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Publiziert am: 22.02.2020

Typ-1-Diabetes

Verfasst von: Manfred Dreyer

Der Typ-1-Diabetes ist gekennzeichnet durch eine progrediente Zerstörung der insulinproduzierenden B-Zellen in den Langerhans-Inseln des Pankreas. Es besteht ein Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom, das sich in der Regel rasch entwickelt und dabei schon relativ bald zu hohen Blutglukosewerten und den klassischen Symptomen Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust führt. Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) mit mehr als 3 Injektionen am Tag oder die Insulinpumpentherapie haben sich als Standardtherapie des Typ-1-Diabetes in Mitteleuropa in den letzten 30 Jahren durchgesetzt.

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Definition
Pathogenese
Diagnose
Therapie
Schlussbemerkung

Definition

Unter der Krankheitsbezeichnung Diabetes mellitus werden derzeit verschiedene Erkrankungen unterschiedlicher Genese mit dem gemeinsamen Symptom Hyperglykämie und damit auch mit der gemeinsamen pathophysiologischen Endstrecke unterschiedlicher Stoffwechselstörung zusammengefasst.

Der Typ-1-Diabetes ist gekennzeichnet durch eine progrediente Zerstörung der insulinproduzierenden B-Zellen in den Langerhans-Inseln des Pankreas. Es besteht ein Insulinmangel mit einem Insulinmangelsyndrom, das sich in der Regel rasch entwickelt und dabei schon relativ bald zu hohen Blutglukosewerten und den klassischen Symptomen Polyurie, Polydipsie, Ketoazidose und Gewichtsverlust führt. Eine Übersicht zur Differenzialdiagnose der unterschiedlichen Diabetestypen gibt Tab. 1.

Tab. 1

Differenzialdiagnose des Diabetes mellitus Typ 1. (Nach Martin 2005)

	Diabetes mellitus Typ 1	Diabetes mellitus Typ 2
Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose	Plötzlich einsetzend: • Polyurie • Polydipsie • Azetonurie • Gewichtsverlust	Häufig keine, selten unspezifische: • Müdigkeit • Abgeschlagenheit • rezidivierende Infektionen
Alter	• Jedes Alter möglich • Überwiegend im Kindes- bis jungen Erwachsenenalter • Manifestationsgipfel um das 17. Lebensjahr	• Ab dem 35. Lebensjahr mit zunehmender Inzidenz
Zusätzliche Erkrankungen	Meist keine, selten andere Autoimmunerkrankungen: • Hashimoto-Thyreoiditis • Sprue	• Arterielle Hypertonie • Adipositas • Hypertriglyceridämie • Erniedrigtes HDL-Cholesterin
Autoantikörper	• Inselzellantikörper (ICA) • Glutamatdecarboxylaseantikörper (GAD) • In der Mehrzahl der Fälle	• Nicht nachweisbar

Pathogenese

Genetische Faktoren spielen bei der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes eine prädisponierende Rolle. Etwa 10 % der an Typ-1-Diabetes Erkrankten haben eine positive Familienanamnese, und mehr als 90 % weisen eine charakteristische HLA-Assoziation auf. Bei genetischer Disposition führen exogene, bisher nicht identifizierte Trigger zur Initiierung eines autoimmunologischen Prozesses mit der Entwicklung unterschiedlicher betazellspezifischer Autoantikörper:

Inselzellantikörper (ICA)
Insulinautoantikörper (IAA)
Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase der Betazelle (GAD65A)
Autoantikörper gegen Tyrosinphosphatase (IA-2ª)
Autoantikörper gegen den Zinktransporter 8 der Betazelle (ZnT8)

Die Autoantikörper treten bei 80–90 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes auf (früher Typ 1a bezeichnet). Bei 10–20 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sind diese Antikörper negativ.

Der Typ-1-Diabetes tritt bevorzugt in jüngeren Lebensjahren auf, kann sich jedoch auch im späteren Lebensalter manifestieren. In der Regel beginnt er abrupt, mit plötzlich einsetzenden Beschwerden und Symptomen. 15–25 % der schweren, bis zu Bewusstseinsverlust gehenden ketoazidotischen Stoffwechselentgleisungen stehen als Manifestationskoma am Beginn der Krankheit. Die Definition des Typ-1-Diabetes schließt auch Patienten mit der seltenen Form des LADA-Diabetes ein (LADA = „latent autoimmune diabetes in adults“). Beim LADA-Diabetes bleibt über Jahre eine Restfunktion der Betazellen erhalten, die eine ketoazidotische Stoffwechselentgleisung verhindert (Martin 2005). Klinisch manifestiert sich der LADA-Diabetes initial wie ein Typ-2-Diabetes, obwohl bei diesen Patienten die für den Typ-1-Diabetes typischen Autoantikörper nachgewiesen werden können.

Diagnose

Blutglukosewerte >126 mg/dl nüchtern oder >200 mg/dl im Laufe des Tages oder 2 Stunden nach 75 g Glukose (oraler Glukosebelastungstest), meist aber deutlich höhere Werte zusammen mit einer Ketoazidose oder zumindest einer Ketonurie und den Symptomen Polyurie, Polydipsie und Gewichtsverlust sichern die Diagnose Diabetes mellitus Typ 1. Nur selten (z. B. bei Diagnose im höheren Alter oder während der Schwangerschaft oder bei milder Klinik) ist die Bestimmung der o. g. Autoantikörper erforderlich.

Therapie

Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) mit mehr als 3 Injektionen am Tag oder die Insulinpumpentherapie haben sich als Standardtherapie des Typ-1-Diabetes in Mitteleuropa in den letzten 30 Jahren durchgesetzt. Ausgangspunkt für diese Entwicklung waren die frühen skandinavischen Studien, die bereits an kleinen Patientenzahlen und mit relativ kurzer Studiendauer belegen konnten, dass die intensivierte Insulintherapie mit verbesserter Glykämie in der Lage ist, das Auftreten mikroangiopathischer Komplikationen zu verzögern (Wang et al. 1993). Eine große amerikanische Studie (DCCT) hat dann auch im internationalen Maßstab die Diskussion über mögliche Therapieformen des Diabetes mellitus Typ 1 beendet (The DCCT Research Group 1993).

Hierbei muss aber bedacht werden, dass in allen diesen Studien komplexe Interventionen vorgenommen wurden: Zusätzlich zur ICT wurden u. a. die Betreuung der Patienten und die Frequenz der Blutglukoseselbstkontrolle intensiviert und ein niedrigeres Therapieziel angestrebt und letztlich unterschiedliche Blutglukoseeinstellungen mit einer deutlichen Differenz im HbA1c-Wert zwischen beiden Therapiearmen verglichen. In einer ersten sekundären Analyse der DCCT-Daten zeigte die ICT gegenüber der konventionellen Insulintherapie (CT) mit zweimal täglicher Gabe eines Mischinsulins auch bei gleichen HbA1c-Werten in beiden Gruppen eine Überlegenheit (The DCCT Research Group 1995). Dieses wurde in einer weiteren Publikation der gleichen Arbeitsgruppe 15 Jahre später als statistischer Irrtum dargestellt und kein Unterschied mehr gesehen (Lachin et al. 2008). Dieses bedeutet nun: ICT und CT bieten bei gleichen HbA1c-Werten die gleiche Prognose. Dieses ist bei der Therapie von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und schweren Behinderungen oder Patienten im sehr hohen Alter wichtig zu bedenken. Hier ist die CT eine mögliche Option.

Auch wenn die ICT keine per se günstigere Prognose verspricht, bleibt sie dennoch der Standard in der Insulintherapie des Typ-1-Diabetes (Haak et al. 2018) mit deutlichen Vorteilen für die Lebensqualität der Patienten. Eine zielgruppenorientierte strukturierte Schulung stellt die Lebensqualität des Patienten in den Mittelpunkt und befähigt den Patienten, eine für ihn passende Therapie zu wählen (Empowerment!) und durchzuführen.

„Die Indikation für eine Insulintherapie ist bei Typ-1-Diabetes immer und lebenslang gegeben. Voraussetzung für die Substitution des fehlenden Insulins bei Menschen mit Typ-1-Diabetes sind Kenntnisse über den physiologischen Insulinbedarf sowie die pharmakokinetischen und -dynamischen Eigenschaften der therapeutisch verwendeten Insuline. Für die Planung der Insulintherapie sind zudem wichtig:
a.

die Berücksichtigung der Abhängigkeit des additiven Insulinbedarfs von der Nahrungszufuhr (prandiales Insulin stets zusätzlich zum Basalinsulinbedarf) und

b.

das Verhältnis zwischen basalem und prandialem Insulinbedarf“ (Haak et al. 2018).

Physiologischer Insulinbedarf

Bei der Betrachtung des physiologischen Insulinbedarfs (Tab. 2) unterscheiden wir basalen und prandialen Insulinbedarf, der in einer modernen ICT auch getrennt substituiert werden sollte.

Tab. 2

Der physiologische Insulinbedarf

Basaler Insulinbedarf	1,0 E/h
Prandialer Insulinbedarf	1,5 E/10 g Kohlenhydrate (KH)
Korrekturinsulin	1 E Insulin senkt den Blutglukosespiegel um 40 mg/dl (30–50 mg/dl)
Korrekturkohlenhydrat	10 g Kohlenhydrat lassen die Blutglukosewerte um 40 mg/dl (30–50 mg/dl) ansteigen

Basaler Insulinbedarf

Der physiologische Insulinbedarf bei gesunden Probanden beträgt in Fastenphasen ca. 1 E/h (Waldhäusl 1986). Diese basale Insulinsekretion hält in dieser Zeit den Glukoseverbrauch einerseits und Glykogenolyse und Glukoneogenese andererseits im Gleichgewicht und gewährleistet konstante Blutglukosewerte im Normbereich. Vielfältige Faktoren modulieren den basalen Insulinbedarf:

Stresshormone

Während die kurzzeitigen Adrenalineffekte von Ärzten und Patienten häufig überschätzt werden, führt eine Kortisontherapie zu einem deutlich erhöhten Insulinbedarf, insbesondere des basalen.

Dawn-/Dusk-Phänomen

Vor allem in den frühen Morgenstunden („dawn“ = Morgendämmerung), aber auch in den Abendstunden („dusk“ = Abenddämmerung) steigt der basale Insulinbedarf leicht auf ca. 1,2–1,4 E/h an. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 können über den Effekt des Dawn-Phänomens hinaus die morgendlichen Glukoseanstiege noch weit höher ausfallen, da die Intermediärinsuline (= NPH-Insuline) zum Morgen deutlich in ihrer Wirkung nachlassen.

In den Zeiten zwischen „dawn“ und „dusk“, also zwischen 11:00 und 16:00 und zwischen 23:00 und 04:00 Uhr ist der basale Insulinbedarf leicht auf ca. 0,6–0,8 E/h vermindert.

Körperliche Aktivität

Durch körperliche Aktivitäten wird der Glukosetransport in Anwesenheit von Insulin (jedoch nicht in Insulinmangelsituationen) wesentlich beschleunigt und der Insulinbedarf reduziert.

Endogene Insulinsekretion

Eine erhaltene endogene Sekretion bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 in der Remissionsphase oder bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vermindert den basalen Insulinbedarf für exogenes Insulin und hebt häufig auch dessen zirkadianen Rhythmus scheinbar auf.

Prandialer Insulinbedarf

Der Insulinbedarf zur Verstoffwechselung unterschiedlicher Glukosemengen aus der Nahrung beträgt bei gesunden Probanden 0,7–0,9 E/10 g Kohlenhydrate über ca. 150 min und ist linear zur Kohlenhydratmenge. Da die Absorption von Mahlzeiten 210 min und länger dauert und das Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ1 peripher subkutan appliziert wird, kann hier von einem Insulinbedarf im Mittel von 1,5 E/10 g Kohlenhydrate ausgegangen werden.

Der physiologische Insulinbedarf zum Metabolismus von Proteinen und Fetten aus der Nahrung ist mit ca. 0,03–0,05 E/100 kcal fast 20-fach niedriger als der für Kohlenhydrate (auf Kalorienbasis gerechnet) und kann in der ICT daher vernachlässigt werden, zumal der Blutglukose-erhöhende Effekt mehr als 6 Stunden anhält und durch ein Bolusinsulin nicht abgedeckt werden kann (anders bei Insulinpumpentherapie 4.5)

Insulinsubstitution

Um beim Diabetes mellitus Typ 1 das fehlende Insulin zu substituieren, sind neben dem physiologischen Insulinbedarf auch die Variationen der Insulinwirkung und die pharmakodynamischen Eigenschaften der Insuline von entscheidender Bedeutung.

Variationen in der Insulinwirkung

Die intraindividuelle Variation („day-to-day variation“) in der Insulinwirkung stellt ein besonderes Problem in der Langzeitbetreuung der Patienten mit Diabetes mellitus dar. Auf die interindividuelle Variation wird hier nicht eingegangen.

Für die Variation in der Insulinwirkung sind neben dem Insulinpräparat die Faktoren Insulindosis, Injektionsort und Durchblutung am Injektionsort von Bedeutung.

Insulindosis

Mit zunehmender Insulindosis nimmt das Wirkungsmaximum zu und tritt später auf. Auch die Wirkungsdauer nimmt proportional zur Dosis zu. Für Normalinsulin und Insulin-Lispro ist dieses ausführlich untersucht worden. Für 7 E Normalinsulin errechnete sich aus den Clamp-Untersuchungen an gesunden Probanden eine Wirkdauer von 4 Stunden und eine Zunahme der Wirkdauer auf 8 Stunden für 14 E Normalinsulin. Für Lispro nahm bei den gleichen Dosen die Wirkdauer um nur 0,5 Stunden zu (Woodworth et al. 1993). Für NPH-Insulin gilt ebenfalls eine starke Abhängigkeit der Wirkdauer von der Dosis. Patienten, die zum Frühstück 6 E NPH-Insulin injizieren, können am frühen Abend nicht mehr mit einer ausreichenden Abdeckung ihres basalen Insulinbedarfs rechnen.

Injektionsort, veränderte Spritzstellen

Die häufigste Ursache für unerklärliche starke Blutglukoseschwankungen ist die Insulininjektion in verändertes subkutanes Fettgewebe: Die häufige wiederholte Injektion in dieselben Hautbezirke machen diesen Bereich unempfindlich und damit die Injektionen schmerzarm. Die Veränderungen in der Subkutis und ihre Auswirkungen auf die Insulinresorption sind aber bedeutend. Es kommt in der Regel zu Lipohypertrophien (Abb. 1), rundzelligen Infiltrationen und starken Unterschieden in der regionalen Durchblutung. So findet sich fibröses Gewebe neben neovaskularisiertem. Eine hier applizierte Insulindosis wird einmal schnell und vollständig resorbiert und das andere Mal von den infiltrierenden Zellen überwiegend phagozytiert. Im Ergebnis sieht der Patient dann unter sonst identischen Bedingungen einmal Blutglukosewerte um 40 mg/dl und dann wieder von 320 mg/dl. Die Inspektion und Palpation der Injektionsstellen gehört daher zu jedem Patientenkontakt. Das sorgfältige Wechseln der Injektionsstellen innerhalb der Areale gewährleistet eine deutliche Verminderung in den täglichen Schwankungen der Insulinwirkung.

Durchblutung am Injektionsort

Die natürlichen Unterschiede in dem subkutanen Blutfluss sind wahrscheinlich für die Variation in der Resorptionsgeschwindigkeit zwischen Injektionen in den Bauch und in die Oberschenkel bzw. in das Gesäß verantwortlich. In den Bauch gespritztes Insulin wirkt am schnellsten, insbesondere bei Injektion in die oberen beiden Quadranten, also oberhalb des Bauchnabels. In Oberschenkel oder Gesäß injiziertes Insulin wirkt am langsamsten. Diese Unterschiede müssen berücksichtigt und können ausgenutzt werden: Es empfiehlt sich das Essensinsulin immer abdominell und das basale Insulin in Oberschenkel oder Gesäß zu applizieren.

Durch Stimulation der Durchblutung an der Injektionsstelle – durch Wärme (heißes Bad, Sauna etc. oder Insupad) oder Massage – kann die Resorption beschleunigt werden.

Substitution des prandialen Insulins

Zur Substitution des prandialen Insulins stehen humanes Normalinsulin oder die schnellwirkenden Insulinanaloga zur Verfügung. Die Unterschiede beider Insulingruppen sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3

Pharmakodynamische Daten der unterschiedlichen Insuline

Insulin	Wirkungsbeginn (h)	Wirkungsmaximum (h)	Wirkdauer (h)
Monomere Insuline = Analoga	0,25	1	2–3
Normalinsulin	0,5	2	4–6
NPH-Insulin	1–2	4–6	8–12
Detemir	1,5–3	–	14–18
Glargin	3–4	–	20–30
Degludec	6	–	36–72

Durch den Einsatz der schnellwirkenden Insulinanaloga kann bei sonst gleichen Rahmenbedingungen von einer nicht signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes im Mittel maximal 0,1 Prozentpunkten bei ICT und signifikant um 0,3 Prozentpunkten in der Insulinpumpentherapie ausgegangen werden. Die Zahl der leichten und schweren Hypoglykämien unterscheidet sich nicht signifikant. Klinisch sind die beiden häufigsten Argumente der Patienten für die Verwendung von Normalinsulin eine Angst vor gentechnisch veränderten Insulinen oder der Wunsch, Zwischenmahlzeiten zu sich nehmen zu können. Das zweite Argument ist besonders leicht nachzuvollziehen, es sparen sich die Patienten hier, durch die Verwendung von Normalinsulin, eine höhere Injektionsfrequenz. Kurzwirkende Insulinanaloga sind insbesondere bei Patienten mit hohen Insulindosen vorteilhaft, da dann das Risiko für stark überlappende Wirkungen, wie sie unter Normalinsulin mit Wirkungsdauern der Einzeldosen (>18 E) von mehr als 8 Stunden auftreten können, vermindert wird. Die niedrigeren postprandialen Blutglukosewerte unter der Therapie mit schnellwirkenden Analoga sind sehr wahrscheinlich für die Entwicklung vaskulärer Komplikationen des Diabetes nicht von Bedeutung (Kilpatrick et al. 2006).

Dosierung des prandialen Insulins

Für die überwiegende Mehrzahl der Patienten ist das Erlernen einer flexiblen Insulintherapie möglich. Die Patienten verwenden dann unterschiedliche Faktoren (Einheiten/BE oder Einheiten/KHE), mit denen sie die zu injizierenden Insulindosen an die gewählten Kohlenhydrateinheiten anpassen. Bei Insulinersteinstellungen und Blutglukosewerten bis 250 mg/dl hat sich als Einstiegsgröße ein Faktor von 1,0 bewährt. Bei Insulinumstellungen oder bei einer Ersteinstellung bei Blutglukosewerten über 250 mg/dl haben sich bei uns als Anfangsgrößen folgende Faktoren bewährt: morgens 2,5 Einheiten/BE, mittags 1,0/BE und abends 1,5/BE. Das prandiale Insulin oder Bolusinsulin schließt neben dem Insulin, das sich nach den genannten Faktoren errechnet, zusätzlich eine sog. Korrekturdosis ein. Damit wird der gemessene Blutglukosewert, soweit er den Zielbereich übersteigt, abgesenkt. In der Regel beginnen wir mit einer 40er-Korrekturregel (nur bei Patienten mit geringem Körpergewicht oder ausgesprochen niedrigem Insulinbedarf beginnen wir mit einer 50er-Korrekturregel).

Eine Anpassung der BE-Faktoren muss vorgenommen werden, wenn es zu einer Tageszeit wiederholt (mehr als zweimal nacheinander) zu Blutglukosewerten außerhalb des Zielbereichs gekommen ist und andere Erklärungen (Bewegung etc.) das Ergebnis nicht erklären können. Damit ist das prandiale Insulin am Ende seiner Wirkdauer bezüglich der Dosis kontrolliert. Ein erhöhter Blutglukosewert vor dem Mittagessen würde dann zu einer Erhöhung des morgendlichen Insulinfaktors (vgl. Tab. 3) führen. Eine Anpassung der Insulindosis nach postprandialen Blutglukosewerten oder eine zusätzliche Insulinkorrektur zu diesem Zeitpunkt führt zu einer verhältnismäßig hohen Zahl schwerer Hypoglykämien und sollte bei Typ-1-Diabetikern nicht vorgenommen werden. Der postprandiale Blutglukosewert ist bei Typ-1-Diabetikern vorrangig keine Funktion der Insulindosis, sondern eine Funktion des Spritz-Ess-Abstands. Um postprandiale Blutglukoseerhöhungen zu vermeiden, können Spritz-Ess-Abstände sinnvoll sein, wenn sie sich in den Tagesplan des Patienten einpassen lassen. Wir empfehlen unseren Patienten die Spritz-Ess-Abstände wie in Tab. 4 dargestellt.

Tab. 4

Empfohlene Spritz-Ess-Abstände

Blutglukose vor dem Essen (mg/dl)	Schnellwirkende Insulinanaloga	Normalinsulin
<60	4–6 Scheiben Traubenzucker essen, sofort die geplante Mahlzeit essen und nach dem Essen spritzen	4–6 Scheiben Traubenzucker essen, spritzen und sofort die geplante Mahlzeit essen
60–80	2 Scheiben Traubenzucker essen, sofort die geplante Mahlzeit essen und nach dem Essen spritzen	2 Scheiben Traubenzucker essen, spritzen und sofort die geplante Mahlzeit essen
Normalbereich um 100	Spritzen und sofort essen (bei Werten <100 oder langdauerndem Essen nach der Mahlzeit)	10–15 Minuten
150–200	Spritzen und sofort essen	30 Minuten
200–250	10 Minuten	45 Minuten
>250	20 Minuten	1 Stunde

Substitution des basalen Insulins

Es stehen zahlreiche unterschiedlich langwirkende Insuline und Möglichkeiten (Zahl der Injektionen und ihrer Zeitpunkte) in der Therapie zur Substitutionen des basalen Insulins zur Verfügung (Tab. 2 und 3, Abb. 2).

Zweimal NPH-Insulin (morgens und vor dem Zubettgehen oder mittags und vor dem Zubettgehen): In der Regel wird damit eine ausreichende Abdeckung des basalen Insulinbedarfs erreicht. Allerdings zeigen sich Grenzen; da relativ hohe Dosen verwandt werden, haben diese Insuline ein deutliches Wirkmaximum. Bei morgendlicher Injektion führt dies zu einem künstlich niedrigen Mittagsfaktor, bei einer Injektion am Mittag zu einer entsprechenden Absenkung des Abendfaktors. Insbesondere bei Verwendung von schnellwirkenden Insulinanaloga zu den Mahlzeiten kommt es hier bei der morgendlichen NPH-Insulingabe häufig zu Lücken in der basalen Insulinversorgung, wenn der Patient früh frühstückt und relativ spät sein Abendbrot zu sich nimmt.

Insulin Detemir muss bei den meisten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 zweimal täglich appliziert werden. Wie bei Glargin nimmt die nächtliche Hypoglykämieneigung im Vergleich zu NPH-Insulin ab, und die morgendlichen Blutglukosewerte sind stabiler. Die Bioverfügbarkeit dieses Insulins ist ungefähr 80 % niedriger als die der anderen langwirkenden Insuline. Dieses hat der Hersteller versucht auszugleichen, indem er die Insulinkonzentration um den Faktor 4 erhöht hat. Diese hat die verminderte Bioverfügbarkeit aber nur unvollständig ausgeglichen, sodass bei einem Wechsel auf dieses Insulin die Dosen im Durchschnitt um 25 % erhöht, bei einem Wechsel von Detemir auf ein anderes Insulin die Dosen um 20 % vermindert werden sollten.

Bei dem Insulinanalog Glargin kann bei der Mehrzahl der Patienten von einer 24-Stunden-Wirkung ausgegangen werden. Im Gegensatz zum NPH-Insulin ist ein deutliches Wirkmaximum nicht erkennbar. Ein solches Maximum tritt bei NPH-Insulin nach 4–6 Stunden, also bei Injektion um 22:00 Uhr zwischen 02:00 und 04:00 Uhr morgens auf und damit zu einem Zeitpunkt, zu dem die Insulinempfindlichkeit der Patienten hoch niedrig ist. Dadurch ist der Befund aus diesen Studien erklärbar, dass insbesondere die nächtlichen Hypoglykämien deutlich zurückgehen und die morgendlichen Blutglukosewerte im Durchschnitt niedriger sind als unter einer vergleichbaren NPH-Insulintherapie. Das Glargin U300 weist eine noch längere Wirkdauer von im Mittel 30 Stunden auf.

Degludec zeigt wie Glargin kein Wirkungsmaximum und wirkt mit 36–72 Stunden noch einmal deutlich länger. Die langen Wirkdauern führen bei diesen beiden Insulinen dazu, dass das Steady-State nicht nach der ersten Dosis erreicht wird, sondern bei Glargin nach 2 und bei Degludec nach 3 Tagen. Für die Dosisanpassung bedeutet dieses: Dosiserhöhungen sind erst nach dieser Zeit, also alle 2 bzw. 3 Tage vorzunehmen. Dosisminderungen bei Hypoglykämien sind natürlich immer sofort vorzunehmen. Für Degludec kann es wegen der geringen Wirkung nach der ersten Injektion erforderlich sein, eine um 50–100 % erhöhte erste „Loading“-Dosis zu verwenden.

Anpassung des basalen Insulins

Die nächtliche basale Insulinsubstitution kann praktisch ständig überprüft werden. Hierzu werden die Blutglukosewerte vor dem Zubettgehen, um 03:00 Uhr und morgens vor dem Frühstück beurteilt. Bei einem Anstieg dieser Blutglukosewerte wird das Verzögerungsinsulin zur Nacht erhöht, bei einem Abfall oder Hypoglykämien wird das Insulin entsprechend vermindert. Anpassungsschritte von 10 % haben sich bewährt. Eine Sonderform stellen der Abfall der Blutglukosewerte von 22:00 bis 03:00 Uhr und ein deutlicher Wiederanstieg von 03:00 bis 07:00 Uhr dar. Diese Patienten könnten von einer Therapie mit Glargin, Degludec oder Detemir profitieren. Es ist jedoch auch zwingend erforderlich, die basale Insulinsubstitution tagsüber zu überprüfen. Dazu werden fraktionierte Fastenphasen (Tab. 5) eingesetzt. Hierdurch werden Fenster zu unterschiedlichen Zeitpunkten geschaffen, in denen die basale Insulinsubstitution beurteilt werden kann. Die Anpassungsregeln sind die gleichen wie für das nächtliche basale Insulin. Ohne eine exakte Substitution des basalen Insulinbedarfs verliert der Patient deutlich an Flexibilität.

Tab. 5

Fraktionierte Fastentests zur Überprüfung der basalen Insulinsubstitution

	Maßnahmen	Zeitliches Fenster für stündliche Blutglukosekontrollen²
Tag 1	Kein Frühstück¹	(03:00–) 07:00–13:00 Uhr
Tag 2	Kein Mittagessen	12:00–19:00 Uhr
Tag 3	Kein Abendessen	17:00–24:00 Uhr

¹Mit den Mahlzeiten und eventuell nachfolgender Zwischenmahlzeiten wird auch das prandiale Insulin weggelassen

²Voraussetzungen: Blutglukoseausgangswerte 80–170 mg/dl, letzte Normalinsulingabe liegt mehr als 4 Stunden zurück, letzte Gabe eines schnellwirkenden Insulinanalogs liegt mehr als 2 Stunden zurück

Insulinpumpentherapie

Heute stehen in Deutschland im Wesentlichen fünf Insulinpumpensysteme zur Verfügung:

Minimed
Roche
Animas
Pads

Allen Pumpen gemeinsam sind folgende technische Funktionen:

Sie werden ausschließlich mit Normalinsulin oder schnell wirkenden Analoginsulinen gefüllt. Letztere haben in einer Metaanalyse zu statisch signifikant niedrigeren HbA1c-Werten geführt (−0,3 %).
Die Basalrate wird fast kontinuierlich abgegeben: z. B. 0,05 E alle 3 min bei 1 E/h.
Die Basalrate ist programmierbar für jede Stunde oder für 30-Minuten-Intervalle.
Eine Umstellung auf eine alternative Basalrate (Arbeit/Freizeit) ist einfach möglich.
Einige Pumpen sind mit CGM-Geräten (CGM = kontinuierliche Blutglukosemessung) kombinierbar und werden von diesen gesteuert. Hier stehen eine automatische Abschaltung bei drohender Hypoglykämie oder sogar seit 2019 Systeme, die die basale Insulinsekretion automatisch steuern, zur Verfügung. Die prandiale Insulinsubstitution wird dabei weiterhin durch die Patienten gesteuert.
Dieser Fortschritt, vielfältige Alarmfunktionen und verbesserte Technik haben diese Therapieform in den letzten Jahrzehnten deutlich sicherer gemacht.

Als wesentliches Problem, das eine Pumpe nicht erkennt, bleibt die Dislokation der Kanüle, bei der kein Insulin in den Körper mehr abgegeben wird. Es entwickelt sich dann eine Ketoazidose wesentlich rascher als bei einer ICT, da in der Insulinpumpentherapie nur kurzwirksame Insuline eingesetzt werden. Diese Therapieform sollte nur in spezialisierten Zentren begonnen werden.

Schlussbemerkung

Ausschließlich verantwortlich für den Erfolg der ICT und der Form der Insulintherapie ist der Patient, der die Entscheidung für diese Therapie getroffen hat und dem entsprechendes Wissen sowie Fähigkeiten und Fertigkeiten im Rahmen von strukturierten Therapie- und Trainingsprogrammen zur Verfügung gestellt werden und so eine optimale Lebensqualität gewinnt.

Literatur

Haak T et al (2018) S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes, 2. Aufl. Berlin. https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/057-013.html

Kilpatrick ES et al (2006) The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type-1 diabetes. Diabetes Care 29:1486–1490CrossRef

Lachin JM et al (2008) Effect of glycemic exposure on the risk of microvascular complications in the diabetes control and complication trial – revisited. Diabetes 57:995–1001CrossRef

Martin S (2005) Pathogenese des Typ-1-Diabetes. In: Nauck M, Brabant G, Hauner H (Hrsg) Kursbuch Diabetologie. Verlag Kirchheim + Co GmbH, Mainz

Schrader R, Hirsch A, Jäckle R, Dreyer M (2011) Schulungsprogramm Basis-Bolus-Therapie, 4. Aufl. Firma Lilly Deutschland GmbH, Homburg. www.lilly-diabetes.de

The DCCT Research Group (1995) The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the diabetes control and complication trial. Diabetes 44:968–983CrossRef

The Diabetes Control and Complication Trial Research Group (1993) The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977–986CrossRef

Waldhäusl WK (1986) The physiological basis of insulin treatment – clinical aspects. Diabetologia 29:837–849CrossRef

Wang PH, Lau J, Chalmers TC (1993) Meta-analysis of the effects of intensive blood-glucose control on late complications of type I diabetes. Lancet 314:1306–1309CrossRef

Woodworth D et al (1993) Diabetes 42(1):54A