Die Urologie

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Publiziert am: 03.09.2022

Peniskarzinom

Verfasst von: Chris Protzel und Oliver W. Hakenberg

Das Peniskarzinom ist überwiegend ein aggressives Plattenepithelkarzinom mit einer relativ geringen Inzidenz in Europa und Nordamerika. Es handelt sich zwar um einen relativ langsam wachsenden Tumor, der früh lymphogen metastasiert. Im lymphogen metastasierten Stadium ist durch multimodale Therapie eine Heilung möglich, im systemisch metastasierten Stadium jedoch nicht. Nicht selten finden sich aufgrund von Angst- und Schamgefühlen der Patienten bereits zum Diagnosezeitpunkt fortgeschrittenen Tumorstadien.

Aufgrund der geringen Inzidenz ist die Studienlage unzureichend. Der Mangel an Evidenz führt häufig zu individuellen Therapieversuchen mit schlechtem Ausgang. Dabei liegt die Fallzahl pro Klinik sehr häufig unter 5 Patienten pro Jahr.

Durch Zentralisierung der Behandlung in einigen Ländern (Großbritannien, Niederlande) gelingt es bei einer deutlich verbesserten Behandlungsqualität, auch zunehmend, große Behandlungsserien für die Verbesserung der Datenlage zu generieren. Sie bildet die Grundlage der 2020 veröffentlichten S3 Leitlinie Peniskarzinom. Organerhalt mit plastischer Rekonstruktion und multimodale Therapiekonzepte setzen sich zunehmend durch. In Deutschland gibt es ein Peniskarzinomregister und ein Zweitmeinungszentrum, mit dem Ziel, die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

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Epidemiologie
Risikofaktoren und Ätiologie
Pathologie und TNM-Klassifikation
Tumordifferenzierung und Invasionsmuster
Diagnose und Staging
Therapie des Primärtumors
Lymphknotenmanagement
Chemotherapie
Nachsorge
Zusammenfassung

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt zwischen 0,9 und 1,8 Patienten/100.000 Einwohner in Europa, wobei innerhalb Europas deutliche regionale Unterschiede bestehen. Ethnische Inzidenzunterschiede sind für die USA dokumentiert: Patienten spanischer Herkunft sind doppelt so häufig betroffen wie Männer kaukasischer Abstammung. In Südamerika und Südostasien ist die Häufigkeit des Peniskarzinoms beträchtlich höher; in Brasilien liegt die Inzidenz bei 8,3/100.000 Männer. Ausschlaggebend ist dabei u. a. das Ausmaß der Verbreitung des humanen Papillomavirus (HPV) (Backes et al. 2009). Sozioökonomische und hygienische Gründe werden ebenfalls als Risikofaktoren angesehen (Chaux et al. 2013). Die Inzidenz ist deutlich niedriger in Ländern mit ritueller Zirkumzision im Kindesalter (0,3/100.000 in Israel). In einigen europäischen Ländern ist eine steigende Inzidenz zu verzeichnen (Arya et al. 2013).

Risikofaktoren und Ätiologie

Chronische Entzündungen im Bereich von Glans und Vorhaut sind wesentliche ätiologische Faktoren (Maden et al. 1993). Eine Phimose mit Balanoposthitis und Smegmaretention ist dabei der wesentliche Risikofaktor (relatives Risiko 11,4), obwohl Smegma selbst nicht karzinogen wirkt (Tsen et al. 2001). HPV-Infektionen gelten als wesentliche ätiologische Faktoren, wenn auch nicht im gleichen Maße wie beim Zervixkarzinom. HPV-Viren bewirken aufgrund ihrer Onkogene E6 und E7 eine Störung zellulärer Schutzregulationen auf der Basis des p53- und des RB-Regelkreises. HPV-Virusmaterial kann allerdings nur bei einem Teil der Peniskarzinome nachgewiesen werden (Lont et al. 2006). Beim häufigsten histologischen Subtyp, dem klassischen Plattenepithelkarzinom, liegt diese Rate bei nur 30–50 %, beim basaloiden und beim warzigen Plattenepithelkarzinom dagegen bei 80–100 %. Diese Unterschiede weisen auf eine unterschiedliche Genese der verschiedenen Formen des penilen Plattenepithelkarzinoms hin. Dies hat zu einer Neuordnung der histologischen Subklassifikation geführt.

Im Gegensatz zum Zervixkarzinom besteht keine 100 %ige HPV-Assoziation der Peniskarzinome. Trotzdem empfehlen Experten eine HPV-Vakzinierung bei Jungen, auch wenn diese allein nicht mit der Prävention des Peniskarzinoms zu begründen wäre. Gründe hierfür sind neben der Vermeidung von Kopf-Hals-Tumoren und Analkarzinomen und Genitalwarzen, eine Gruppenimmunisierung zur Eradikation des Cervixkarzinoms.

Als weitere durch epidemiologische Studien wahrscheinliche Risikofaktoren gelten das Rauchen (relatives Risiko 4,5) und ein niedriger sozialer Status.

Pathologie und TNM-Klassifikation

95 % der Peniskarzinome sind Plattenepithelkarzinome. Dabei werden jedoch verschiedene histologische Varianten auch nach ihrer HPV-Assoziation unterschieden, die auch erhebliche Unterschiede in ihrem malignen Potenzial aufweisen (Tab. 1) [9]. Den häufigsten Subtyp stellt mit 70–75 % das „klassische“ Plattenepithelkarzinom dar (nicht HPV assoziiert), gefolgt vom basaloiden HPV-assoziierten Subtyp (5–10 %). Sarkomatoide und basaloide Karzinome zeigen die höchste Metastasierungstendenz, wohingegen verruköse und warzige (HPV assoziiert) Subtypen des penilen Plattenepithelkarzinoms nur selten metastasieren. Weitere seltene Subtypen sind das pseudohyperplastische und das pseudoglanduläre Karzinom (nicht HPV assoziiert) und das Carcinoma cuniculatum (Abb. 1 und 2) (Chaux et al. 2012). Die verschiedenen Varianten des penilen Plattenepithelkarzinoms unterscheiden sich neben der Häufigkeit auch bezüglich ihrer Prognose aufgrund von Unterschieden der Wachstums- und Metastasierungsgeschwindigkeit (Tab. 1).

Tab. 1

Formen des penilen Plattenepithelkarzinoms

Non HPV related	Prognosis	HPV related	Prognosis
SCC usual type/NOS	30 % DOD	Basaloid SCC	>50 % DOD
Pseudohyperplastic carcinoma	0 %	Papillary basaloid carcinoma
Pseudoglandular carcinoma	>50 %	Warty carcinoma	Mortality low
Verrucous carcinoma	good	Warty-basaloid carcinoma	30 % DOD
Carcinoma cuniculatum	good	Clear-cell carcinoma	20 %
Papillary carcinoma NOS	good	Lymphoepithelioma-like carcinoma	Not Known
Adenosquamous carcinoma	good

Andere Malignome des Penis können Adenokarzinome, Melanome, Lymphome, mesenchymale Tumoren und Metastasen sein, Letztere insbesondere von Urothel-, Prostata- oder kolorektalen Karzinomen.

Die klinische Einteilung des Peniskarzinoms folgt der TNM-Klassifikation. Aufgrund relevanter prognostischer Unterschiede einzelner Subgruppen ist es zu einer Neubewertung der TNM Klassifikation beim Peniskarzinom gekommen (Tab. 2) Man unterscheidet bei den T1-Tumoren ein pT1a- und einen pT1b-Stadium, womit Tumoren mit guter Differenzierung und fehlender Gefäßinvasion von Tumoren mit schlechter Differenzierung und/oder Gefäßinvasion unterschieden werden. In der aktuellen Version findet sich nunmehr auch die prognostisch relevante Unterscheidung der Infiltration vom Corpus spongiosum von der eines Corpus cavernosum. Die Infiltration des Corpus spongiosum ist nunmehr als pT2 Kategorie abgebildet, die Infiltration des Corpus cavernosum als pT3 (Leijte et al. 2008a). Neu bewertet wurde auch der Lymphknotenstatus. Zur Kategorie pN1 gehören jetzt Tumoren mit 1 oder 2 oberflächlichen Lymphknotenmetastasen einseitig. Fixierte inguinale Lymphknoten zählen aufgrund der schlechten Prognose zur N3 Kategorie, sowie Lymphknotenmetastasen mit histologischem Kapseldurchbruch (extranodaler Befall) zur pN3 Kategorie.

Tab. 2

TNM-Klassifikation

T-Primärtumor	Tcis	Carcinoma in situ
	Ta	Nichtinvasives verrucöses Karzinom
	T1a	Keine lymphovaskuläre Infiltration, kein G3 oder G4
	T1b	Lymphovaskuläre Infiltration oder G3/G4
	T2	Tumor infiltriert Corpus spongiosum
	T3	Tumor infiltriert Corpus cavernosum
	T4	Tumor infiltriert Nachbarstrukturen
N-Regionäre Lymphknoten	N0	Keine inguinalen tumorösen Lymphknoten
	N1	Ein befallener unilateraler Lymphknoten
	N2	Multiple und/oder bilaterale mobile inguinale Lymphknoten
	N3	Fixierte inguinale Lymphknotenpakete oder pelvine LK
pN-Lymphknoten (Pathologische Klassifikation)	pN0	Keine tumorösen Lymphknoten
	pN1	Ein oder zwei befallener oberflächliche unilaterale Lymphknoten (intranodale Tumorausbreitung)
	pN2	Multiple und/oder bilaterale inguinale Lymphknotenmetastasen
	pN3	Pelvine Lymphknotenmetastasen oder extranodale Tumorausbreitung in inguinalen Lymphknoten
M-Fernmetastasen	M0	Keine Fernmetastasen
M-Fernmetastasen	M1	Fernmetastasen

Tumordifferenzierung und Invasionsmuster

Deutliche Unterschiede bezüglich des Wachstumsmusters werden für das Peniskarzinom in Analogie zu anderen Tumorentitäten, insbesondere denen der Haut, beschrieben. Bezüglich der sog. Invasionsfront zeigen sich prognostische Unterschiede zwischen infiltrierenden und nur oberflächlich wachsenden Tumoren, ebenso beim Vorhandensein von Gefäß- und/oder perineuraler Invasion (Solsona et al. 2001). Die Infiltration nur der Schwellkörper hat ebenfalls prognostischen Einfluss.

Bei der Beurteilung der Tumordifferenzierung (Grading) des Primärtumors besteht eine deutliche Interobserver-Variabilität, sowohl beim heute nicht mehr verwendeten Grading nach Broders wie auch beim WHO-Grading mit G1–G4 (Gunia et al. 2012). Das Grading hat beim Peniskarzinom besondere Bedeutung, nachdem es als Klassifikationsparameter in die TNM-Stadieneinteilung einbezogen wurde und die Subklassifikation des T1-Stadiums definiert (Tab. 2). Eine Verbesserung des Gradings durch molekulare Marker steht derzeit noch nicht zuverlässig zur Verfügung.

Diagnose und Staging

Obwohl der Primärtumor des Peniskarzinoms oft eine eindeutige Blickdiagnose darstellt, sollte vor definitiver Therapie eine histologische Sicherung erfolgen. Insbesondere aufgrund des angestrebten Organerhalts hat sich die Vorgehensweise beim Primärstaging hier geändert.

Diagnostik des Primärtumors

Peniskarzinome entstehen ganz überwiegend auf der Glans oder dem inneren Vorhautblatt, sie können von einer Phimose maskiert werden. Die klinische Untersuchung dient der Beurteilung des Ausmaßes und der Infiltration der penilen Strukturen (Schwellkörper, Urethra) sowie der inguinalen Lymphknoten. Ultraschall kann für die Frage der Schwellkörperinfiltration hilfreich sein, in ausgewählten Fällen kann ein MRT unter artifizieller Erektion mit Prostaglandin durchgeführt werden (Kayes et al. 2007). Hierbei können bei geplantem Organerhalt mit Glansektomie Infiltrationen der Corpora cavernosa ausgeschlossen werden.

Eine bioptische Sicherung kann durch Keilexzision auch als Schnellschnittuntersuchung bei geplanter definitiver Therapie durchgeführt werden. Bei hochdifferenzierten oder kondylomatösen Tumoren kann die Schnellschnittdiagnostik unsicher sein. Oberflächliche Stadien und das Carcinoma in situ, die ablativ mittels Laser, topischer Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt werden sollen, bedürfen einer vorherigen bioptischen Diagnosesicherung mit definitiver Histologie.

Diagnostik der inguinalen Lymphknoten

Die klinische Untersuchung beider Leistenregionen liefert Aussagen über den Status der regionären Lymphknoten und ist richtungweisend für das weitere Vorgehen. Klinisch unterscheidet man 3 Konstellationen: klinisch unauffällige, nicht palpable Lymphknoten, palpabel vergrößerte Lymphknoten und harte, fixierte inguinale Lymphknotenkonglomerate.

Nicht palpable Lymphknoten

Trotz klinisch unauffälliger Lymphknoten besteht je nach Primärstadium die Möglichkeit einer Mikrometastasierung in bis zu 25 % der Fälle. Derzeitige bildgebende Verfahren sind nicht in der Lage, solche Mikrometastasen nachzuweisen. Aufgrund dieses Risikos mit nachfolgend schlechter Prognose bei späterem Lymphknotenrezidiv soll in diesen Fällen, abhängig vom Primärstadium, eine invasive Lymphknotendiagnostik erfolgen. Dafür stehen zwei Methoden zur Verfügung: die modifizierte inguinale Lymphadenektomie und die Sentinel-Lymphknotenbiopsie mit nuklearmedizinischer Markierung des Sentinelknotens (Abschn. 6.5).

Palpable Lymphknoten

Palpable, vergrößerte Lymphknoten stellen in dieser Situation in den allermeisten Fällen Lymphknotenmetastasen dar. Bildgebende Verfahren können sinnvoll sein, auch zur Diagnostik der pelvinen Lymphknoten. Das diffusionsgewichtete MRT oder das ¹⁸FDG-PET-CT können mit hoher Sensitivität (88–100 %) und hoher Spezifität (98–100 %) das Vorliegen von Metastasen bestätigen (Lont et al. 2003). Dies ist allerdings nicht unbedingt erforderlich, da beim Peniskarzinom mit palpabel vergrößerten Leistenlymphknoten in jedem Fall eine histologische Sicherung mittels Exzision notwendig ist, an die sich bei positiver Diagnose eine ipsilaterale radikale inguinale Lymphadenektomie anschließt. Eine mehrwöchige probatorische antibiotische Behandlung unter der Vorstellung, die palpablen Lymphknoten seien inflammatorisch bedingt, ist obsolet.

Fixierte inguinale Lymphknoten

Es handelt sich um fortgeschrittene Fälle mit ausgedehnter regionärer Lymphknoten- und oft auch systemischer Metastasierung. Eine Bildgebung zur Beurteilung der pelvinen Lymphknoten und zur Frage der systemischen Metastasierung mittels MRT oder CT ist notwendig. Eine histologische Sicherung ist nur in Zweifelsfällen erforderlich, da die Situation klinisch meist eindeutig ist.

Fernmetastasen

Die Diagnose von Fernmetastasen erfolgt mittels CT oder MRT. Bei positivem Nachweis ist die Prognose meist infaust. Therapeutisch kommt eine Chemotherapie in Betracht, die aber in dieser Situation rein palliativen Charakter hat und gegen die Einschränkung der Lebensqualität abgewogen werden muss. Die palliative Chemotherapie kann bei gutem Ansprechen den weiteren Verlauf nur verlangsamen.

Therapie des Primärtumors

Die Behandlung des Primärtumors hat in den letzten Jahren einen deutlichen Wandel genommen. Stand in den letzten Jahren eine ausreichende Radikalität bei möglichst weitgehendem Organerhalt im Vordergrund, fordert die neue S3 Leitlinie ein organerhaltendes Vorgehen, wann immer möglich und sinnvoll. Bei operativer Behandlung sind tumorfreie Schnittränder notwendig, die erforderlichen Sicherheitsabstände beim Peniskarzinom sind heute aber deutlich geringer als früher angenommen; sie liegen beim Peniskarzinom nur noch bei 1 mm (Minhas et al. 2005; Sri et al. 2018).

Die operative, ablative Behandlung ist Therapie der Wahl. Alternativen sind in den Frühstadien Tis (Tumor in situ) und T1a die ablative Lasertherapie, für das Tis auch die topische Chemotherapie. Eine organerhaltende Strahlentherapie kann für die Frühstadien Tis und T1 angewandt werden, entweder als perkutane Strahlentherapie oder als Brachytherapie; für Letztere liegen auch ausreichend Daten vor, die eine gute Erfolgsrate dokumentieren (Crook et al. 2007). Eine Übersicht über Primärtherapien und Lokalrezidivraten gibt Tab. 3.

Tab. 3

Primärtherapien und Lokalrezidivraten beim Peniskarzinom

Tumor	Patienten (n)	Therapie	Lokalrezidivrate (%)	Literatur
Tcis	86	Topische CTX 5FU	50 %	Alnajjar et al. 2012
	21	Laser	14,2 %	Windahl und Andersson 2003
	25	Glans resurfacing	4 %	Shabbir et al. 2011
T1	38	Laser	48 %	Meijer et al. 2007
	35	Partielle/Komplette Glansektomie Zirkumzision	5,7 %	Smith et al. 2007
	88	Partielle/Komplette Glansektomie	7 %	Philippou et al. 2012
	163	Partielle/Komplette Glansektomie	72 %	Sri et al. 2018
T2	37	Glansektomie/partielle Penektomie	2,7 %	Smith et al. 2007
	68	Glansektomie	10 %	Philippou et al. 2012
	117	Glansectomie	12,8 %	Albersen et al. 2018
	135	Glansektomie	6 %	Sri et al. 2018
	16	Partielle Penektomie	6,2 %	Korets et al. 2007
T2/T3	227	Partielle Penektomie	0	Rempelakos et al. 2004
T3/T4	49	Partielle/komplette Penektomie	0	Leijte et al. 2008b
T3/T4	219	Partielle/komplette Penektomie	4,6 %	Ornellas et al. 2008

Carcinoma in situ (CIS)

Diese können mit einer lokalen Chemotherapie (5-FU, Imiquimod) erfolgreich behandelt werden, mit geringer Rate an lokalen Komplikationen, aber einer Lokalrezidivrate von knapp 50 % (Alnajjar et al. 2012). Bei ausgedehntem CIS wie auch nach erfolgloser lokaler Chemotherapie kann eine Laserablation mit Neodym:YAG- oder CO₂-Laser durchgeführt werden (Abb. 3) (Bandieramonte et al. 2008). Als operative Methode besteht die Möglichkeit der kompletten Resektion nur der Glanshaut mit anschließender Spalthautdeckung (Glans resurfacing) (Shabbir et al. 2011). Brachytherapie ist ebenfalls eine Option.

Ta- und T1a-Tumoren

Definitionsgemäß handelt es sich um nicht invasive oder gering invasive Tumoren mit guter Differenzierung und ohne prognostisch ungünstige histologische Parameter. Für diese Stadien ist ein organerhaltendes Vorgehen anzustreben. Je nach Ausmaß und Lokalisation kann eine „radikale“ Zirkumzision, eine lokale Exzision mit Glanserhalt, eine komplette Glansektomie mit anschließender Spalthautdeckung der Spitzen der Corpora cavernosa (Morelli et al. 2009) oder eine Laserablation erfolgen. Perkutane Strahlentherapie oder Brachytherapie sind ebenfalls eine Möglichkeit der kurativen organerhaltenden Therapie. Die Strahlentherapie führt in ca. 40 % der Fälle zu urethralen Komplikationen (Meatusstenosen).

Die Lokalrezidivrate bei organerhaltender Vorgehensweise in diesen Stadien liegt unter 10 %.

T1b- und T2-Tumoren

Bei diesen handelt es sich entweder um gering invasive Tumoren mit schlechten prognostischen Kriterien (T1b) oder deutlich invasive Tumore mit Befall des Corpus spongiosum (T2). Aufgrund der Beschränkung des Tumors auf die Glans sollte bei angestrebtem Organerhalt eine Glansektomie mit anschließender Deckung durchgeführt werden (Abb. 4, 5 und 6). Die operative Alternative ist eine Penisteilamputation, die bei älteren oder komorbiden Patienten indiziert ist (Abb. 7 und 8). Tumoren dieser Kategorie können auch noch mittels Strahlentherapie behandelt werden.

Frühe T3-Tumoren

Bei deutlicher Infiltration der Corpora cavernosa muss entweder eine Penisteilamputation oder bei ausgedehntem Befall eine komplette Penektomie vorgenommen werden (Ornellas et al. 2008). Grundsätzlich sollte bei Penisteilamputation eine minimale funktionelle Penislänge von mindestens 4 cm verbleiben. Bei jüngeren Patienten ist auch hierbei eine kosmetisch bessere Rekonstruktion einer Neoglans durch Spalthautdeckung der Cavernosastümpfe sinnvoll. In Fällen mit ausgedehnterer Resektion wird die Urethra in Form einer perinealen Urethrostomie (Boutonniere) ausgeleitet.

Fortgeschrittene T3- und T4-Tumoren

Diese Fälle gehen meist mit einer ausgedehnten Lymphknotenmetastasierung einher. Deshalb ist eine multimodale Therapie mit kompletter Penektomie erforderlich. Eine neoadjuvante Chemotherapie ist vor der operativen Lymphknotenbehandlung sinnvoll. Für eine neoadjuvante Chemotherapie bereits vor der Therapie des Primärtumors gibt es keine Evidenz, jedoch kann auch diese Vorgehensweise sinnvoll sein. Eine perineale Urethrostomie ist erforderlich.

Lymphknotenmanagement

Das adäquate Management der regionären Lymphknoten hat entscheidende Bedeutung für die Prognose. Bei nicht palpabel vergrößerten Leistenlymphknoten besteht aufgrund der möglichen Mikrometastasierung die Gefahr eines Lymphknotenrezidivs, wenn lediglich eine Surveillancestrategie erfolgt. Bei kurativer Lokaltherapie und frühzeitiger Lymphadenektomie liegt die Langzeitüberlebensrate bei über 90 %, im Falle eines inguinalen Lymphknotenrezidivs verschlechtert diese sich drastisch auf ca. 40 % (Ornellas et al. 2008; Leijte et al. 2008b; Graafland et al. 2010). Die Vorgehensweise richtet sich nach dem klinischen Status der inguinalen Lymphknoten bei Diagnose.

Therapie bei nicht palpablen Lymphknoten

Aufgrund des Stadiums und Gradings des Primärtumors erfolgt eine Risikostratifizierung bezüglich der Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Mikrometastasierung (Leijte et al. 2008b). Diese ist bei pTa-, pTis- und pT1G1-Tumoren („low risk“) am geringsten. In diesen Stadien kann bei guter Compliance eine Surveillancestrategie eingesetzt werden. Bei pT1G2 besteht bereits ein relevantes Risiko der lymphogenen Mikrometastasierung von ca. 50 %, sodass bei dieser intermediären Risikogruppe ein invasives Lymphknoten-Staging notwendig ist. Das Gleiche gilt für alle höheren Tumorstadien (Hochrisikogruppe) (Graafland et al. 2010).

Für das invasive Lymphknoten-Staging stehen zwei Methoden zur Verfügung. Die klassische Methode ist die diagnostische, modifizierte inguinale Lymphadenektomie, bei der das Resektionsausmaß im Vergleich zur radikalen inguinalen Lymphadenektomie deutlich reduziert ist (Resektion der oberen und der zentralen inguinalen Regionen nach Daseler) (Abb. 9) (Hakenberg et al. 2015). Die Lymphabflusswege lateral der Femoralgefäße werden dabei geschont, ebenso die Vena saphena magna. Die postoperative Morbidität ist im Vergleich zur radikalen inguinalen Lymphadenektomie deutlich geringer (Protzel et al. 2009).

Alternativ kann die dynamische Sentinel-Lymphknotenbiopsie („dynamic sentinel node biopsy“, DSNB) angewendet werden. Hierbei werden ein radioaktiver Tracer (Technetium 99 m) und Patentblau in den Primärtumor oder peritumoral injiziert. Der individuell unterschiedlich lokalisierte Sentinel-Knoten wird intraoperativ mittels Gammasonde lokalisiert, exzidiert. In der neuen S3 Leitlinie wird der Verzicht auf eine Schnellschnittuntersuchung empfohlen. Bei Nachweis von Metastatasierung im Paraffinpräparat erfolgt in zweiter Sitzung ipsilateral eine radikale inguinale Lympadenektomie (Leijte et al. 2009).

Für beide Methoden muss die Rate an falsch-negativen Befunden in Betracht gezogen werden. Diese kann für die DSNB auch in erfahrenen Zentren über 10 % liegen, für die modifizierte Lymphadenektomie ist sie wahrscheinlich niedriger. Aufgrund der deutlich schlechteren Überlebenschancen bei falsch-negativer Lymphknotendiagnostik und späterem inguinalem Lymphknotenrezidiv muss dies in Rechnung gestellt werden.

Therapie bei Patienten mit palpablen inguinalen Lymphknoten (cN1/cN2)

Beim Peniskarzinom mit einseitig oder gar beidseitig palpablen Lymphknoten besteht eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung. Bildgebende Diagnostik kann zum weiteren Staging der pelvinen Lymphknoten sinnvoll sein, jedoch ist eine inguinale Lymphadenektomie in jedem Fall erforderlich. Bei positivem Schnellschnitt nach Lymphknotenexzision erfolgt eine ipsilaterale radikale inguinale Lymphadenektomie (Protzel et al. 2009). Die neoadjuvante Chemotherapie auch bei Patienten mit nicht fixierten, aber palpabel vergrößerten Leistenlymphknoten ist Gegenstand klinischer Studien. Es gibt jedoch erste Hinweise auf eine Verbesserung der Prognose (Pagliaro et al. 2010). Das neoadjuvante Therapiekonzept findet sich derzeit unter klinischer Prüfung im Vergleich mit der Radiochemotherapie im Rahmen der InPACT Studie.

Radikale inguinale Lymphadenektomie

Diese ist bei nachgewiesener inguinaler Lymphknotenmetastasierung erforderlich, da sie kurativ sein kann, wenn keine weitergehende Metastasierung vorliegt (Abb. 10). Die Morbidität dieser Operation besteht im gestörten Lymphabfluss aus den Beinen, was zu Wundheilungsstörungen, Lymphozelenbildung und chronischem Lymphödem der Beine und des Skrotums führen kann. Die früher sehr hohen Komplikationsraten haben dazu geführt, dass sich Unsicherheit über diese Indikation verbreitet hat (Abb. 11). Verbesserungen der Operationstechnik haben zu Veränderungen geführt; in neueren Studien wird die Komplikationsrate aber auch noch mit 20–25 % angegeben (Yao et al. 2010). Bei der Durchführung sind ein sehr schonender Umgang mit dem Gewebe, insbesondere den Wundrändern, der Verzicht auf Elektrokauterisation zugunsten von Ligaturen, eine ausreichend lange postoperative Drainagezeit, ggf. der Einsatz einer Vakuumversiegelung sowie physiotherapeutische Lymphdrainage und konsequente Kompression der Beine notwendig, diese Maßnahmen können die Komplikationsrate senken.

Pelvine Lymphadenektomie

Bei Patienten mit positiven inguinalen Lymphknoten besteht die Wahrscheinlichkeit auch des Befalls der pelvinen Lymphknoten. Bei Vorliegen auch iliakaler Lymphknotenmetastasen verschlechtert sich die Prognose der Patienten deutlich: die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 33 % im Vergleich zu 71 % ohne Befall der pelvinen Lymphknoten. Die Wahrscheinlichkeit des pelvinen Befalls steigt mit dem Ausmaß der inguinalen Metastasierung. Sie beträgt bei Patienten mit 2 bzw. 3 positiven inguinalen Lymphknoten 23 % bzw. 56 %. Die Indikation zur ipsilateralen pelvinen Lymphadenektomie besteht daher bei Vorliegen von zwei befallenen inguinalen Lymphknoten (oder mehr), aber auch bei kapselüberschreitendem Befall nur eines Lymphknotens. Der pelvine Eingriff kann ein- oder zweizeitig zur inguinalen Lymphadenektomie durchgeführt werden.

Management des inguinalen Lymphknotenrezidivs

Patienten mit inguinalem Lymphknotenrezidiv nach Surveillance haben eine deutlich schlechtere Prognose. Deshalb sollte ein multimodales Therapiekonzept mit Operation und Chemotherapie durchgeführt werden. Sinnvoll kann dabei eine neoadjuvante Chemotherapie mit Salvage-Lymphadenektomie und weiterer adjuvanter Chemotherapie sein, wenn in den entfernten Lymphknoten noch vitales Tumorgewebe nachgewiesen wird.

Strahlentherapie

Eine perkutane Strahlentherapie zur Behandlung inguinaler Lymphknotenmetastasen oder adjuvant nach inguinaler Lymphadenektomie wird traditionell in einigen europäischen Ländern angewendet. Die zu den Ergebnissen dieser Vorgehensweise publizierten Daten lassen keine Erfolge dieser Behandlung erkennen, sodass diese als nicht indiziert betrachtet werden sollte (Franks et al. 2011; Burt et al. 2014).

Chemotherapie

Das Plattenepithelkarzinom des Penis kann mit verschiedenen Chemotherapeutika erfolgreich behandelt werden. Aufgrund der besseren Wirksamkeit ist grundsätzlich eine Polychemotherapie mit mehreren Substanzen indiziert. Cisplatin ist Bestandteil der meisten Therapieschemata, von nachgewiesener Wirksamkeit sind auch Taxane, Bleomycin, Ifosfamid, Vinblastin, 5-FU und Methotrexat. Dabei haben sich in den letzten Jahren aufgrund der besseren Verträglichkeit taxanhaltige Kombinationen durchgesetzt (Hakenberg et al. 2006).

Ausreichende Daten liegen zur Behandlung mit der Kombination Cisplatin/Bleomycin/Methotrexat vor (Dexeus-Schema) (Tab. 4). Die ursprünglich berichteten guten Ansprechraten konnten in späteren Serien nicht bestätigt werden, auch wurden therapiebedingte Todesfälle vornehmlich aufgrund der Bleomycin-assoziierten pulmonalen Toxizität beschrieben, sodass dieses Schema heute nicht mehr als Primärtherapie gilt.

Tab. 4

Chemotherapieschemata beim Peniskarzinom

Substanzen	Schema	Patientenzahl	Ansprechen (CR, PR)	Komplette Remission	Therapieassoziierte Todesfälle	Medianes Überleben (Monate)	Referenz
Neoadjuvante Chemotherapie
Paclitaxel	120 mg/m², d 1	3	3	2	0	11	Pizzocaro et al. 2009
Cisplatin	50 mg/m², d 1, 2
5-FU	1000 mg/m², d 2–5; 3 Wo.
Paclitaxel	175 mg/m², d 1	30	15	3	0	30	Pagliaro et al. 2010
Cisplatin	20 mg/m², d 1–3
Ifosfamid	1,2 g/m², d 1–3; 3 Wo
Adjuvante Chemotherapie
Vinblastin	1 mg/m², d 1	12	11	(1 Rezidiv)	0	42 (PFÜ)	Pizzocaro und Piva 1988
Methotrexat	30–50 mg/m², d 3
Bleomycin	15 mg/m², d 1, 2; 1 Wo
Cisplatin	20 mg/m², d 2–6	8	4	(4 Rezidive)	1	26 (PFÜ)	Hakenberg et al. 2006
Methotrexat	200 mg/m², d 1, 15, 22
Bleomycin	10 mg/m², d 2–6; 4 Wo
Fortgeschrittene Tumorstadien
Cisplatin	20 mg/m², d 2–6	14	10	2	0	n.a.	Dexeus et al. 1991
Methotrexat	200 mg/m², d 1, 15, 22
Bleomycin	10 mg/m², d 2–6; 4 Wo
Cisplatin	75 mg/m², d 1	40	13	5	5	28	Haas et al. 1999
Methotrexat	25 mg/m², d 1, 8
Bleomycin	10 mg/m², d 1, 8; 3 Wo
Cisplatin	20 mg/m², d 2–6	5	5 SD	0	1	17,9	Hakenberg et al. 2006
Methotrexat	200 mg/m², d 1, 15, 22
Bleomycin	10 mg/m², d 2–6; 4 Wo
Cisplatin	50 mg/m², d 1, 2	3	2	1	0	n.a.	Pizzocarro et al. 2009
5-FU	1000 mg/m², d 2–5
Paclitaxel	120 mg/m², d 1; 3 Wo

CR komplette Remission; PR partielle Remission; PFÜ progressionsfrei Überlebenszeit; n.a. nicht angegeben

Besser verträglich sind Taxan-haltige Schemata, so das Pizzocaro-Schema mit Cisplatin/Paclitaxel/5-FU, für das auch gute Ansprechraten bekannt sind. Dieses Schema gilt gegenwärtig als Standard bei der Primärtherapie beim Peniskarzinom (Pizzocaro et al. 2009; Hakenberg et al. 2015).

Zur Sekundärtherapie beim Peniskarzinom gibt es wenige Studiendaten. Eine Studie aus Großbritannien zeigte die biologische Wirksamkeit von Vinflunin, eine weitere Studie aus Italien die Wirksamkeit von Panitumumab (EGFR Antikörper). In beiden Studien zeigte sich jedoch eine mittleres rezidivfreies Überleben von wenigen Wochen, sodass keine Empfehlungen diesbezüglich möglich sind (Necchi et al. 2011). Erste Fallberichte zeigen ein Ansprechen von Patienten mit fortgeschrittenem Peniskarzinom auf eine PD-L1 Antikörpertherapie. Hierzu wurde nunmehr eine erste klinische Studie initiiert (PULSE ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03774901)

Adjuvante Chemotherapie bei lymphknotenpositiven Patienten nach inguinaler Lymphadenektomie.

Aus tumorbiologischer Erwägung soll eine adjuvante Chemotherapie Mikrometastasen sowie zirkulierende Tumorzellen in Lymph- und Blutgefäßen eliminieren. In einer retrospektiven Studie wurde für das Peniskarzinom gezeigt, dass durch eine adjuvante Chemotherapie die tumorspezifischen Überlebensraten bei lymphknoten-positiven Patienten nach inguinaler Lymphadenektomie deutlich verbessert werden konnten (Pizzocaro und Piva 1988). Die adjuvante Chemotherapie ist in dieser Situation heute deshalb als Standard anzusehen. Die neue S3 Leitlinie empfiehlt den Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie für Patienten mit pN2/pN3 Tumoren. Sie eröffnet jedoch auch erstmalig die Option auf eine adjuvante Behandlung für pN1 Tumoren bei entsprechendem Risikoprofil.

Neoadjuvante Chemotherapie für Patienten mit fixierten inguinalen Lymphknoten oder inguinalem Lymphknotenrezidiv

Aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten sollte bei prinzipiell vorhandener Therapieindikation primär ein multimodales Therapiekonzept zur Anwendung kommen, auch wenn die Datenlage in der Vergangenheit nur dürftig war (Leijte et al. 2007). Die primären Ansprechraten sind meistens gut, sodass eine Salvage-Lymphadenektomie, ggf. mit weiterer (adjuvanter) Chemotherapie durchgeführt werden kann. Der weitere Verlauf ist variabel. Die ermutigenden Studiendaten zur neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin/Paclitaxel/Ifosfamid mit einem relevanten Langzeitüberleben nach kompletter Salvage-Metastasenresektion haben zu einer klaren Therapieempfehlung in den aktuellen S3 Leitlinien geführt (Pagliaro et al. 2010).

Palliative Chemotherapie

Bei ausgedehnter und systemischer Metastasierung ist die Prognose des Peniskarzinoms infaust. Palliative Chemotherapie kann die Progression im Sinne des Erreichens von „stable disease“ verlangsamen, echte Remissionen sind selten und niemals von Dauer. Die relevante Therapietoxizität muss daher gegen die Lebensqualität und den Verzicht auf aggressive Therapie mit „best supportive care“ abgewogen werden. In einzelnen Fällen kann bei systemischer Oligometastasierung eine aggressive Therapie in multimodalen Konzepten sinnvoll sein und Komplettremissionen erzielen.

Nachsorge

Die Mehrzahl der Rezidive, sowohl lokal wie regionär, tritt nach kurativ intendierter Behandlung beim Peniskarzinom innerhalb der ersten 2 Jahre auf (Leijte et al. 2008b). Daher sollte in diesem Zeitraum die Nachsorge regelmäßig und intensiv sein und auf die Gefahr eines Lokalrezidivs sowie eines inguinalen Lymphknotenrezidivs ausgerichtet sein. Diese Empfehlung spricht auch die aktuelle S3 Leitlinie aus. Die Patienten müssen darüber informiert sein, dass sie sich bei Auftreten auffälliger Veränderungen rasch vorstellen sollen. Bei Durchführung einer Suveillance-Strategie für das Lymphknotenmanagement bei Patienten mit niedrigem Risiko ist dies besonders wichtig. Ausschlaggebend ist die klinische Untersuchung, ggf. kann bei adipösen Patienten die Leistenregion zusätzlich mit Ultraschall untersucht werden. In Einzelfällen kann ein PET-CT indiziert sein.

Zusammenfassung

Das Peniskarzinom ist ein seltener, aber aggressiver Tumor, führt bei systemischer Metastasierung zum Tode. Zu 95 % Plattenepithelkarzinome, die am inneren Vorhautblatt oder der Glans entstehen, treten in verschiedenen histologischen Subtypen mit unterschiedlicher Aggressivität auf.
Ätiologie: verbunden mit der Prävalenz von humanen Papillomaviren (HPV-16 und -18) und chronischen Entzündungen. Phimose beim Erwachsenen ist ein wesentlicher Risikofaktor.
Lokale Therapie: Kurativ, dabei so radikal wie nötig und so organerhaltend wie möglich unter Anwendung von rekonstruktiven Techniken. Cis: Topische Chemotherapie möglich. Tis und T1: Operative, laserablative oder strahlentherapeutische Techniken. T2–T4: nur operative Verfahren, Glansrekonstruktion mit Spalthaut ist sinnvoll.
Lymphknotenmanagement: Langfristiges Patientenüberleben ist verbunden mit dem Management der regionären, inguinalen Lymphknoten, für deren Staging bildgebende Verfahren nicht geeignet sind. Nicht vergrößerte, unauffällige inguinale Lymphknoten: Risikoadaptiert (in Abhängigkeit vom Primärtumor) entweder engmaschige Überwachung oder invasives Staging mittels modifizierter inguinaler Lymphadenektomie oder dynamischer Sentinel-Knotenbiopsie. Palpabel vergrößerte Lymphknoten: Operatives Staging und bei positivem Befund radikale inguinale Lymphadenektomie. Fixierte Lymphknotenkonglomerate: Neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von einer Salvage-Lymphadenektomie. Ipsilaterale pelvine Lymphadenektomie, wenn mehr als ein inguinaler Lymphknoten befallen ist.
Metastasierung mit Fernmetastasen beim Peniskarzinom nicht kurativ behandelbar. Lediglich bei begrenzter Lymphknotenmetastasierung ist mit multimodaler Therapie als Kombination von Chemotherapie und Operation Heilung möglich. Strahlentherapie zur Behandlung von Lymphknotenmetastasen ohne nachgewiesenen Nutzen.
Chemotherapeutische Schemata mit nachgewiesener Wirksamkeit beim Peniskarzinom: sämtlich Cisplatin-basierte Kombinationen (Cisplatin/Taxol/5-Fluorouracil; Cisplatin/Methotrexat/Vinblastin; Cisplatin/Bleomycin/Methotrexat). Toxizität der verschiedenen Schemata unterscheidet sich zum Teil erheblich. Kombination von Cisplatin mit Taxan hat bei gleicher Wirksamkeit die vergleichsweise beste Verträglichkeit. Chemotherapie beim systemisch metastasierten Peniskarzinom hat rein palliativen Charakter.

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