Die ungradzahlige Hydroxy-Dicarbonsäure ist optisch aktiv und existiert in 2 enantiomeren Formen (D- und L-Form).
Struktur
C5H8O5; Strukturformel:
×
Molmasse
148,11 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Nach derzeit vorherrschender Meinung kann die L-Malat-Dehydrogenase, die die reversible Oxidation von L-Äpfelsäure zu Oxalessigsäure katalysiert, mit geringerer katalytischer Effizienz unspezifisch auch die zu Oxalessigsäure strukturanaloge 2-Oxoglutarsäure zu L-2-Hydroxyglutarsäure reduzieren. Letztere wird normalerweise durch die L-2-Hydroxyglutarat-Dehydrogenase wieder zu 2-Oxoglutarsäure oxidiert.
In analoger Weise wird D-2-Hydroxyglutarsäure aus 2-Oxoglutarsäure durch die Wirkung einer für Hydroxy- und für Oxosäuren spezifischen Transhydrogenase gebildet und im Normalfall durch die D-2-Hydroxyglutarsäure-Dehydrogenase wieder in 2-Oxoglutarsäure zurückgeführt.
Funktion – Pathophysiologie
Die Funktion der D- wie auch der L-Form der 2-Hydroxyglutarsäure ist im Säugetierstoffwechsel bisher ungeklärt. In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass der Pathophysiologie der L-2-Hydroxyglutarazidurie und der D-2-Hydroxyglutarazidurie unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen.
Bei einem Defekt der mitochondrialen FAD-abhängigen L-2-Hydroxyglutarat-Dehydrogenase wird die Re-Oxidation von L-2-Hydroxyglutarsäure zu 2-Oxoglutarsäure verhindert, in deren Folge es zu einer Anreicherung von L-2-Hydroxyglutarsäure und zum Krankheitsbild der L-2-Hydroxyglutarazidurie kommt.
In analoger Weise führt ein Defekt der D-2-Hydroxyglutarsäure-Dehydrogenase bei der D-2-Hydroxyglutarazidurie Typ I zu einer D-2-Hydroxyglutarsäure-Erhöhung. Ein ganz anderer Mechanismus liegt der Akkumulation von D-2-Hydroxyglutarsäure bei der D-2-Hydroxyglutarazidurie Typ II zugrunde. Die Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2), deren reguläre Funktion die Umwandlung von Isocitronensäure zu D-2-Hydroxyglutarsäure ist, erfährt durch eine Mutation im IDH2-Gene ein Funktionserweiterung (Gain-of-function-Mutation) und ist dann in der Lage, sehr effizient 2-Oxoglutarsäure zu D-2-Hydroxyglutarsäure zu reduzieren. Die dabei gebildeten Mengen an D-2-Hydroxyglutarsäure übersteigen die Kapazität der D-2-Hydroxyglutarsäure-Dehydrogenase und führen zu einer Nettoanreicherung von D-2-Hydroxyglutarsäure.
Exzitotoxische Effekte erhöhter D-2-Hydroxyglutarsäure lassen sich sowohl auf die direkte Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, auf die Erhöhung intrazellulärer Calciumlevel und auf eine Inhibierung der ATP-Synthese zurückführen.
Die Pathophysiologie erhöhter L-2-Hydroxyglutarsäure ist dagegen noch unbekannt.
Im Fall der kombinierten D-/L-2-Hydroxyglutarazidurie führt ein durch eine Mutation im SLC25A1-Gen hervorgerufener Defekt des mitochondrialen Citrattransporters, der für den Austausch von mitochondrialem Citrat gegen zytosolisches Malat verantwortlich ist, zu einer gleichzeitigen Erhöhung beider Enantiomere.
Da 2-Hydroxyglutarsäure in 2 enantiomeren Formen vorliegt, die für 2 phenotypisch unterschiedliche Krankheitsbilder verantwortlich zeichnen (D- bzw. L-2-Hydroxyglutarazidurie), ist es für eine differenzierte Diagnose unvermeidlich, die Konfiguration der akkumulierten 2-Hydroxyglutarsäure zu bestimmen. Bei der D-2-Hydroxyglutarazidurie findet sich oft zusätzlich die 2-Oxoglutarsäure erhöht.
Diagnostische Wertigkeit
Starke Erhöhungen der 2-Hydroxyglutarsäure sind pathognomonisch für die D- bzw. L-2-Hydroxyglutaracidurie. Leichtere Erhöhungen, vor allem der D-2-Hydroxyglutarsäure finden sich auch bei primären Mitochondriopathien.
D-2-Hydroxyglutarsäure-Erhöhungen werden auch mit der Entstehung von Gliomen und Leukämien in Verbindung gebracht.
Literatur
Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (Hrsg) (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg
