Laser, hochenergetische Blitzlampen und photodynamische Therapie
Verfasst von: Wolfgang Bäumler, Michael Landthaler und Uwe Paasch
Nach der Entdeckung des Grundprinzips 1917, nachdem Laser bis heute funktionieren, bedurfte es einiger Zeit, bis erste klinische Anwendungen Eingang in die Dermatologie gefunden haben. Die speziellen Eigenschaften von Laserlicht ermöglichen vielfältige Applikationen von der Abtragung, der Koagulation, der selektiven Fotothermolyse bis hin zur Kombination von fraktionalen Lasern und anderen Lichtquellen, die neue Therapieformen für die Behandlung der Feldkanzerisierung und der chronisch lichtgealterten Haut bieten. Die photodynamische Therapie erlebte so einen neuen Aufschwung in ihrer Weiterentwicklung als Tageslicht-PDT, laserassistierte PDT und laserassistierte artifizielle Tageslicht-PDT. Die antiinfektiöse PDT ist aufgrund der oxidativen Wirkung unabhängig vom antibiotischen Resistenzmuster oder des Typs der Bakterien wahrscheinlich ebenso zukunftsträchtig.
Der Physiker Albert Einstein ist der geistige Vater für das Grundprinzip, nach dem heute weltweit alle Laser funktionieren. Bereits 1917 definierte er zusätzlich zum normalen Prozess der Photonen-Emission die induzierte Erzeugung von Photonen, die so genannte stimulierte Emission. Erst mit dieser Idee sollte es möglich sein, auf kleinem Raum Strahlung mit sehr hoher Intensität zu erzeugen, die alle bisherigen Lichtquellen um mehrere Größenordnungen übertraf. Es dauerte aber nochmals viele Jahre, bis Theodor Maiman im Jahre 1960 (Maiman 1960) erstmalig einen funktionierenden Laser (Rubinlaser) vorstellen konnte.
Bereits kurz nach seiner Entdeckung hat der Laser Einzug in viele Fachdisziplinen der Medizin gehalten. Zunächst wurde 1961 über Anwendungen des Lasers am Auge berichtet (Zaret et al. 1961). Im Jahr 1963 erschienen die ersten Arbeiten zu Lasern im Bereich der Dermatologie. Leon Goldman wurde einer der ersten und wichtigen Pioniere für die Anwendung des Lasers in der Dermatologie (Goldman et al. 1963).
Physikalische Grundlagen
Der Aufbau und das Funktionsprinzip eines Lasers lassen sich unabhängig vom Lasertyp gleich beschreiben. Das Wort LASER ist ein Akronym und besteht aus den Wörtern Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation. Das Wort Laser bedeutet Lichtverstärkung mittels stimulierter Emission von elektromagnetischer Strahlung.
Der physikalische Begriff elektromagnetische Strahlung wird unter anderem auch im Akronym Laser durch den Begriff Licht ersetzt, auch wenn dieser eigentlich nur den sichtbaren Spektralbereich von etwa 400–700 nm beschreibt. Allein dieser Spektralbereich wird vom menschlichen Auge auch als Licht wahrgenommen. Die elektromagnetische Strahlung bewegt sich mit Lichtgeschwindigkeit im Raum und kann entweder als elektromagnetische Welle oder als masselose Teilchen (Photonen) beschrieben werden. Die Photonen können durch Atome, Ionen oder Moleküle emittiert werden, die dabei von einem energetisch höheren in einen energetisch niedrigeren Zustand übergehen. Die Energiedifferenz dieser beiden Zustände entspricht dann der Energie der emittierten Photonen. Dieser Übergang erfolgt zeitlich spontan und wird daher als spontane Emission bezeichnet.
Im Gegensatz dazu ist der zentrale Prozess der Lichtverstärkung im Laser die stimulierte Emission. Der Prozess findet in einem Lasermedium statt, das aus gleichen Atomen, Ionen oder Molekülen (beispielsweise Cr3+-Ionen im Rubinlaser) besteht und damit eine gleiche Energiedifferenz für die Erzeugung der Photonen zur Verfügung stellt. Trifft ein erstes erzeugtes Photon auf ein weiteres angeregtes Atom, Ion oder Molekül im Lasermedium, so kann dieses Photon den Übergang im Atom, Ion oder Molekül stimulieren und damit ein zweites Photon erzeugen (stimulierte Emission). Diese zwei Photonen können wiederum zwei weitere Photonen mittels Stimulation erzeugen. Die Folge ist eine exponentiell anwachsende Zahl von stimuliert erzeugten Photonen im Lasermedium (Lichtverstärkung). Lichtverstärkung bedeutet, dass sich die Zahl der Photonen innerhalb von Bruchteilen von Sekunden von wenigen auf bis zu 1018 Photonen erhöht. Befindet sich das Lasermedium in einem Spiegelresonator, so wird dieser Prozess weiter verstärkt und in eine räumliche Richtung gezwungen. Es ergibt sich ein geradliniger Laserstrahl mit geringer Divergenz.
Aus diesen Vorgängen ergeben sich die wichtigsten Eigenschaften des Laserlichts:
viele Photonen pro Zeiteinheit auf kleiner Fläche (hohe Intensität, W/cm2),
gleiche Energie und damit gleiche Wellenlänge (λ) der Photonen (monochromatisch, E=hc/λ) sowie
die räumliche Kohärenz (geringe Divergenz).
Das Lasermedium selbst besteht entweder aus Gasmolekülen wie Argon, CO2, aus Ionen in einem Festkörper wie Cr3+ in Al2O3 (Rubinlaser) beziehungsweise Nd3+ in Y3Al5O12 (Nd:YAG-Laser) oder aus Farbstoffmolekülen in einer Flüssigkeit (Farbstofflaser).
Das Laserlicht kann entweder kontinuierlich (continuous wave, cw) oder in gepulster Form erzeugt werden. Die Impulsdauern können dabei von unendlich (cw) über Millisekunden bis hin zu Femtosekunden variieren. Impulsdauern im Nanosekundenbereich und kürzer können unter anderem durch die Anwendung der Güteschaltung (quality switch, QS) im Laserresonator erreicht werden. Das Laserlicht wird mittels Glasfasern oder Spiegelarmen oder Strahlführungsrohr zum Patienten übertragen. Am Ende des Lichtleiters sorgt ein Linsensystem in einem Handstück für die Refokussierung des Strahls und zur Einstellung des Fleckdurchmessers (spot size) auf der Hautoberfläche.
Trifft Laserlicht auf Hautgewebe, spielen drei wichtige Effekte (Reflexion, Streuung, Absorption) eine Rolle. Aufgrund des Brechungsindexunterschieds zwischen Luft und Haut wird ein Teil der applizierten Laserstrahlung von der Haut reflektiert. Der Reflexionsgrad kann sich deutlich erhöhen, wenn der Laserstrahl nicht senkrecht auf die Hautoberfläche appliziert wird. Hautgewebe ist ein lichtstreuendes Medium, in dem sich die Photonen – anders als in Luft - nicht mehr geradlinig ausbreiten. Das Licht bewegt sich zwar in die Tiefe der Haut, die Wege der Photonen sind dabei aber sehr komplex und die an der Hautoberfläche noch messbare Intensität (W/cm2) oder Energiedichte (J/cm2) verändert sich in der Tiefe der Haut deutlich. Wie viele Photonen pro Zeiteinheit in welcher Tiefe der Haut ankommen, ist schwierig festzustellen. Zudem hängt das Ausmaß der Lichtstreuung von der Wellenlänge des verwendeten Laserlichts ab: je kürzer die Wellenlänge ist, desto stärker wirkt der behindernde Streueffekt auf die Photonen. Kurzwellige Photonen im UVA-Bereich dringen in größerer Menge etwa 1 mm in die Haut ein. Im langwelligen Bereich bei etwa 1000 nm steigt die Eindringtiefe für eine nachweisbare Wirkung des Laserlichts im Hautgewebe auf mehrere Millimeter an (Abb. 1). Die Eindringtiefe würde zwar mit weiterer Zunahme der Wellenlänge ansteigen, doch ab etwa 900 nm nimmt die Lichtabsorption im Wasser deutlich zu. Das führt dazu, dass Laserlicht im ferninfraroten Spektralbereich (CO2-Laser, 10600 nm) nur noch wenige Zehntel Millimeter in die wasserhaltige Haut eindringt.
Abb. 1
Absorption von Strahlung in Hämoglobin, Melanin und Wasser in Abhängigkeit von der Wellenlänge für verschiedene Laser und hochenergetische Blitzlampen
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Kommen genügend Photonen pro Zeiteinheit bei der Zielstruktur im Gewebe an und werden diese von den Zielchromophoren absorbiert, so kann die Lichtenergie in der Zielstruktur in Wärmeenergie umgewandelt werden. Voraussetzung ist, dass die Wellenlänge des Laserlichts an das Absorptionsspektrum des Zielchromophors angepasst wurde. Die wesentlichen Zielchromophore in der Haut sind Hämoglobin (HbO2 und Met-Hb), Melanin, Wasser und exogene Farbstoffe (Tätowierungsfarben, Medikamente).
Die Erzeugung von Wärmeenergie in einer Zielstruktur führt zu thermisch-destruktiven Effekten (Koagulation, Vaporisation, Ablation, Explosion), die sich durch die Geschwindigkeit des Temperaturanstiegs und die erreichte Endtemperatur unterscheiden. Der erzielte Temperaturverlauf hängt in komplexer Weise von den optischen und thermischen Parametern der Zielstruktur sowie der Intensität und der Impulsdauer des Laserlichts ab. Temperaturen zwischen 60–90 °C führen zur Koagulation von Gewebe mit der Denaturierung von Proteinen und Kollagenen (bei Blutgefäßen). Bei der Vaporisation führen Temperaturen von um 100 °C zur Verdampfung von Gewebe (CO2-Laser). Bei weiterer Temperaturerhöhung kommt es zu einem Gewebedefekt mit einer oberflächlichen Karbonisationsschicht, unter der eine unterschiedlich breite Koagulationszone liegt. Bei der Ablation führen kurze Impulse zu sehr hohen Temperaturen von >200 °C, die ein vergleichsweise athermisches Abtragen von Gewebe zur Folge hat (Er:YAG-Laser). Die Karbonisations- und Koagulationszonen sind dabei sehr dünn oder fehlen nahezu vollständig. Bei sehr hohen Intensitäten und kurzen Impulsdauern kommt es zu kleinen, explosionsartigen Veränderungen in der Haut (QS-Laser bei Tätowierungspigmenten).
In der Lasermedizin soll häufig nur eine bestimmte Zielstruktur zerstört werden, während das umliegende Gewebe geschont werden soll. Das Prinzip ist durch die selektive Fotothermolyse beschrieben und beinhaltet die geeignete Wahl von Wellenlänge, Energiedichte und Impulsdauer des Laserlichts (Anderson und Parrish 1983). Die Wahl der richtigen Wellenlänge lässt die monochromatischen Photonen nahezu ausschließlich im Zielchromophor absorbieren. Ist die Energiedichte (Anzahl der Photonen pro Fläche und Einwirkdauer) hoch genug, wird ein für den gewünschten Gewebeeffekt ausreichender Temperaturanstieg erreicht. Bei cw-Laser bestimmt der Anwender die Einwirkdauer, im Falle von gepulsten Lasern ist die Einwirkdauer gleich der Impulsdauer des Lasers. Während des laserinduzierten Zerstörungsprozesses kommt es zu einem deutlichen Temperaturanstieg in der Zielstruktur, während die direkte Umgebung noch bei normaler Temperatur verharrt. Dadurch setzt Wärmeleitung in die Umgebung der Zielstruktur ein, die solange anhält, bis der Temperaturunterschied zwischen der Zielstruktur und deren Umgebung wieder ausgeglichen ist. Die thermische Relaxationszeit TR einer Zielstruktur hängt von der Einwirkdauer (Impulsdauer) des Laserlichts und der Größe der Zielstruktur ab. Je größer eine Zielstruktur ist, desto länger kann die Impulsdauer gewählt werden. Die Impulsdauer sollte in der Regel nicht länger als die Zeit TR sein. Bei kleinen Tätowierungspigmenten liegt TR bei etwa 10 ns, hier werden QS-Laser eingesetzt. Bei kleinen Blutgefäßen beträgt TR etwa 1 ms, ein Einsatzgebiet für gepulste Farbstofflaser.
Lasersicherheit
Die Behandlung der verschiedenen Hautveränderungen erfordert den Einsatz unterschiedlicher Laserparameter. In Abhängigkeit von Wellenlänge, Impulsdauer, Intensität und Energiedichte ergeben sich für Behandler und Patienten verschieden hohe Gefährdungspotenziale für Augen und Haut. Die Laser sind deswegen in verschiedene Laserschutzklassen von 1–4 eingeteilt.
Eines der wichtigsten Anliegen des Strahlungsschutzes ist es, die Sicherheit der Augen zu gewährleisten. Wenn Augenschäden auftreten, sind meistens Hornhaut, Linse oder Netzhaut betroffen, was im schlimmsten Fall irreversibel sein kann. Nahezu alle Lasersysteme, die in der Dermatologie eingesetzt werden, sind in die höchste Stufe der Laserschutzklassen eingeordnet (Klasse 4). Damit kann bereits reflektierte Strahlung Schäden an Augen und Haut verursachen oder die Laserstrahlung kann Gegenstände in Brand setzen. Neben anderen Kriterien muss während der Benutzung von Lasern ein geeigneter Augenschutz gemäß EN 207 verwendet werden.
Alle medizinischen Lasergeräte müssen gemäß den Richtlinien der EN 60825-1 überprüft und zugelassen werden. Der Hersteller muss die Konformität des Geräts mit den Richtlinien nachweisen und dokumentieren (CE-Zeichen). Beim Kauf eines Lasers ist darauf zu achten, dass die entsprechenden Dokumente vollständig vorhanden sind. Die Geräte müssen entsprechend ihrer Zulassung und Einstufung gekennzeichnet sein. Die Lasergeräte müssen nach Vorgabe des Herstellers regelmäßig einer sicherheitstechnischen Kontrolle (STK) unterzogen werden, in der Regel einmal jährlich. Diese STK ist verpflichtend und kann mit einer Wartung des Geräts verbunden werden. Bevor das Gerät in Betrieb genommen wird, muss der Hersteller den Betreiber in die sichere Bedienung des Geräts einweisen, die Einweisung muss schriftlich unter Angaben der beteiligten Personen festgehalten und im Gerätebuch archiviert werden. Nach dem Erwerb eines Lasergeräts ist es wichtig, das Gerät als auch die Laserschutzbeauftragten bei der für die Sicherheit zuständigen Behörde anzumelden. Der Laserschutzbeauftragte muss einen entsprechenden Kurs zum Thema Sachkunde und Fachkunde absolviert haben.
Lasergeräte
Es gibt zahlreiche unterschiedliche Laser in der Dermatologie (Tab. 1).
Excimer-Laser emittieren eine 308-nm-Strahlung und haben ein Anwendungsspektrum, das mit der UVB311-nm-Therapie vergleichbar ist. Sie eignet sich zur Behandlung von Psoriasis, Vitiligo, Lichen ruber, Alopecia areata und umschriebenen Herden bei T-Zell-Lymphomen. Neben Lasern stehen auch 308-nm-Lampen zur Verfügung.
Akne-Therapie
Verschiedene Lasersysteme sowohl aus dem sichtbaren Lichtspektrum (PDL, KTP-Laser, IPL) als auch aus dem nahen Infrarotbereich (Nd:YAG-Laser, Diodenlaser, Er:Glass-Laser) wurden für die Behandlung der Akne im Rahmen von Studien eingesetzt. Als möglicher Wirkmechanismus wird die photodynamische Inaktivierung von Propionibacterium acnes diskutiert, auch eine direkte Schädigung des Talgdrüsenapparats kommt in Betracht. Die klinischen Ergebnisse sind widersprüchlich und noch nicht definitiv beurteilbar. Kürzlich wurde ein neues Konzept mit topischer Applikation von Gold-Nanopartikeln und nachfolgender 810-nm-Lasertherapie beschrieben.
Koagulation
Koagulierende Laser emittieren im nahen Infrarot, besitzen eine große Eindringtiefe bis zu 5 mm und erhitzen das Gewebe. Damit wird dieses unabhängig von seinem Aufbau unspezifisch koaguliert.
Die Strahlung des cw-Nd:YAG-Lasers (1064 nm) ermöglicht bei Ausgangsleistungen von 10–50 W, einem Strahldurchmesser von mehreren Millimetern und Pulszeiten im Sekundenbereich eine unspezifische Koagulation bis zu einer Tiefe von etwa 5 mm. Für vaskuläre Fehlbildungen und Neubildungen werden diese Laser perkutan oder intraläsional eingesetzt. Bei perkutaner Anwendung muss die Hautoberfläche durch Eiswasser oder Eiswürfel gekühlt werden, um die thermische Schädigung der Epidermis zu reduzieren. Bei der intrafokalen Anwendung wird eine Quarzfaser über Kanülen in die zu behandelnde Veränderung eingestochen, deren Lage klinisch oder durch Ultraschall kontrolliert wird. Unter aktiver Bewegung der Faser ist es möglich, die Veränderung zu koagulieren. In der Regel werden Leistungen von 5–7 W eingesetzt.
Für die Koagulation stehen auch kontinuierlich betriebene Diodenlaser mit Wellenlängen von 800–940 nm zur Verfügung. Ein neues Anwendungsgebiet für verschiedene Infrarotlaser ist die Laser-Lipolyse zur Reduktion störender Fettpolster.
Selektive Photothermolyse
Voraussetzungen sind eine Zielstruktur, die das verwendete Laserlicht stark absorbiert, eine Pulslänge unterhalb der thermischen Relaxationszeit der Zielstruktur, ein möglichst großer Strahldurchmesser, der die Eindringtiefe erhöht, und eine für die Zerstörung der Zielstruktur ausreichende Pulsenergie.
Die gepulstenFarbstofflaser (pulsed dye laser, PDL) arbeiten mit Wellenlängen zwischen 585–600 nm und Pulslängen zwischen 0,45 und etwa 50 ms. Strahldurchmesser bis zu 10 mm ermöglichen eine schnelle Behandlung. Eine Kühlung der Hautoberfläche mit durch den Laserimpuls getriggerten Sprühkühlungen vermindert die Schmerzen durch die Behandlung und reduziert die Nebenwirkungen auf die Epidermis. Die Behandlung mit den gepulsten Farbstofflasern ist nur mäßig schmerzhaft und oft ohne anästhesierende Maßnahmen möglich. Bei Kindern im unkooperativen Alter ist jedoch bei ausgedehnten Veränderungen eine Vollnarkose erforderlich.
Der gepulste Frequenz-verdoppelte Nd:YAG-Laser
(532 nm) arbeitet mit Pulszeiten zwischen 2 und 10 ms und ermöglicht Fleckgrößen zwischen 2 und 10 mm. Er eignet sich besonders zur Behandlung von kutanen kleiner Varizen (Mikrovarizen) und Teleangiektasien. Bei längeren Pulszeiten ist mit Nebenwirkungen zu rechnen.
Diodenlaser wurden wesentlich verbessert, da Laserdioden mit hohen Ausgangsleistungen in Wellenlängen (532, 755, 1064 nm) verfügbar wurden, die bisher unter anderem den Blitzlampen-gepumpten Lasern vorbehalten waren. Ein neues Prinzip der Epilation mit solchen Systemen ist der linear gescannte und kontinuierlich emittierende 808-nm-Diodenlaser. Dieses System ermöglicht die rasche Behandlung größerer Flächen, ist allerdings schmerzhaft. Die Schmerzen können durch wiederholte Behandlungen mit niedriger Energie deutlich reduziert werden. Neueste Epilationssysteme emittieren gleichzeitig im Bereich von 755, 810 und 1064 nm.
Gepulste Nd:YAG-Laser
(1064 nm) mit Pulslängen bis zu 100 ms eignen sich besonders zur Behandlung von stärker ektatischen kleinen Varizen, Morbus Osler, venösen Malformationen, Lippenangiomen und zur Epilation.
In einem neueren System werden ein gepulster Farbstofflaser und ein gepulster Nd:YAG-Laser kombiniert. Der erste Impuls des Farbstofflasers führt zu einer Koagulation oberflächlicher Gefäße und zur Bildung von Methämoglobin in den Gefäßen. Der nachfolgende Puls des gepulsten Nd:YAG-Lasers dringt tiefer in die Haut ein und wird im Methämoglobin stärker absorbiert, woraus eine effektivere Koagulation der Gefäßveränderung resultieren soll. Erste klinische Studien zur Behandlung von Gefäßfehl- und Neubildungen und Besenreiser-Varizen liegen vor.
Der gepulste Alexandritlaser (755 nm) kann ebenfalls zur Behandlung kleiner Varizen, Teleangiektasien, knotiger Feuermale und zur Epilation eingesetzt werden.
Qs-Frequenz-verdoppelte Nd:YAG-Laser (532 nm) finden vorzugsweise Einsatz bei der Entfernung roter Farbstoffe in Tätowierungen.
Qs-Rubinlaser (694 nm) emittieren Lichtblitze mit einer Pulslänge von 20–40 ns. Je nach Gerät stehen Energiedichten von 4–12 J/cm2 und Fleckgrößen von 2–4 mm zur Verfügung. Diese Laser eignen sich zur Entfernung von Tätowierungen und von benignen, oberflächlichen Veränderungen wie solaren Lentigines.
Qs-Alexandritlaser (755 nm) werden besonders in Asien für benigne Pigmentläsionen und zur Tattoo-Entfernung eingesetzt.
Qs-Nd:YAG-Laser (1064 nm) eignen sich zur Entfernung von Tätowierungen und benignen melanozytären Veränderungen.
Vaporisation und Ablation
Laser dieser Gruppe sind CO2- und Er:YAG-Laser. Ihre Strahlung wird sehr stark im Wasser absorbiert und die übertragene Energie in relativ kleine Gewebevolumina deponiert.
Cw-CO2-Laser
(10.600 nm) besitzen Ausgangsleistungen zwischen 5 und 50 W. Die Laserstrahlung wird über Spiegelarme und ein Fokussierhandstück auf die Haut gebracht. Im Fokus wird ein extrem kleiner Strahldurchmesser erreicht, der zum Schneiden verwendet werden kann. Im defokussierten Modus wird die Haut unter Entwicklung von Dampf und Rauch abgetragen. An der Basis des Abtragungsdefekts kommt es zu einer thermischen Restnekrose bis zu 0,3 mm. Im Superpulsbetrieb wird anstelle eines kontinuierlichen Strahls eine sehr schnelle Folge kurzer Impulse mit hoher Energiedichte emittiert. Aufgrund der reduzierten Wärmeabgabe an das umliegende Gewebe resultiert eine geringere thermische Restnekrose. Eine Weiterentwicklung stellen die echten gepulsten CO2-Laser dar, die Impulse mit sehr kurzer Pulslänge und extrem hoher Energiedichte produzieren. Bei cw-CO2-Lasern mit Scanner-System wird der fokussierte CO2-Strahl über elektromechanische, elektromagnetische oder elektronische Scanner linienförmig oder kreisförmig über definierte Gewebeareale geführt. Die hohe Leistungsdichte des fokussierten Strahls und die kurze Gewebeinteraktionszeit ermöglichen eine Abtragung bei deutlich reduzierter Restnekrose.
Er:YAG-Laser
(2940 nm) emittieren Infrarotlicht, das wesentlich stärker im Wasser absorbiert wird als das Licht des CO2-Lasers. Aufgrund dieser hohen Absorption und sehr kurzer Expositionszeiten werden sehr kleine Gewebevolumina extrem rasch erhitzt und damit explosionsartig vaporisiert. Die thermische Restnekrose ist sehr gering, die Abtragungsrate pro Puls beträgt aber nur Bruchteile eines Millimeters. Bei Pulsrepetitionsraten von 10–20 Hz, Fleckdurchmessern von bis zu 7 mm und Energien von bis zu 2 J pro Puls kann Haut relativ rasch und effektiv abgetragen werden. Da die thermische Restnekrose nur 20–50 μm beträgt und kleine Blutgefäße nicht verschlossen werden, kommt es rasch zur Blutung.
Problematisch ist das bei der Gewebeabtragung anfallende Laserpyrolyse-Aerosol, das eine Mischung aus Gas, Dampf und Partikeln darstellt und über 300 chemische Verbindungen enthält. Deshalb sind Absaugvorrichtungen und individuelle Schutzmaßnahmen wie Absaugung des Aerosols und Schutzmasken notwendig. Die Übertragung von Virusinfektionen durch das Laser-Aerosol ist sowohl klinisch als auch experimentell dokumentiert.
Fraktionale Laser
Das Prinzip der fraktionellen Fotothermolyse wurde erstmals 2004 beschrieben (Manstein et al. 2004). Mit einem Infrarotlaser (Er:Glass- oder Nd:YAG-Laser) werden mikroskopisch kleine Koagulationsnekrosen (microscopic treatment zones, MTZ) generiert. Diese heilen sehr rasch ohne wesentliche Nebenwirkungen ab. Die klinische Wirksamkeit dieser nichtablativen fraktionellen Fotothermolyse war jedoch beschränkt.
Später wurden deshalb ablative Laser (CO2 und Er:YAG) für eine ablative fraktionelle Photothermolyse eingeführt. Mit diesen Lasern werden mikroskopische Ablationszonen (MAZ) geschaffen, die schmale Nekrose- und Koagulationszonen aufweisen, die relativ rasch heilen. Die klinische Wirksamkeit der ablativen fraktionellen Fotothermolyse ist deutlich besser als die der nichtablativen Verfahren. Das Konzept der fraktionellen Laser hat sich innerhalb weniger Jahre durchgesetzt.
Endovenöse Therapie
Gut etabliert ist mittlerweile der Verschluss der Vv. saphena magna und parva durch endoluminale Laseranwendungen. Zum Einsatz kommen Diodenlaser (810 nm), Nd:YAG-Laser (1064 nm, 1320 nm) und Radiofrequenzgeräte. Bei diesen Verfahren werden Lichtleiter vom distalen Insuffizienzpunkt bis zur Krosse intraluminal vorgeschoben, die Lichtleiter nachfolgend schrittweise zurückgezogen und die Energie intravasal appliziert. In Studien konnte gezeigt werden, dass diese Therapie ähnlich gute Ergebnisse erbringt wie das operative Vorgehen.
Hochenergetische Blitzlampen
In ihnen werden mit Hochleistungskurzpulslampen (Intense Pulsed Light Source, IPLS) hochenergetische Lichtblitze produziert. Die Blitzlampen geben eigentlich elektromagnetische Strahlung vom ultravioletten (UV) bis ferninfraroten (FIR) Spektralbereich ab, wobei Strahlung im UV und FIR für die Therapie nutzlos ist oder die Haut schädigen kann. Daher wird der Spektralbereich einer IPLS je nach Anwendung auf verschiedene Bereiche zwischen etwa 400 und 1000 nm eingeengt. Die Blitzlampe befindet sich meistens im Handstück und das darin befindliche Kühlwasser dient häufig dazu, den infraroten Spektralbereich der Blitzlampenemission ab etwa 1000 nm zu blockieren. Der kurzwellige Anteil der Strahlung wird durch optische Kantenfilter (cut-off) bei verschiedenen Wellenlängen blockiert. Typische Cut-off-Wellenlängen liegen bei etwa 550 nm für vaskuläre Veränderungen und bei etwa 600 nm für die Haarentfernung.
Im Gegensatz zu den Lasergeräten ist die Emission von IPLS nicht monochromatisch, sondern besitzt eine breitbandige Emission von 550–1000 nm. Für die therapeutische Wirkung einer IPLS ist der genaue Verlauf der Lichttransmission des Cut-off-Filters prägend, da Photonen aus diesem Spektralbereich wesentlich im Hämoglobin oder Melanin absorbiert werden und die thermischen Effekte in der Zielstruktur verursachen. Deswegen lassen sich Energiedichten und Impulsdauern von verschiedenen IPLS hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkung – anders als bei einem Laser – in der Regel nicht vergleichen. Das gilt auch dann, wenn bei verschiedenen Geräten eine gleiche Wellenlänge für den Cut-off-Filter angegeben ist.
Die Blitzlampen in IPLS können aufgrund ihrer technischen Limitierungen keine Intensitäten, Energiedichten und Impulsdauern in einem so großen Bereich wie Lasergeräte zur Verfügung stellen. Die Impulsdauern liegen im Bereich von etwa 1–100 ms und die Energiedichten reichen bis etwa 60 J/cm2. Der Vorteil der IPLS ist eine große Applikatorfläche von mehreren Quadratzentimetern.
Die Absorption des IPLS-Lichts in den Zielchromophoren der Haut (Hämoglobin, Melanin) ist aufgrund der Breitbandigkeit deutlich komplexer und weniger selektiv als dies beim Laserlicht der Fall ist. Da die Eindringtiefe von Licht in Haut sehr stark von der Wellenlänge abhängt, dringen verschiedene Anteile des breitbandigen IPLS-Lichts verschieden tief in die Haut ein, was oftmals einen direkten Vergleich mit der therapeutischen Effizienz von Lasern schwierig macht.
Auch bei IPLS-Geräten muss der Schutz vor der energiereichen Strahlung ähnlich wie bei Lasern berücksichtigt werden. Die Energiedichten der IPLS sind geeignet, Koagulation von Blutgefäßen zu bewirken, sowohl im therapeutischen Falle in der Haut als auch ungewollt an Haut und Auge. Das Arbeiten mit IPLS-Geräten erfordert hinsichtlich des Schutzes von Haut und Augen – bei Patienten und Anwendern – eine hohe Sorgfalt. Seit 2010 ist der Betrieb einer IPLS zu medizinischen oder kosmetischen Zwecken im Gesetz zum Schutz vor nichtionisierender Strahlung bei der Anwendung am Menschen (NiSG) geregelt.
Klinische Anwendungen von Lasern und hochenergetischen Blitzlampen
Tab. 2 und 3 geben einen Überblick. Ansonsten wird auf die einzelnen Kapitel und die einschlägigen Bücher verwiesen.
Ablationen, Gefäßfehlbildungen und Neubildungen, Epilation, Pigmente, Narben und AFXL (ablative fractional laser, sowie Anwendung von topischen Wirkstoffen nach AFXL) zählen zu den wichtigsten Indikationen für die Laseranwendungen. Obwohl die gepulsten Farbstofflaser Standard bei Naevi flammei sind (Abb. 2), können auch andere Laser eingesetzt werden. Dies gilt auch für alle anderen Indikationen, bei denen in der Regel immer mehrere Laser zur Anwendung kommen können. Ebenso beschränkt sich das Indikationsgebiet eines definierten Lasers in der Regel nicht auf eine einzige vaskuläre oder nichtvaskuläre Veränderung, sondern die Laser eignen sich für unterschiedliche Hautveränderungen.
Abb. 2
a, b Naevus flammeus vor (a) und nach (b) PDL-Behandlung
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Photodynamische Therapie
Geschichte
Oskar Raab, ein Doktorand von Professor Tappeiner in München, untersuchte erstmals 1897 systematisch den Einfluss von Acridin auf Infusorien und erkannte, dass für die toxische Wirkung Licht notwendig war. Im Jahr 1903 haben Tappeiner und Jesionek erstmals lokal auf Tumoren der Haut Eosin aufgebracht und die Patienten anschließend mit Sonnenlicht oder artifiziellen Lichtquellen bestrahlt. Obwohl die Tumoren teilweise eindrucksvolle Regressionen zeigten, dauerte es 75 Jahre, bis die Gruppe um Tom Dougherty dieses Therapieprinzip erneut aufgegriffen hatte (Dougherty et al. 1976). Sie benutzten später systemisch applizierte Hämatoporphyrinderivate zur Behandlung von Hauttumoren und Metastasen. Die topische Anwendung von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) und Licht zur Behandlung von Tumoren der Haut wurde 14 Jahre später beschrieben (Kennedy et al. 1990). Darüber hinaus wurde das photodynamische Prinzip zur Anwendung gegen Mikroorganismen entdeckt und zum Einsatz gegen multiresistente Bakterien weiterentwickelt.
Grundlagen
Photosensibilisatoren sind spezielle Moleküle, die nach Lichtabsorption in einen metastabilen Triplettzustand übergehen. Von diesem langlebigen Zustand kann Energie oder Ladung auf umgebenden molekularen Sauerstoff oder andere Zielmoleküle übertragen werden. Im Falle des Sauerstoffs bilden sich reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wie Hydroxyl-Radikale und Superoxid-Anionen (Typ-I-Reaktion) oder ein hochreaktiver Zustand des Sauerstoffs (Singulett-Sauerstoff, Typ-II-Reaktion). Voraussetzungen für die photodynamische Therapie von Tumoren oder entzündlichem Gewebe (PDT) oder für die photodynamische Inaktivierung von Bakterien (PIB) sind:
Ein Photosensibilisator (PDT) oder kationischer Photosensibilisator (PIB)
Licht einer Wellenlänge, die vom Photosensibilisator absorbiert wird
Sauerstoff im Gewebe, da die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies für die zytotoxische Wirkung der Therapie erforderlich ist
Zielstrukturen (Tumorgewebe, entzündlich verändertes Gewebe, Mikroorganismen), die den Photosensibilisator selektiv anreichern
Bei systemischer Applikation erreicht der Photosensibilisator die Zielstrukturen über die Blutbahn, bei topischer Applikation penetrieren er oder seine Vorstufen in die Zielstrukturen.
Lichtquellen
Die Eindringtiefe von Licht im Gewebe nimmt mit zunehmender Wellenlänge bis 1100 nm zu. Daher ist für die Behandlung von Tumoren eine Lichtquelle mit möglichst großer Wellenlänge von Vorteil. Zum anderen muss das applizierte Licht im Photosensibilisator absorbiert werden. Für die Behandlung von oberflächlichen Tumoren der Haut oder bakterielle Infektionen auf der Haut sind preisgünstige, inkohärente Lichtquellen ausreichend. Sie bieten den Vorteil, dass größere Flächen bestrahlt werden können. Es werden unterschiedliche Lichtquellen mit einem Emissionsspektrum von 580–740 nm angeboten. Auch leistungsstarke LED-Systeme (LED: light emitting diode, Leuchtdiode) kommen zum Einsatz. Eine neuere Entwicklung ist die Verwendung des normalen Tageslichts, um die Photosensibilisator in der Haut über eine längere Zeit anzuregen (Tageslicht-PDT (Wiegell et al. 2008)). Nachteilig ist die starke Temperaturabhängigkeit, weswegen die Anwendung jahreszeitlich beschränkt ist und ein UV-Schutz betrieben werden muss. In der Folge wurden LED-basierte-Systeme, die im roten, gelben und blauen Bereich emittieren, entwickelt, um unerwünschte Sonnenlichtanteile zu vermeiden und eine exakte Dosimetrie bei neoplastischen Erkrankungen zu gewährleisten.
Photosensibilisatoren
In der Dermatologie hat sich die topische Applikation der 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) durchgesetzt. Sie durchdringt parakeratotisches Horn. Die Tumorzellen nehmen bevorzugt 5-ALA auf und verstoffwechseln es zu Protoporphyrin IX, das sich intrazellulär anreichert. 5-Aminolävulinsäure-Methylester ist als 16 %ige Öl-in-Wasser-Emulsion in Deutschland unter anderem für die Behandlung aktinischer Keratosen zugelassen. Auch 5-ALA-haltige Pflaster sind erhältlich. Neuerdings wurde eine Nanoemulsion zugelassen, um bei verbesserter Penetration eine höhere Effizienz zu erreichen. Für den Einsatz gegen Bakterien befinden sich derzeit verschiedene Substanzen (Phenalenone, Phenothiazine, Flavine) in der vorklinischen Prüfung Maisch et al. (2014).
Biophysikalische Wirkungen
Die erzeugten reaktiven Sauerstoffspezies zerstören zelluläre Strukturen nicht thermisch, sondern auf oxidativem Wege. Primär zytotoxische Wirkungen betreffen Zellorganellen und Zellmembranen, wobei lipophile Photosensibilisator eher die Zellmembranen schädigen, hydrophile hingegen durch Pinozytose aufgenommen werden und eher die Lysosomen schädigen. Sekundäre Schäden der PDT betreffen die den Tumor versorgenden Blutgefäße. Durch Schwellung der Endothelien und Thrombose kommt es zu Gefäßverschlüssen und nachfolgend zur Nekrose von Tumorgewebe.
Bei Mikroorganismen wie Bakterien werden kationische Photosensibilisator verwendet, die sich an die negativ geladene Hülle der Keime anhaften. Die Bakterien werden bereits während der Belichtung abgetötet. Die Effizienz des Verfahrens ist aufgrund der oxidativen Wirkung unabhängig vom antibiotischen Resistenzmuster oder des Typs der Bakterien. Zudem kann das Verfahren auch gegen andere Mikroorganismen wie Candida albicans eingesetzt werden.
Klinische Anwendungen
Am besten dokumentiert ist die topische photodynamische Therapie mit 5-Aminolävulinsäure und inkohärenten Lichtquellen zur Behandlung oberflächlicher Tumoren der Haut, wie aktinischen Keratosen, Morbus Bowen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen. In vergleichenden klinischen Studien zeigte sich die photodynamische Therapie als ebenso gut wirksam wie die Kryotherapie. Eine 2-malige Therapie im Abstand von 8 Tagen erhöht die Heilungsraten. Die ästhetischen Ergebnisse bei der Behandlung von aktinischen Keratosen sind nach photodynamischer Therapie besser. Aufgrund der begrenzten Eindringtiefe des Photosensibilisator und des Lichts sind nur Tumoren bis zu einer Dicke von 2 mm für die photodynamische Therapie geeignet. In mehreren europäischen Ländern ist die topische photodynamische Therapie zur Behandlung von aktinischen Keratosen und oberflächlichen Basalzellkarzinomen bereits zugelassen.
Eine verbesserte Langzeitwirkung bei der Therapie der aktinischen Keratose wird in der Kombination mit der ablativ-fraktionierten Lasertherapie erreicht (Laser-assistierte PDT, Laser-assistierte, artifizielle Tageslicht-PDT) Haedersdal et al. (2011). Eine PDT mit niedrigen Lichtdosen kann für die Behandlung aktinisch geschädigter Haut (Hauterneuerung) angesetzt werden. Die prophylaktisch repetitive PDT UV-exponierter Hautareale von organtransplantierten Patienten wurde dokumentiert.
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Erstbeschreiber
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