantner et al. 2019).

Die Prävalenz der Erkrankung wird auf etwa 0,1 % in einer Altersgruppe von Personen > 40 Jahre geschätzt (Klein et al. 2010; Charbel Issa et al. 2013). Beide Geschlechter sind in etwa gleichem Maße betroffen (Charbel Issa et al. 2013). Im Mittel beträgt das Alter bei Erstdiagnose 55 bis 59 Jahre (Clemons et al. 2010; Heeren et al. 2014).

Erste Symptome treten typischerweise im mittleren Lebensalter auf (Heeren et al. 2014). Diese umfassen Schwierigkeiten beim Lesen in Form springender und/oder fehlender Buchstaben sowie Metamorphopsien (Finger et al. 2009, Heeren et al. 2014). Auch die Fähigkeit zum dreidimensionalen Sehen kann eingeschränkt sein (Muller et al. 2019b). Letzteres sowie die eingeschränkte Lesefunktion konnten mit dem Auftreten sowie der Tiefe und Lage parazentraler Skotome assoziiert werden (Finger et al. 2009; Tzaridis et al. 2019a). Weiterhin leiden Patienten vermehrt unter einem gestörten Kontrastsehvermögen und verminderten Dunkeladaptationsvermögen (Muller et al. 2019a; Tzaridis et al. 2020; Simunovic et al. 2022).

Die zentrale Sehschärfe bleibt oftmals für einen langen Zeitraum erhalten (Heeren et al. 2015), kann jedoch bei fovealer Beteiligung, der Entstehung sekundärer Neovaskularisationsmembranen sowie atrophischer und fibrotischer Veränderungen signifikant eingeschränkt sein (siehe auch Abschn. 9) (Heeren et al. 2020).

Mit der Erkrankung kann eine verminderte visusbezogene Lebensqualität einhergehen (Clemons et al. 2008).

Die Diagnose MacTel wird anhand von Anamnese, klinischer Untersuchung und retinaler Bildgebung gestellt.

Mögliche Differenzialdiagnosen umfassen Erkrankungen, die ähnliche Befunde in der Funduskopie und/oder retinalen Bildgebung aufweisen. Hierzu zählen Erkrankungen mit teleangiektatischen Gefäßveränderungen (z. B. diabetische Retinopathie, Venenastverschlüsse, sekundäre Netzhautgefäßveränderungen im Rahmen entzündlicher Erkrankungen, Strahlenretinopathie, Makuläre Teleangiektasien Typ 1 und Typ 3 [selten; siehe auch Abschn. 1]), kristalline Netzhautablagerungen (z. B. Tamoxifenretinopathie, Sjögren-Larsson-Syndrom, westafrikanische kristalline Makulopathie, White Dot Fovea), und/oder neurodegenerative Netzhautveränderungen (z. B. Makulaschichtforamen, durchgreifendes Makulaforamen, epiretinale Gliose, altersabhängige Makuladegeneration, Irvine-Gass-Syndrom, Retinopathia centralis serosa, Solarretinopathie, Tamoxifenretinopathie).

Aufgrund der Kombination der charakteristischen Befunde in der multimodalen Bildgebung (siehe Abschn. 5. Diagnostik sowie unten dargestellte Übersicht) sowie der strengen topografischen Begrenzung der Veränderungen auf die MacTel-Zone lässt sich MacTel jedoch in der Regel klar von anderen Erkrankungen abgrenzen. Viele der oben genannten Differenzialdiagnosen können des Weiteren anhand der medizinischen Vorgeschichte, systemischer und/oder retinaler Veränderungen differenzialdiagnostisch unterschieden werden.

Hierbei sollte jedoch beachtet werden, dass auch eine Komorbidität verschiedener Erkrankungen mit MacTel bestehen kann (z. B. mit altersabhängiger Makuladegeneration, Retinopathia centralis serosa, diabetischer Retinopathie) (van Romunde et al. 2021) (Matet et al. 2018).

Da in der Regel wenige Injektionen zur Stabilisierung exsudativer, sekundärer Neovaskularisationsmembranen bei MacTel ausreichen (Narayanan et al. 2012), kann eine bedarfsadaptierte Behandlung nach Pro-re-nata-Schema angewandt werden.

Die Anwendung intravitrealer VEGF-Hemmer zur Behandlung der nicht-proliferativen Form der Erkrankung zeigte zwar eine vorübergehende Abnahme der Netzhautdicke sowie der Leckagen in der Fluoreszenzangiografie, jedoch ebenfalls keinen funktionellen Zugewinn (Charbel Issa et al. 2011). Eine Nachbeobachtung von mit VEGF-Hemmern über einen Zeitraum von zwölf Monaten behandelten, nicht-proliferativen Augen deutete sogar auf einen ungünstigeren Erkrankungsverlauf im Vergleich zu den nicht-behandelten Partneraugen hin (Kupitz et al. 2015), sodass von einer solchen Therapie abzuraten ist.

Die Ergebnisse einer multizentrischen klinischen Phase-2-Studie weisen auf die Wirksamkeit der intravitrealen Applikation eines neurotrophen Faktors (Ciliary Neurotrophic Factor [CNTF]) hin, der die Erkrankungsprogression verlangsamen soll (Chew et al. 2019). CNTF wird hierbei mittels eines Implantates (Neurotech 501 Zellimplantat [Neurotech Pharmaceuticals, Cumberland, RI]) kontinuierlich in den Glaskörperraum abgegeben. Bei dem Implantat handelt es sich um genetisch modifizierte humane RPE-Zellen, die CNTF sezernieren, und von einer semipermeablen Membran umgeben sind (Chew et al. 2015). Die positiven Ergebnisse der Phase-2-Studie konnten kürzlich in einer Phase-3-Studie bestätigt werden, die Publikation der Ergebnisse sowie eine klinische Zulassung des Präparates stehen derzeit noch aus.

Erste Ergebnisse einer prospektiven, nicht-randomisierten Fallserie an fünf Patienten deuteten auf eine mögliche Wirksamkeit einer subthreshold fotothermalen Lasertherapie hin (Lavinsky et al. 2021). Die Ergebnisse einer Sham-kontrollierten, einfach verblindeten Pilotstudie (NCT03321916), die die Sicherheit und Wirksamkeit einer subthreshold fotothermalen Lasertherapie bei Patienten mit MacTel weiter untersuchen soll, stehen derzeit noch aus.

Ein weiterer möglicher Therapieansatz stellt eine Substitutionstherapie mit oralen Serinsupplementen und/oder Fenofibrat (multizentrische klinische Phase 2a Studie; NCT04907084; ClinicalTrials.gov) dar. In der genannten Studie wird die Hypothese geprüft, ob Deoxysphingolipidserumspiegel, die wie oben erläutert bei Patienten mit MacTel erhöht sind (siehe auch Abschn. 2), durch die Gabe von Serinsupplementen und/oder Fenofibrat gesenkt werden können. Eine Reduktion von Deoxysphingolipidserumspiegeln durch die orale Gabe von Serinsupplementen konnte kürzlich bei Patienten mit HSAN1 gezeigt werden, bei denen ebenfalls erhöhte Deoxysphingolipidserumspiegel vorliegen (Garofalo et al. 2011). Erhöhte Deoxysphingolipidspiegel wurden auch bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw. Dyslipidämie beobachtet (Zuellig et al. 2014). Bei letzteren konnte eine Reduktion systemischer Deoxysphinganinspiegel durch die orale Gabe von Fenofibrat erzielt werden (Othman et al. 2015).

Mit Erreichen der Fovea kommt es in der Regel zu einem Abfall der zentralen Sehkraft. Eine Asymmetrie der Befunde zwischen rechtem und linkem Auge ist möglich (Heeren et al. 2020). Ob die Ausdehnung der retinalen Veränderungen (sektoriell begrenzt versus ovale Ausbreitung) durch unterschiedliche Phänotypen mit entsprechend unterschiedlicher Erkrankungsprogression bedingt sein könnten, ist derzeit nicht abschließend geklärt.

Verschiedene Parameter wurden zur Beurteilung der Erkrankungsprogression bislang untersucht. Die en-face-Größe des Verlustes der Fotorezeptorbande in der OCT stellt hierbei einen bedeutenden klinischen Verlaufsparameter und Endpunkt für klinische Studien dar und zeigt eine hervorragende Korrelation zu funktionellen Einschränkungen der retinalen Sensitivität in der Mikroperimetrie (Sallo et al. 2012; Heeren et al. 2018; Pauleikhoff et al. 2022).

Ergebnisse histologischer Untersuchungen weisen darauf hin, dass Müller-Zellen früh im Verlauf der Erkrankung betroffen sind (Powner et al. 2010). Mit der Progression der Erkrankung kommt es zu einem Untergang von Fotorezeptoren sowie sekundär zu Gefäßveränderungen. Letztere umfassen morphologische Veränderungen (dilatierte venöse Gefäße, Teleangiektasien), eine erhöhte Gefäßpermeabilität (Leckagen in der Fluoreszenzangiografie) sowie eine Rarefizierung und Verlagerung retinaler Gefäße in den Bereich der äußeren Netzhaut und die Ausbildung von Netzhaut-Aderhaut-Anastomosen (Charbel Issa et al. 2013; Chidambara et al. 2016; Tzaridis et al. 2019b, 2021a, 2021c). Des Weiteren kann es im weiteren Erkrankungsverlauf zu einer Proliferation des retinalen Pigmentepithels und Migration pigmentierter Zellen in die neuronale Netzhaut, zu intraretinalen Gefäßproliferationen sowie zur Ausbildung exsudativer neovaskulärer Membranen unterhalb der Netzhaut und/oder des RPE kommen (Engelbrecht et al. 2002; Leung et al. 2018; Spaide et al. 2018; Breazzano et al. 2020a, b; Tzaridis et al. 2021c). Letztere stellen eine Komplikation der Erkrankung dar, die mit Blutungen und Ödemen der Makula einhergehen und zu einem plötzlichen Visusabfall führen kann. Angaben in der Literatur zur Prävalenz sekundärer Neovaskularisationen schwanken jedoch, was vor allem auf die unterschiedlichen Bildgebungsmethoden und Definitionen, die in verschiedenen Studien zur Detektion der Neovaskularisationen verwendet wurden, zurückzuführen ist. Während die Häufigkeit basierend auf Funduskopie/Farbfundusfotografie mit bis zu 14 % angegeben wird (Gass und Blodi 1993; Clemons et al. 2010; Heeren et al. 2020), wurde in Studien, bei denen multimodale Bildgebung, einschließlich OCT/OCT-Angiografie, genutzt wurde, eine deutlich höhere Prävalenz (14 % bis zu 47 %) beschrieben (Krivosic et al. 2021; Mueller et al. 2021; Tzaridis et al. 2021c). Man geht derzeit davon aus, dass die Neovaskularisationsmembranen ihren Ursprung v. a. aus dem retinalen Gefäßsystem nehmen (Tzaridis et al. 2021a; Krivosic et al. 2021; Mueller et al. 2021). Morphologische Risikofaktoren für die Entstehung exsudativer Neovaskularisationen umfassen hyperreflektive Veränderungen der äußeren Netzhautschichten in der OCT, hiermit assoziierte Netzhaut-Aderhaut-Anastomosen sowie eine niedrige Makulapigmentdichte (Tzaridis et al. 2021a; Hess et al. 2022). Ein bilaterales Auftreten sekundärer Neovaskularisationen wird häufig beobachtet und wurde in bis zu einem Drittel der Fälle beschrieben (Heeren et al. 2020).

Epiretinale Neovaskularisationen stellen eine kürzlich beschriebene Sonderform neovaskulärer Veränderungen bei Patienten mit MacTel dar. Hierbei handelt es sich um Gefäßneubildungen im Bereich des vitreoretinalen Übergangs. Diese können mittels OCT/OCT-Angiografie dargestellt werden und zeigen eine Verbindung zum retinalen Gefäßsystem. Eine Assoziation dieser Veränderungen mit Pigmentplaques sowie ein bilaterales Auftreten wurden in der Mehrzahl der Fälle beschrieben (Ayachit et al. 2019).

Eine weitere Komplikation der Erkrankung ist das Auftreten durchgreifender Makulaforamina. Letztere sind jedoch mit einer Inzidenz von 1–2 % insgesamt selten (Heeren et al. 2020). Der Verlust von Müller Zellen sowie neurodegenerative Prozesse und atrophe Veränderungen, die letztlich zu einer fovealen Instabilität führen, werden in der Pathogenese diskutiert (Koizumi et al. 2007; Bringmann et al. 2020). Eine leichte Dezentrierung der Foramina nach temporal kann vorliegen (Charbel Issa et al. 2013). Einzelne Berichte zum operativen Verschluss durchgreifender Makulaforamina bei MacTel beobachteten eine eingeschrðnkte Verschlussrate, und keine oder eine insgesamt nur geringgradige funktionelle Besserung (Charbel Issa et al. 2009a; Gregori und Flynn 2010; Shukla 2011). Ein Spontanverschluss wurde ebenfalls berichtet (Shukla und Venkatesh 2012).

Die zentrale Sehkraft bleibt in vielen Fällen über einen langen Zeitraum erhalten, wobei die Patienten unter anderen funktionellen Defiziten leiden, die mit einer verminderten Visus-bezogenen Lebensqualität einhergehen können (Clemons et al. 2008; Heeren et al. 2015). Hierzu zählen Schwierigkeiten beim Lesen, ein eingeschränktes dreidimensionales Sehen, eine gestörte Dunkeladaptation sowie ein vermindertes Kontrastsehvermögen (Finger et al. 2009; Muller et al. 2019a, b; Tzaridis et al. 2019a, 2020).

Endstadien der Erkrankung, die mit einer signifikanten Visusminderung einhergehen, sind gekennzeichnet durch eine Atrophie der fovealen Fotorezeptoren mit oder ohne subretinale Fibrose, eine Ausbreitung der Veränderungen auf die gesamte MacTel-Zone, eine reduzierte Netzhautdicke im Bereich der MacTel-Zone sowie Hyperpigmentierungen (Charbel Issa et al. 2013; Heeren et al. 2020). Eine Minderung der zentralen Sehschärfe auf einen Dezimalvisus von 0,1 oder schlechter wurde jedoch nur bei ca. 4 % (unilateral) bzw. < 1 % (bilateral) der Patienten beschrieben (Heeren et al. 2020).

Im Rahmen einer weltweit durchgeführten Registerstudie, der Natural History and Observation Registry (NHOR) Study (www.mactelresearch.org; www.lmri.net), können betroffene Patienten auch in Deutschland in einem von derzeit drei spezialisierten Zentren vorgestellt und in das Studienregister aufgenommen werden. Die erwähnten laufenden und geplanten Therapiestudien rekrutieren Patienten aus diesem Register, sodass Patienten mit MacTel über diese Möglichkeit informiert werden sollten.