Gliome

Diese vorwiegend im Kindes- und Jugendalter diagnostizierten Tumoren haben eine jährliche Inzidenz von ca. 0,3–0,4/100.000, das mediane Erkrankungsalter beträgt 12 Jahre. Eine Assoziation mit der Neurofibromatose Typ I ist möglich.

Die klinische Symptomatik ist abhängig von der Tumorlokalisation. Optikusgliome können zur Erblindung, Tumoren mit Sitz in basalen Mittellinienstrukturen zu Entwicklungsstörungen und endokriner Insuffizienz führen. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die peripubertäre Zeit, da es hier auch bei langzeitig stabilen Tumoren zu einer Dynamisierung kommen kann.

Die MRT ist die diagnostische Methode der Wahl. Die Tumoren sind bevorzugt in Mittellinienstrukturen wie dem Nervus opticus, dem dritten Ventrikel, dem Hypothalamus, dem medialen Temporallappen oder dem Kleinhirn lokalisiert. Im Kleinhirn sind sie oft zystisch. Solide Tumoranteile zeigen meist eine intensive homogene Kontrastmittelaufnahme. Bei 60–80 % der Tumoren findet sich eine Aberration von BRAF (Pfister 2008).

Patienten mit gut abgegrenzten Tumoren in günstiger Lokalisation wie z. B. im Kleinhirn können durch die operative Resektion geheilt werden. Bei den Hypothalamus- und Optikusgliomen ist häufig nur eine Teilresektion möglich. Bei inoperablen symptomatischen Tumoren, insbesondere bei klinisch progredienter Symptomatik, erfolgt eine externe fraktionierte Strahlentherapie der Tumorregion, alternativ auch eine interstitielle Strahlentherapie (Seed-Implantation). Insbesondere bei kleinen Kindern, z. B. mit Optikusgliomen, wird primär eine Chemotherapie, u. a. mit Carboplatin und Vincristin (Gnekow et al. 2004), durchgeführt, um die Strahlentherapie aufzuschieben, bis in einem höheren Lebensalter das Nebenwirkungsprofil der Strahlentherapie günstiger ist. Nach histologischer Sicherung kann bei weitgehend asymptomatischen Patienten der Spontanverlauf beobachtet werden, sofern eine operative Entfernung des Tumors nicht möglich ist. Auch beim Rezidiv ist in erster Linie die Operation in Erwägung zu ziehen. Bei inoperablen progredienten Tumoren ist die Strahlentherapie indiziert. Rezidive pilozytischer Astrozytome zeigen histologisch nur sehr selten eine maligne Progression. Mit entsprechender Therapie ist die Prognose sehr günstig mit einer Heilungsrate von über 80 %. Die Rate der Malignisierung ist sehr gering. Die 2- und 5-Jahres-Überlebensraten betragen 94 und 91 %. Erwähnenswert ist aber auch, dass es in der neuen WHO Klassifikation auch anaplastische pilozytische Astrozytome gibt, die dann formal einem WHO III-Tumor entsprechen und den hoch-malignen Gliomen zugeordnet werden. Die Nachsorge erfolgt durch regelmäßige klinische Untersuchungen und MRT-Kontrollen, zunächst in 6-monatigen, später in größeren Abständen. Der Stellenwert regelmäßiger bildgebender Kontrollen bei Patienten, die über Jahre keinen progredienten Rest- oder Rezidivtumor zeigen, ist nicht gesichert.

Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 0,1/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 25 und 45 Jahren. Der Spontanverlauf ohne Therapie ist sehr variabel und hängt v. a. vom Zeitpunkt der malignen Progression ab.

Diffuse fibrilläre Astrozytome werden von den selteneren protoplasmatischen und gemistozytischen Varianten unterschieden, wobei die Letztgenannten offenbar eine insgesamt ungünstigere Prognose aufweisen. Malignitätskriterien wie hohe Proliferationsrate, Neovaskularisation, Anaplasie und Nekrosen fehlen.

Bis zu 70 % der Patienten erleiden aus voller Gesundheit als Erstsymptom einen symptomatischen epileptischen Anfall. Dies ist wichtig, da diese Patienten nach Einleiten einer adäquaten antiepileptischen Therapie beschwerdefrei sind, aber eine potenziell eingreifende Therapiemaßnahme zu erwägen ist (s. unten). Weitere Symptome sind in Abhängigkeit von der Lokalisation Zephalgien, psychoorganisches Syndrom und fokale Ausfälle.

Diese Tumoren stellen sich bildgebend als mehr oder weniger umschriebene fokale Signal- (MRT) oder Dichte- (CT) Änderung meist ohne Kontrastmittelaufnahme (70–80 %) und ohne perifokales Ödem dar. Typisch sind auch sehr ausgedehnte, diffus infiltrative Prozesse, die am besten in der T2-Wichtung oder in der FLAIR signalangehoben zur Darstellung kommen (Abb. 1).

Postoperativ ist von Bedeutung, ob ein Tumorrest vorliegt. Tumorteilresektion und Alter > 40 Jahre sind bei Astrozytomen Risikofaktoren, die eine frühe Therapie bereits in der Primärsituation beim Vorliegen einer dieser Risikofaktoren rechtfertigen. Ein Aminosäure-PET (z. B. FET-PET) kann dazu beitragen, einen anaplastischen Fokus zu erkennen, der dann gezielt biopsiert werden kann (Kunz et al. 2011; Ewelt et al. 2011).

Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die Gradierung in Grad II und Grad III wird weiterhin durchgeführt, tritt aber in ihrer Wertigkeit hinter die molekulare Einteilung zurück. Sie dient aktuell aber noch zur Festlegung der Strahlentherapiegesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Molekularbiologisch ist bei Grad-II-Astrozytomen die Bestimmung des IDH-Mutationsstatus relevant. Ein IDH-Wildtypstatus geht mit einer deutlich schlechteren Prognose einher. Eine Kodeletion von 1p/19q kommt formal bei diesen Tumoren nicht vor und würde bei einem entsprechenden Nachweis einem oligodendroglialen Tumor entsprechen. Molekularbiologisch sollte bei der Konstellation „kein 1p/19q-Verlust mit Nachweis eines IDH-Wildtypstatus“ ergänzend nach der Methylierung des MGMT-Promotors gescreent werden, da dies zusätzlich eine prognostische und prädiktive Relevanz hat. Beim Vorliegen einer IDH-Mutation scheint hingegen der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus nicht mehr prädiktiv relevant zu sein, also keine zuverlässige Aussage über ein mutmaßliches Ansprechen auf Chemotherapie zu geben.

Neuroradiologisch nachgewiesene Läsionen, die mit einem diffusen Astrozytom (WHO-Grad II) vereinbar sind, sollen histologisch gesichert werden, z. B. durch eine stereotaktische Serienbiopsie. Wenn möglich, sollte jedoch eine Tumorresektion erfolgen. Jeder Versuch der Resektion dieser Tumoren erfolgt unter der Maßgabe, dass die Vermeidung neuer permanenter neurologischer Defizite wichtiger ist als die Radikalität des operativen Eingriffs. Zwei große US-amerikanische Serien aus dem Jahr 2008 sprechen dafür, dass Patienten, bei denen eine nach MRT-Kriterien „komplette“ Resektion möglich ist, signifikant längere Überlebenszeiten aufweisen als solche, bei denen dies nicht gelingt (McGirt et al. 2008; Smith et al. 2008). Sofern das übergeordnete Ziel der Vermeidung neuer neurologischer Defizite beachtet wird, wird daher nach vorherrschendem neuroonkologischem Konsens der Versuch der weitgehenden Resektion dieser Tumoren befürwortet. Eine Teilresektion ist bei vital bedrohlicher Raumforderung oder ggf. unter epilepsiechirurgischen Bedingungen zu erwägen. Als kurativ sollte ein solches Vorgehen aber nicht betrachtet werden. Ist der Tumor nicht operabel, sollte zumindest eine histologische Sicherung der Diagnose einem abwartenden Halten vorgezogen werden, da dann formal eine Therapieindikation besteht (s. u. Risikofaktor Teilresektion) und die Wahl der Therapie von dem molekularbiologischen Befund abhängig ist.

Bei der Planung der postoperativen Therapie sind folgende Paramater relevant, die eine Hochrisikosituation kennzeichnen: Vorliegen eines Tumorrestes aufgrund einer Tumorteilresektion /Biopsie und/oder Alter > 40. Beim Vorliegen eines dieser Parameter ist eine Therapie bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose indiziert. Eine weitere Indikation zur Therapie ist ein Tumorprogress nach bisher nur alleinig durchgeführter Resektion.

Der Einsatz einer alleinigen Strahlentherapie bereits in der Primärsituation bei diesen Tumoren wird kontrovers diskutiert, weil im Vergleich zur Einleitung der Radiotherapie zum Zeitpunkt eines Tumorrezidivs eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, jedoch keine Verlängerung des Gesamtüberlebens (van den Bent et al. 2005) gezeigt wurde. Das Risiko potenzieller neurotoxischer Spätfolgen bei einer Population relativ junger Patienten mit mehrjähriger Überlebenszeit ist darüber hinaus zu beachten. Falls eine Bestrahlung zum Einsatz kommt, dann werden je nach Bestrahlungsvolumen Dosen zwischen 50,4 und 54 Gy (Einzeldosis 1,8 Gy) empfohlen. Bei relativ umschriebenen Tumoren ohne Zeichen der Raumforderung ist bei tiefem Sitz auch die interstitielle Strahlentherapie (Brachytherapie, Seed-Implantation) ein zumindest in Europa etabliertes Therapieverfahren.

Eine alleinige Chemotherapie ist bei diesen Tumoren eher nicht vorrangig einzusetzen. Als Ausnahme kann folgendes diskutiert werden: Procabacin/CCNU(PC)-Therapie bei sehr großflächigen Tumoren mit extrem großen Strahlenfeldern (früher: Gliomatosis cerebri, Glas et al. 2011). Die noch vorläufigen Daten der EORTC-22033-26033-Studie (Baumert et al. 2016) zeigen bisher, dass eine alleinige Strahlentherapie bei Vorliegen einer IDH-Mutation und fehlenden 1p/19q-Kodeletion einer alleinigen Chemotherapie mit Temozolomid hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen ist. Ferner zeigen die Daten der RTOG-9802-Studie (Buckner et al. 2016), dass bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen und den o. g. Risikofaktoren die bereits primär eingesetzte Kombination aus Strahlentherapie und einer PCV-Kombinationschemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin, Schema Abschn. 6) einer reinen Strahlentherapie überlegen ist. Die kombiniert behandelten Patienten zeigen ein deutlich längeres progressionsfreies und Gesamt-Überleben. Sollte beim Vorliegen der o. g. Hochrisikofaktoren bei Patienten mit Astrozytom WHO-Grad II eine Therapie indiziert sein, dann kann eine Strahlentherapie gefolgt von einer PCV-Chemotherapie diskutiert werden. Bei genauer Betrachtung der Studiensubgruppen zeigt sich ein Therapieeffekt jedoch nur für Patienten mit einem oligodendroglialen und nicht für Patienten mit einem astrozytären Tumor. Wir empfehlen daher die Kombination aus einer Strahlentherapie und einer Temozolomid-Chemotherapie. Ob die Temozolomid-Chemotherapie bereits zusätzlich zur Strahlentherapie (konkomitant) oder danach (adjuvant) gegeben werden soll, ist derzeit noch unklar. Aus den vorläufigen Daten der CATNON-Studie für Astrozytome Grad III (IDH mutiert, fehlende 1p/19q-Kodeletion) wird ersichtlich, dass 12 Zyklen adjuvante Temozolomid-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie das Überleben der Patienten signifikant verlängern (van den Bent et al. 2017). In einigen Kliniken wird dieses Schema nun auch für Grad-II-Astrozytome und Risikofaktoren eingesetzt. Wir favorisieren jedoch derzeit eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und 6 Zyklen adjuvanter Temozolomid-Therapie. Hierzu gibt es jedoch keine ausreichende Evidenzlage und bereits jetzt schon Hinweise aus der CATNON-Studie, dass die konkomitante Temozolomidtherapie möglichweise nicht bei der gesamten Studienpopulation wirksam war.

Unklar ist derzeit die Vorgehensweise bei Patienten ohne IDH-Mutation. Wie oben erläutert, ist die Prognose dieser Patienten deutlich schlechter und der eines Glioblastoms, trotz formaler Einstufung als WHO-Grad-II-Tumor, ähnlich. In einigen Zentren wird neben der Strahlentherapie die Indikation zu einer Temozolomid-Chemotherapie nur bei methyliertem MGMT-Promotor gestellt oder eine Strahlentherapie gefolgt von 12 Zyklen adjuvanter Temozolomidtherapie. Wir empfehlen derzeit eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und adjuvanter Temozolomid-Therapie oder eine Strahlentherapie gefolgt von 12 Zyklen adjuvanter Temozolomidtherapie.

Die Nachsorge sollte (in Abhängigkeit von der Verlaufsdauer und ggf. auch vom molekularen Status; kurzes Intervall z. B. bei fehlender IDH-Mutation) eine klinisch-neurologische Untersuchung und zerebrale Bildgebung (MRT) in 4- bis 6-monatigen Abständen beinhalten.

Im Rezidiv können je nach Vorbehandlung die gleichen Therapiemodalitäten abgefragt werden: Ist eine erneute Resektion möglich? Kann re-bestrahlt werden und welche Chemotherapie ist indiziert? Bei Versagen einer Temozolomid-Therapie kommen z. B. nitrosoharnstoffhaltige Protokolle in Frage und umgekehrt.

Prognostisch kann bei Patienten mit astrozytären Grad-II-Tumoren durch eine Radiochemotherapie im Vergleich zu einer Radiomonotherapie mit einer Steigerung der Überlebenszeit von ca. 4 auf 7–8 Jahre gerechnet werden.

Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 0,4–0,5/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 50 Jahren, häufig entwickeln sich diese Tumoren im Verlauf aus diffusen Astrozytomen, WHO-Grad II im Sinne einer malignen Transformation.

Zeichen der Malignisierung dieser astrozytären Tumoren sind hohe Proliferationsrate, Anaplasie und Neovaskularisation.

Es führen neurologische fokale Symptome vor psychischen Störungen, Zephalgien und symptomatischen Anfällen.

Das MRT zeigt oft fokal oder inhomogen kontrastmittelaufnehmende Raumforderungen, die jedoch bei ca. 30 % der Tumoren fehlen (Abb. 2). Ein Ödem muss sich nicht regelhaft finden.

Diagnostisch kann auch hier eine Aminosäuren-PET, gerade bei anaplastischen Astrozytomen und fehlender Kontrastmittelaufnahme, hilfreich sein, um die Malignität der Läsion bereits präoperativ einzuschätzen.

Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die Gradierung in Grad II und Grad III wird weiterhin durchgeführt, tritt aber in ihrer Wertigkeit hinter die molekulare Einteilung zurück. Sie dient aktuell aber noch zur Festlegung der Strahlentherapiegesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Molekularbiologisch sind auch hier analog zu den Grad-II-Astrozytomen der IDH-Mutationsstatus, eine 1p/19q-Kodeletion und der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus relevant.

Operable Tumoren sollten reseziert werden. Aus den vorläufigen Daten der CATNON-Studie für Astrozytome Grad III (fehlende 1p/19q-Kodeletion) wird ersichtlich, dass 12 Zyklen adjuvante Temozolomid-Therapie zusätzlich zur Strahlentherapie (z. B. Gesamtdosis 59,4 Gy, 33-mal 1,8 Gy) das Überleben der Patienten signifikant verlängern (van den Bent et al. 2017). Wir empfehlen daher bei Patienten mit einem anaplastischen Astrozytom immer eine Hinzunahme einer Temozolomid-Therapie, sofern keine Kontraindikationen für eine Chemotherapie bestehen. In einigen Kliniken wird eine kombinierte Radiochemotherapie mit konkomitanter und 6 Zyklen adjuvanter Temozolomid-Therapie eingesetzt. Erste Hinweise der CATNON-Studie stellen allerdings den Einsatz der konkomitanten Temozolomid-Therapie bei allen Patienten in Frage. Die endgültigen Daten müssen allerdings zunächst noch abgewartet werden. Andere bleiben streng am Schema der vorläufig veröffentlichen Daten der CATNON-Studie und therapieren nach einer Strahlentherapie mit 12 Zyklen Temozolomid. Welches Schema überlegen ist, ist derzeit unklar. Für Patienten mit Tumorrezidiv bzw. Tumorprogress gelten die gleichen Abläufe wie bei den Grad-II-Astrozytomen bereits geschildert.

Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden MRT-Kontrollen in 4-monatlichen Abständen empfohlen.

Prognostisch kann bei Patienten mit astrozytären Grad-III-Tumoren durch eine Kombination aus Radiotherapie und adjuvanter Temozolomid-Therapie mit einer Steigerung der progressionsfreien Überlebenszeit von ca. 19 auf 43 Monate und einer Steigerung der Gesamtüberlebenszeit von ca. 41 Monate auf > 5 Jahre gerechnet werden.

Die jährliche Inzidenz beträgt 3/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt jenseits des 60. Lebensjahres. Der Tumor kann allerdings jeden Lebensabschnitt, auch das Kindesalter betreffen.

Histopathologisch finden sich neben Anaplasiezeichen wie bei den anaplastischen Astrozytomen zusätzlich Gewebsnekrosen und/oder ausgeprägte, z. T. glomerulaartige Neovaskularisationen. Die neue WHO Klassifikation unterscheidet als wesentliche molekulare Entitäten IDH-mutierte von IDH-Wildtyp Glioblastomen. IDH-mutierte Fälle (10%) finden sich häufiger in jungen (<55 Jahre) Patienten mit einer progredienten Anamnese niedriggradiger diffuser Astrocytome (WHO II / III). IDH-mutierte Glioblastome (90%) entwickeln sich typischerweise in wenigen Monaten „de novo“ und zeigen eine grundsätzlich schlechtere Prognose.

Alle Symptome intrakranieller Raumforderungen wie z. B. Zephalgien, organisches Psychosyndrom, Anfälle oder fokal-neurologische Zeichen können auftreten, wobei das schnelle Tumorwachstum mit einer raschen Zunahme klinischer Beschwerden verbunden sein kann. Daher bestehen oft bei Erstdiagnose bereits klinische Hirndruckzeichen. Im Verlauf einer malignen Gliomerkrankung kann als Komplikation u. a. zu einer Tumorblutung, einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer Lungenembolie kommen.

Die überlegene Bildgebung ist die MRT, die inhomogen kontrastmittelaufnehmende raumfordernde Prozesse, fakultativ mit nekrotischen Arealen und Einblutungen als Folge regressiver Veränderungen zeigt (Abb. 3). Oft findet sich ein ausgedehntes perifokales Ödem.

Die Bestimmung des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus ist bei älteren Patienten obligat und nach der sog. CeTeG-Studie (NOA 09, postoperative Strahlentherapie + CCNU/Temozolomid-Kombinationschemotherapie für MGMT-Promotor-methylierte Patienten der Standardtherapie überlegen) auch bei jüngeren Patienten indiziert (Herrlinger et al. 2019).

Die mediane Überlebenszeit beträgt ohne tumorspezifische Therapie nur wenige Wochen bis wenige Monate. Die Therapiestrategie umfasst ein multimodales Konzept aus Operation, Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie. Der Stellenwert der möglichst makroskopischen kompletten Resektion bei der Behandlung des Glioblastoms wird heute kaum noch in Frage gestellt. Eine Studie, deren Ziel die Prüfung des Fluoreszenzfarbstoffes 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) zur intraoperativen Markierung von Tumorzellen und damit zur Erhöhung der Rate kompletter Tumorresektionen war, belegt den positiven Einfluss des Ausmaßes der Resektion auf die progressionsfreie Überlebenszeit (Stummer et al. 2006). Die Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mit einer Gesamtdosis von ca. 60 Gy (33-mal 1,8 Gy oder 30-mal 2 Gy) ist die Standardradiotherapie des Glioblastoms. Die Dosiseskalation über 60 Gy hinaus brachte keinen Überlebensvorteil, ebenso wenig die Hyperfraktionierung. Zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeit bei älteren Patienten wählt man oft ein hypofraktioniertes Schema (z. B. 15-mal 2,67 Gy, s. u.). Als Standardchemotherapeutikum wird Temozlomid oral eingesetzt.

In den letzten Jahren ist man dazu übergangen ältere Patienten (>70 Jahre) von jüngeren (≤70 Jahren) zu unterscheiden. Dies basiert auf der Annahme, dass bei älteren Patienten mit erhöhten Toxizitäten durch die Therapie zu rechnen ist. Es wurden daher Studien durchgeführt, die bei älteren Patienten auf eine Kombinationtherapie verzichtet und lediglich eine reine Strahlentherapie mit einer Temozolomid-Monotherapie verglichen haben (Malmström et al. 2012; Wick et al. 2012).

Ältere Patienten mit einem methyliertem MGMT-Promotor profitieren signifikant von einer Temozolomid-Therapie. In zwei randomisierten Studien gab es Hinweise, dass bei diesen Patienten die Temozolomid-Therapie einer reinen Strahlentherapie überlegen sein könnte (Malmström et al. 2012; Wick et al. 2012). In dieser Konstellation sollte bei älteren Patienten daher nicht auf Temozolomid verzichtet werden, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Bei gutem Allgemeinzustand können diese Patienten auch mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt werden. In einer kürzlich veröffentlichen Studie wurde die Überlegenheit einer kombinierten Radiochemotherapie mit Temozolomid im Vergleich zur reinen Strahlentherapie gezeigt (Perry et al. 2017). Die Überlegenheit wurde in einer Subgruppenanalyse allerdings nur für Patienten mit einem methyliertem MGMT-Promotor gezeigt. Bei älteren Patienten wählt man für die Strahlentherapie oft ein hypofraktioniertes Schema (z. B. Gesamtdosis 40 Gy, 15-mal 2,67 Gy), um eine kürzere Gesamtbestrahlugnszeit (z. B. 3 vs. 6 Wochen) zu erreichen und somit die älteren Patienten weniger zu belasten. In der Studie von Malmström et al. 2012 gab es zudem Hinweise, dass die hypofraktionierte Bestrahlung möglicherweise wirksamer sein könnte als das herkömmlich eingesetzte Bestrahlungsschema. Diese Daten sind allerdings nur eingeschränkt belastbar. Dennoch hat sich das hypofraktionierte Schema bei älteren Patienten durchgesetzt.

Ältere Patienten mit nichtmethyliertem MGMT-Promotor werden primär hypofraktoniert bestrahlt. Die Datenlage zum Wert einer zusätzlichen Temozolomid-Therapie ist unklar (Perry et al. 2017).

Die kombinierte Radiochemotherapie mit einer begleitenden (konkomitanten) und 6 Zyklen adjuvanten Temozolomid-Therapie ist die derzeitige Standardtherapie (Stupp et al. 2005, 2009) für Patienten mit einem Karnofsky-Index ≥70. In der EORTC-Studie verlängerte Temozolomid die mediane Überlebenszeit zwar nur von 12,1 Monate auf 14,6 Monate, erhöhte aber die 2-Jahres-Überlebensrate von 11 % auf 27 % und die 5-Jahres-Überlebensrate von 2 % auf 10 % (Stupp et al. 2005, 2009). Für die Patienten, die aufgrund eines methylierten MGMT-Promotors besser auf eine alkylierende Chemotherapie wie z. B. Temozolomid ansprechen, zeigte sich durch die kombinierte Radiochemotherapie gegenüber der reinen Strahlentherapie ein noch deutlicher Vorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 23 Monaten vs. 15 Monaten. Neuere Daten einer randomisierten Phase III-Studie (CeTeG/NOA-09-Studie) zeigen, dass das Überleben dieser Patienten durch eine Kombinationschemotherapie bestehend aus CCNU/TMZ, die während und nach der Strahlentherapie eingesetzt wird, weiter gesteigert werden kann (Herrlinger et al. 2006; Herrlinger et al. 2019; Glas et al. 2009). Mit der Kombinationschemotherapie überlebten die Patienten 48 Monate, mit der Standardtherapie nur 31 Monate (Herrlinger et al. 2019). Basierend auf dieser Datenlage kann derzeit insbesondere bei jungen Patienten mit gutem Karnofsky-Performance-Status (KPS) die Kombinationschemotherapie CCNU/TMZ im Rahmen eines individuellen Heilversuches diskutiert werden.

In den letzten Jahren wurde eine Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern, sog. Tumortherapiefeldern (TTF, Optune) zusätzlich zur Standardtherapie im Rahmen einer großen randomisierten Phase-III-Studie (EF-14-Studie) untersucht. Die Ergebnisse der EF-14-Studie konnten zeigen, dass die Hinzunahme der elektrischen Wechselfeldtherapie zur Standardtherapie zu einer signifikanten Zunahme des progressionsfreien (Zugewinn von ca. 3 Monaten) und des Gesamtüberlebens (Zugewinn von ca. 5 Monaten) führte (Stupp et al. 2017). Durch die Standardtherapie überlebten nur ca. 7 % der Patienten 4 Jahre und länger, durch die Hinzunahme der elektrischen Wechselfelder konnte diese Rate auf 20 % gesteigert werden. Diese Therapie kann ungeachtet des Patientenalters und des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus erwogen werden. Grundlagenwissenschaftliche Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern zur Hemmung der Tumorzellteilung und zum Tod der Tumorzellen führen kann.

Die jährliche Inzidenz für die reinen Oligodendrogliome beträgt 0,3–0,4/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 45 Jahren. Die spontane Prognose ist wesentlich günstiger als bei den Astrozytomen, jahrzehntelange Verläufe sind nicht selten.

Der runde perinukleäre Halo in den oligodendroglialen Tumorzellen, welcher dem pathologischen Bild das typische „Honigwabenmuster“ verleiht, ist die Folge eines Fixierungsartefaktes und kann daher im Schnellschnitt nicht zur Differenzialdiagnose herangezogen werden. Mikrokalzifikationen kommen vor. Histopathologische Malignitätskriterien fehlen.

Typisch sind epileptische Anfälle bei der Mehrheit der Patienten als Erstsymptom aus voller Gesundheit; Zephalgien und fokale neurologische Symptome sind seltener.

Wesentliches Charakteristikum der oligodendroglialen Tumoren in Abgrenzung zu den Astrozytomen sind Verkalkungen, die sich mittels CT bei 70–90 % der Patienten nachweisen lassen. Werden keine Verkalkungen gesehen, finden sich computertomografisch oft hypodense oder isodense, in der T2- und FLAIR-gewichteten MRT signalhyperintense Läsionen.

Hilfreich ist eine molekulare Charakterisierung der Tumoren. Die WHO-Gradierung dient der Festlegung der Strahlengesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Das Vorliegen einer kompletten 1p/19q-Kodeletion führt zur Einordnung als Oligodendrogliom. Die Diagnose von Mischgliomen, wie z. B. einem Oligoastrozytom, soll im Zeitalter der molekularen Diagnostik nicht mehr gestellt werden, sodass beim Vorliegen einer 1p/19q-Kodeletion von einem Oligodendrogliom und sonst von einem Astrozytom gesprochen wird. Beim Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion liegt faktisch immer auch eine IDH-Mutation vor.

Das Vorgehen ist vergleichbar dem bei Grad-II-Astrozytomen. Allerdings muss hier die deutlich bessere Spontanprognose berücksichtigt werden. Die Tumoren sollten möglichst komplett entfernt werden. Die Anfallssituation kann kompliziert sein; dann ist eine Resektion unter epilepsiechirurgischen Bedingungen zu erwägen.

Ist der Tumor nicht operabel, sollte zumindest eine histologische Sicherung der Diagnose erfolgen. Bei der Planung der postoperativen Therapie sind folgende Paramater relevant, die eine Hochrisikosituation kennzeichnen: Vorliegen eines Tumorrestes aufgrund einer Tumorteilresektion/Biopsie und/oder Alter > 40. Beim Vorliegen eines dieser Parameter ist eine Therapie bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose indiziert. Eine weitere Indikation zur Therapie sind ein Tumorprogress nach alleinig durchgeführter Resektion oder therapierefraktäre epileptische Anfälle.

Wenn die Indikation zur Therapie gestellt wurde, dann ist eine Strahlentherapie (z. B. Gesamtdosis 54 Gy, 30-mal 1,8 Gy) gefolgt von 6 Zyklen PCV-Chemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin) indiziert. Vincristin wird in einigen Zentren aufgrund der fehlenden Blut-Hirn-Schrankengängigkeit und des Polyneuropathierisikos weggelassen. Eine alleinige Chemotherapie ist bei derzeitiger Datenlage nicht indiziert. Die Daten der EORTC-22033-26033-Studie (Baumert et al. 2016) zeigen, dass eine alleinige Chemotherapie mit Temozolomid bei Vorliegen einer IDH-Mutation und Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion einer alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nicht überlegen ist. Ferner zeigen die Daten der RTOG-9802-Studie (Buckner et al. 2016), dass bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen und den o. g. Risikofaktoren die bereits primär eingesetzte Kombination aus Strahlentherapie und einer PCV-Kombinationschemotherapie einer reinen Strahlentherapie überlegen ist. Die kombiniert behandelten Patienten zeigen ein deutlich längeres progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS). In einer Subgruppenanalyse wurde dieser Effekt allerdings nur für Oligodendrogliome und nicht für Astrozytome gezeigt.

Die jährliche Inzidenz für die reinen anaplastischen Oligodendrogliome, WHO-Grad III, beträgt wahrscheinlich unter 0,2/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 40 und 50 Jahren.

Zusätzlich zu den neuropathologischen Merkmalen für oligodendrogliale Tumoren finden sich hier Anaplasien, erhöhte Proliferationsrate und ausgeprägte Neovaskularisation. Nekrosen sprechen nicht gegen die Diagnose. Die Diagnose von Mischgliomen (wie z. B. Oligoastrozytom) wird nach Revision der WHO-Klassifikation heute faktisch kaum noch gestellt.

Anfälle sind bei der Mehrheit der Patienten zu beobachten, oft als Erstsymptom. Aufgrund der raschen Entwicklung der Klinik können auch fokal-neurologische Symptome, Hirndruckzeichen und neuropsychologische Auffälligkeiten auftreten.

Sofern keine Kalzifikationen nachweisbar sind, lassen sich anaplastische oligodendrogliale Tumoren bildgebend von malignen astrozytären Gliomen nicht unterscheiden. Erwähnenswert ist hier aber sicherlich auch, dass mittels MRT-Bildgebung nicht mit einer hinreichenden Sicherheit die genau Hirntumordiagnose gestellt werden kann. Hierzu bedarf es immer einer histologsichen Sicherung. Die WHO-Gradierung dient der Festlegung der Strahlengesamtdosis (WHO-Grad II: Gesamtdosis 54 Gy; WHO-Grad III: Gesamtdosis 59,4 Gy). Beim Vorliegen einer 1p/19q-Kodeletion wird von einem Oligodendrogliom und sonst von einem Astrozytom gesprochen. Beim Nachweis einer 1p/19q-Kodeletion liegt faktisch immer auch eine IDH-Mutation vor wobei auch hier Einzelfälle von IDH nicht mutierten (=IDH Wildtyp) und 1p/19q-kodelitierten Fällen in der Literatur beschrieben sind.

Oligodendrogliale Tumoren haben eine bessere Prognose als astrozytäre und sprechen besser auf Radio- und Chemotherapie an. Bei der Planung eines radikalen chirurgischen Vorgehens ist dies zunächst zu beachten. Dennoch ist es das Ziel, auch diese Tumoren möglichst makroskopisch komplett zu entfernen. Therapie der Wahl ist eine Strahlentherapie (Gesamtdosis 59,4 Gy, 33-mal 1,8 Gy) gefolgt von 6 Zyklen PCV-Chemotherapie (Procarbazin, CCNU, Vincristin). Vincristin wird in einigen Zentren aufgrund der fehlenden Blut-Hirn-Schrankengängigkeit und des Polyneuropathierisikos weggelassen. Die alleinige Chemotherapie ist so effektiv wie eine alleinige Strahlentherapie (Wick W. et al. 2009). Die Kombinationstherapie ist jedoch der alleinigen Strahlentherapie überlegen (Cairncross et al. 2012; van den Bent et al. 2012). Durch die Kombination von Strahlentherapie gefolgt von einer PCV-Chemotherapie konnte das progressionsfreie Überleben in zwei randomisierten Phase-III-Studien (EORTC 26951, RTOG 9402) für Patienten mit anaplastischen Oligodendrogliomen von ca. 3–4 Jahren auf ca. 8–13 Jahre und das Gesamtüberleben von ca. 7–9 Jahren auf >14 Jahre gesteigert werden (Cairncross et al. 2012; van den Bent et al. 2012). Ob mit Temozolomid die gleichen Effekte wie mit dem etwas toxischeren PCV-Schema erreicht werden können, ist derzeit noch unklar. Die Reihenfolge von Strahlentherapie und Chemotherapie wird durch die erwähnten Studien nicht geklärt. In der amerikanischen RTOG-9402-Studie wird das PCV-Schema (4 Zyklen) vor der Strahlentherapie, in der europäischen EORTC-26951-Studie mit bis zu 6 Zyklen nach der Strahlentherapie eingesetzt. Die meisten Zentren in Deutschland favorisieren das europäische Schema.

Bei Fehlen klinischer Hinweise auf Progression oder Rezidiv werden MRT-Kontrollen in 4-monatlichen Abständen empfohlen.

Zu den ependymalen Tumoren zählen Ependymome, WHO-Grad II, anaplastische Ependymome, WHO-Grad III, myxopapilläre Ependymome des Filum terminale, WHO-Grad I, und die Subependymome, WHO-Grad I. Ependymome können in jedem Alter und überall entlang der Ventrikel oder des Spinalkanals auftreten. Es gibt jedoch zwei Altersgipfel: einen im Kindes- und einen im jungen Erwachsenenalter zwischen 30 und 40 Jahren. Infratentorielle und spinale Ependymome sind bei Erwachsenen etwa gleich häufig. Ansonsten rechnet man mit ca. 30 % supratentoriellen und ca. 70 % infrantentoriellen (meist im IV. Ventrikel) Ependymomen. Vor allem bei WHO-Grad III Ependymomen in infratentorieller Lage kommen in 7–13 % der Fälle subarachnoidale Metastasen vor. Die jährliche Inzidenz beträgt 0,2–0,3/100.000, das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren.

Die Unterscheidung zwischen „differenzierten“ Ependymomen und deren anaplastischen Varianten, also die Zuordnung zum WHO-Grad II oder III, ist schwieriger als für die anderen Gliome. Die sich vom Ependym ableitenden Tumorzellen können typische Pseudorosetten bilden. Echte ependymale Rosetten sind bei WHO-Grad-II-Tumoren häufig, fehlen im Gegensatz zu den perivaskulären Pseudorosetten bei Grad-III-Tumoren in der Regel, wobei diese eine hohe Mitoserate, Nekrosen und „blauzellige“ entdifferenzierte Zellen aufweisen können.

Die Diagnostik umfasst die MRT der gesamten Neuroachse und eine Liquoruntersuchung zum Ausschluss einer meningealen Aussaat. Im CT zeigen sich häufig zystische Veränderungen und in >50 % Verkalkungen, im MRT eine in T1-Wichtung hypointense Läsion mit irregulärem Kontrastmittel-Enhancement (T2/FLAIR hyperintens). Darüber hinaus zeigen sich Verkalkungen (Signalauslöschungen in T2*-gewichteten Sequenzen).

Molekulargenetisch gibt es mittlerweile 9 Subgruppen ependymaler Tumoren (inkl. Subependymome) (Pajtler et al. 2015), jeweils 3 für die spinalen Ependymome (SP) inkl. myxopapilläres Ependymom, Ependymome in der hinteren Schädelgrube (PF) und die supratentoriellen Ependymome (ST). Jede Gruppe beinhaltet auch WHO-Grad-I-Subependymome (SE), die entsprechend als SP-SE, PF-SE und SP-SE bezeichnet werden. Diese Entitäten kommen nur bei Erwachsenen vor. Innerhalb der spinalen Ependymome machen die myxopapillären Ependymome (SP-MPE) und die WHO-Grad-II/III-Ependymome (SP-EPN) die beiden anderen Subgruppen aus.

Typische Komplikation bei Ependymomen sind akute Liquorzirkulationsstörungen aufgrund des häufig intraventrikulären Wachstums. Es kann dabei zum mono-, bi- oder triventrikulären Hydrozephalus bei Lokalisation rostral des IV. Ventrikels kommen. Anaplastische Ependymome neigen zu subarachnoidaler Metastasierung, die klinisch asymptomatisch sein kann. Abtropfmetastasen im gesamten Spinalkanal können auftreten. Selten kommen auch rein intraparenchymatöse Ependymome vor, möglicherweise als Ausdruck einer Migrationsstörung.

Die Ependymomtherapie ist eine Domäne von Neurochirurgie und Radioonkologie, während die medikamentöse Therapie bisher eine ganz untergeordnete Rolle spielt. Ziel der operativen Therapie ist die komplette Resektion. Bei persistierendem Resttumor muss eine erneute (Second-look-)Operation erwogen werden. Die postoperative Bestrahlung ist Standard bei intrakraniellen Ependymomen des Kindesalters der WHO-Grade III und II im Alter über 3 Jahre. Ob bei erwachsenen Patienten nach makroskopisch kompletter Resektion eines WHO-Grad-II-Ependymoms bestrahlt werden muss, ist noch nicht gesichert, wird jedoch in vielen Zentren empfohlen. Die Strahlentherapiegesamtdosis (54–60 Gy, Einzeldosis 1,8–2 Gy) richtet sich nach dem WHO-Grading. Der gesamte Liquorraum wird nur bei verifizierter leptomeningealer Aussaat bestrahlt.

Die Prognose hängt u. a. von der gewählten Therapie ab. Das Ausmaß der Resektion war in den letzten Jahrzehnten der prognostisch zuverlässigste Parameter. Bei alleiniger Resektion betrugen die 5-Jahres-Überlebensraten ca. 17–27 %, für die Kombination aus Resektion und Bestrahlung 40–87 % (Salazar et al. 1983; Leibel und Sheline 1987).

Die o. g. molekularen Subgruppen unterscheiden sich zum Teil sehr hinsichtlich ihrer Prognose. Die moderne Therapie von Patienten mit Ependymomen sieht vor, dass Therapieentscheidungen nicht nur basierend auf dem histopathologischen Grading getroffen werden, sondern auch molekularbiologische Befunde berücksichtigen sollten (Pajtler et al. 2015). Der Einfluss des WHO-Grads auf die Überlebenszeit ist unsicher, da in den meisten Studien danach nicht stratifiziert wurde (Ross et al. 1989). In der neuen WHO-Klassifikation (Louis et al. 2016) ist bisher jedoch nur die Variante ST-EPN-RELA als eigenständige Identität berücksichtigt. Patienten mit ST-EPN-RELA machen ca. 70 % der ST aus (medianes Alter 8 Jahre) und haben eine schlechte Prognose: 5-Jahres-progressionsfreie-Überlebensrate 29 %, Gesamtüberlebensrate 75 %. Interessanterweise konnte in dieser retrospektiven Analyse kein Einfluss des Resektionsausmaßes festgestellt werden (Pajtler et al. 2015). ST-SE (Erwachsene) und ST-EPN-YAPI (Kinder) haben eine gute Prognose.

Bei den PF-Ependymomen lässt sich derzeit nur für die Gruppe PF-EPN-A (Alter >12 Monate: maximale sichere Resektion + fokale Strahlentherapie) ein Therapiekonsens herstellen. Diskutiert wird, ob PF-EPN-B aufgrund der möglicherweise geringen Rezidivrate nach Komplettresektion im Rahmen von Studienkonzepten postoperativ nur beobachtet werden. Bei komplett resezierten nichtanaplastischen ST fand sich in einer retrospektiven Analyse keine Verringerung des progressionsfreien (PFS) oder Gesamtüberlebens (OS) durch den Verzicht auf eine Strahlentherapie (OS 5 Jahre und 10 Jahre > 80 %) (Pajtler et al. 2015).

Eine Resektion kommt nur für exophytische Tumoranteile und manche spinalen Gliome unter intraoperativem Monitoring in Frage.

Sollte sich die Diagnose eines makroskopisch komplett entfernten pilozytischen Astrozytoms ergeben, kann auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden. Bei diffusen Astrozytomen des Hirnstamms oder des Rückenmarks WHO-Grad II empfehlen wir unabhängig vom Ausmaß der Resektion eine Strahlentherapie mit 45–54 Gy (1,8 Gy Einzeldosen). Diese hat das Ziel, einen lokalen Tumorprogress mit neurologischer Beeinträchtigung zu verzögern. Die Strahlentherapie ist darüber hinaus für Tumoren mit höheren WHO-Graden in dieser Lokalisation und für die diffusen Mittelgliome, H3 K27M-mutiert, als Standard anzusehen. Als Alternative wird in spezialisierten Zentren die interstitielle Bestrahlung (Brachytherapie) angeboten, die vermutlich vergleichbare lokale Tumorkontrollraten erzielt.

Bei diffusen Mittelgliomen, H3 K27M-mutiert, ist der Nutzen einer zusätzlichen alkylierenden Chemotherapie unklar. In einer retrospektiven Fallserie und einer prospektiven Studie für Kinder mit Ponsgliomen zeigte sich kein Überlebensbenefit durch die Hinzunahme der Chemotherapie (Karremann et al. 2018; Jalali et al. 2010). Es wird derzeit diskutiert, dass bei diesen Tumoren eine Methylierung des MGMT-Promotors fehlt und damit die Wirkung einer alkylierenden Chemotherapie vermindert ist. In einigen Zentren wird die Indikation zur Chemotherapie individuell unter Berücksichtigung des WHO-Grads und der Empfehlungen für supratentorielle Gliome gestellt.

Bei weiterer Progression bleibt die Chemotherapie mit Temozolomid oder Nitrosoharnstoffen als Therapieoption.

Die medianen Überlebenszeiten bei Kindern liegen unter einem Jahr; die Überlebensraten bei Erwachsenen (ohne Berücksichtigung des H3 K27M-Mutationsstatus) sind mit 44 % und 34 % nach 2 bzw. 5 Jahren in der Literatur etwas besser angegeben. Sicherlich spielt auch die anatomsiche Lage des Tumors eine Rolle. Patienten mit einem Hirnstammgliom haben in aller Regel eine deutlich schlechtere 5-jahres-Überlebensrate als 34%. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass Patienten mit einem diffusen Mittelliniengliom, H3 K27M-mutiert, nach Strahlentherapie eine 12-Monats-progressionsfreie Überlebenszeit von nur 20 % haben (Karremann et al. 2018; Jalali et al. 2010). Darüber hinaus scheinen sich insbesondere bei Erwachsenen im Falle eines Progresses häufig distante Rezidive und eine leptomeningeale Metastasierung zu zeigen (Sethi et al. 2011).

Die Prognose ist damit insgesamt sehr ungünstig.