Hämostase

Derzeit befinden sich mehrere Geräte mit unterschiedlicher Technologie in der klinischen Anwendung. TEG 5000®, ClotPro® (beide Haemonetics Corporation, Braintree, MA, USA) und ROTEM® (Werfen, Barcelona, Spanien) nutzen einen Cup, der mit Zitratblut gefüllt wird. In diesem Cup taucht entweder ein mit einem Torsionsdraht verbundene Pin (TEG 5000) oder ein zylindrischer Stempel (ROTEM und ClotPro). Je nach verwendeter Technologie rotiert entweder der Cup (TEG 5000 und ClotPro) oder der Stempel kontinuierlich in einem Winkel von 7,5° nach rechts und links. Mit der Ausbildung der ersten Fibrinfäden wird die Drehung des Cups oder Stempels in Abhängigkeit von der steigenden Gerinnselfestigkeit gehemmt. Diese Inhibierung der Bewegung wird dann als Kurve über die Zeit aufgetragen (Abb. 2).

TEG 6s und Quantra sind vollautomatische viskoelastische Testgeräte, bei denen die Blutprobe in eine Messkartusche eingebracht, automatisch angesaugt und mit unterschiedlichen Aktivatoren versetzt wird. Das sich bildenden Gerinnsel wird dann mittels Schallwellen in Schwingung versetzt. Mit zunehmender Gerinnselfestigkeit reduziert sich diese Vibration und kann dann ebenfalls als Kurve über die Zeit aufgetragen werden.

Zur Differenzialdiagnose einer zugrundeliegenden Gerinnungsstörung werden üblicherweise unterschiedliche Aktivatoren und/oder Inhibitoren zur Anwendung gebracht. Tab. 1 gibt die unterschiedlichen Messmethoden mit den jeweiligen Aktivatoren wieder. Tab. 2 gibt die Nomenklatur von TEG, ROTEM/ClotPro und Quantra wider.

Obwohl die Messprinzipien der verfügbaren Systeme vergleichbar sind, ergeben sich aufgrund von Unterschieden in der technischen Umsetzung der Geräte sowie der Verwendung unterschiedlicher Aktivatoren Abweichungen in den Messwerten und Referenzbereichen (Ziegler et al. 2019). Die Messergebnisse der Systeme sind somit nicht direkt miteinander vergleichbar und Therapiealgorithmen, die für das jeweilige Gerät entwickelt wurden, können nicht auf ein anderes Gerät übertragen werden. In Abb. 3 erläutert einen Therapiealgorithmus, der sich aus ROTEM-Messungen ableitet.

Im Plasma liegen alle Gerinnungsfaktoren (GF) und Inhibitoren in balancierter Form vor. Die Konzentration der GF ist allerdings abhängig vom Produktionsverfahren der verfügbaren Plasmen. Einen suffizienten Anstieg der Aktivität von Gerinnungsproteinen ist somit nur durch die Verabreichung ausreichend hoher Volumina möglich (35 ml/kg KG). (Chowdary et al. 2004) Im gefrorenen Frischplasma hängt die Aktivität der Gerinnungsfaktoren stark vom individuellen Spender ab. Im Solvent-Detergent(SD)-Plasma werden individuelle Konzentrationsunterschiede der Gerinnungsfaktoren von singulären Spendern durch ein Pooling von 500–1600 Einzelspenderplasmen ausgeglichen. Durch chemische Inaktivierung von Viren wird allerding die Aktivität der Gerinnungsfaktoren in SD-Plasma um etwa 15 % vermindert (Tab. 4). Lyophilisiertes Plasma wird ebenfalls von Einzelspendern gewonnen, kann bei Raumtemperatur gelagert werden und steht nach Rekonstitution rasch für eine Transfusion zur Verfügung. Plasmen müssen blutgruppenkompatibel transfundiert werden. (Adam und Fischer 2020)

Thrombozytopenien können bei ICU-Patienten häufig beobachtet werden und sind oft frühe Manifestation septischer Komplikationen oder einer DIC. (Stanworth et al. 2013) Bereits bei ICU-Aufnahme konnte eine Thrombozytopenie bei 8,3–67,6 % der Patienten nachgewiesen werden. Eine Thrombozytopenie während des Intensivaufenthalts entwickelt sich bei 13–44 % der Patienten. (Jonsson et al. 2021) Die Ursachen einer Thrombozytopenie bei ICU-Patienten sind vielfältig: Ein Abfall der Plättchenzahl kann durch einen erhöhten Verbrauch oder auch durch eine gesteigerter Abbaurate von Thrombozyten verursacht werden. Thrombozytenpooling in der Milz kann ebenso eine Rolle spielen wie Dilution der Plättchen durch hohe Flüssigkeitszufuhr oder verminderte Thrombozytenproduktion infolge einer Knochenmarkdepression. (Ostadi et al. 2019) (Tab. 5).

Leichte Thrombozytopenien (<100–120 G/l) haben nur mäßigen Einfluss auf das Blutungsrisiko. Schwere Thrombozytopenie (<50 G/l) hingegen können mit erheblicher Blutungsneigung einhergehen und konnten auch als unabhängiger Risikofaktor der ICU-Mortalität identifiziert werden. (Williamson et al. 2013) Eine Thrombozytopenie ist somit eher ein Surrogat-Marker der Schwere der Grunderkrankung als Ausdruck einer gesteigerten Blutungsneigung. (Stanworth et al. 2013)

Sepsis ist die häufigste Ursache einer Thrombozytopenie bei ICU-Patienten und eng mit der Schwere der Erkrankung und der Organdysfunktion korreliert. (Hui et al. 2011) Die im Rahmen der Sepsis auftretende Thrombozytopenie ist sowohl auf eine verminderte Produktion, aber vor allem auf einen gesteigerten Verbrauch von Thrombozyten und einen immunvermittelten Plättchenabbau zurückzuführen. (Vardon-Bounes et al. 2019)

Die heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine prothrombotische unerwünschte Arzneimittelwirkung, bedingt durch die Entwicklung von IgG-Antikörper gegen Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin. Die HIT tritt bei bis 7 % der Patienten auf, abhängig von dem Zeitraum der Heparinexposition, der Art des Heparins, der Indikation und der Patientenpopulation. Ein Drittel bis die Hälfte der HIT-Fälle wird durch eine Thrombose kompliziert, die sowohl venös als auch arteriell sein kann. (Arepally 2017)

An eine HIT sollte immer dann gedacht werden, wenn im Rahmen einer Heparintherapie, insbesondere bei unfraktioniertem Heparin (UFH) nach 5–10 Tagen ein Thrombozytensturz auf >50 % des Ausgangswerts zu verzeichnen ist. Bei Reexposition mit Heparin kann das Zeitintervall auch kürzer sein. Selbst wenn der Thrombozytenwert noch im Normbereich ist, kann ein Abfall der Thrombozyten um 50 % auf eine HIT hindeuten.

Die Inzidenz liegt zwischen <0,1 % und 7 %, je nach Heparintyp unfraktioniertes Heparin (UFH) vs niedermolekulares Heparin (LMWH), Dauer der Heparinexposition und Patientengruppe (z. B. chirurgisch vs. medizinisch). Ein Drittel bis die Hälfte der HIT-Fälle wird durch eine Thrombose kompliziert, die venös oder arteriell sein kann. Dies erfordert die Initiierung einer Antikoagulation bereits bei Verdacht, in Abhängigkeit von der Thrombozytenanzahl. (Cuker et al. 2018)

Ein Abfall der Körperkerntemperaturen auf <34 °C führt zu einer vermehrten Sequestration von Thrombozyten in Leber und Milz. (de Vrij et al. 2014) Darüber hinaus treten bereits bei Temperaturen <35 °C reversible Störungen der thrombozytären Adhäsion und Aggregation auf. (Van Poucke et al. 2014; Wolberg et al. 2004).

Bei jeder Form der extrakorporalen Zirkulation, wie z. B. im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe, einer Hämodialyse, einer extrakorporale Mbranoxygenationstherapie (ECMO)-Therapie, oder von Linksherzunterstützungssystemen (LVAD), können rasch thrombozytären Funktionsstörungen auftreten. Sie werden einerseits durch Aktivierung und mechanische Schädigung der Plättchen an Fremdoberflächen verursacht, andererseits können Hypothermie und Medikamente, wie beispielsweise Heparin, die Thrombozytenfunktion nachhaltig beeinträchtigen (Paparella et al. 2004). Diese Effekte können oft mit schweren Blutungen einhergehen.

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz können erhebliche Thrombozytenfunktionsstörungen entwickeln. Die zum Teil schweren Koagulopathien manifestieren sich hauptsächlich in Form von mukosalen oder serösen Hämatomen. Eine urämische Anämie, Dialysebehandlungen sowie die Kumulation von Medikamenten, die aufgrund einer eingeschränkten Clearance nicht abgebaut werden können, verstärken die Blutungsneigungen weiter. Eine renale Thrombozytopathie beeinträchtigt auch die Interaktion zwischen Plättchen und der Gefäßwand. Dabei ist sowohl die Thrombozytenaktivierung, als auch die Adhäsion und Aggregation mit fortschreitendem Nierenversagen zunehmend kompromittiert. Als mögliche Ursachen wird ein verminderter ADP- und Serotoningehalt in Thrombozytengranula, eine eingeschränkte thrombinvermittelte Adenosintriphosphat (ATP)-Freisetzung und Thromboxan-A2-Synthese vermutet. Eine Dialyse kann diese Thrombozytendefekte zwar teilweise korrigieren, aber nicht vollständig beseitigen. (Kaw und Malhotra 2006)

Auch schwere Lebererkrankung können Plättchenfunktionsstörungen verursachen. Als Ursache wurden sowohl „Storage-pool-Defekte“ wie auch eine gestörte Plättchenaktivierung durch Kollagen, Thrombin, Arachidonsäure, Epinephrin und Ristocetin postuliert. (Witters et al. 2008)

Thrombozytenaggregationshemmer gelten als häufige Begleitmedikationen von ICU-Patienten. Sie werden großzügig zur Primärprophylaxe bei koronarer Herzerkrankung, als Rezidiv- und Sekundärprophylaxe nach akutem Koronarsyndrom, nach Stentimplantation und ischämischen Schlaganfall sowie zur Prävention von Gefäßverschlüssen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingesetzt. Die duale Plättchenhemmung mit ASS und ADP-Rezeptor-Antagonisten wie Clopidogrel, Prasugrel oder Ticagrelor wird nach Implantation koronarer Stents zur Sekundärprophylaxe in den ersten Wochen oder Monaten perioperativ fortgeführt.

Die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern erhöht das Blutungsrisiko. Das Risiko einer chirurgischen Blutung wird durch ASS oder Clopidogrel allein um etwa 20 % und durch eine duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie um 50 % erhöht. (Chassot et al. 2007)

Die hochdosierte Gabe von β-Lactamen, Sulfonamiden, Linezolid oder Imipenem können mit erheblichen Thrombozytenfunktionsstörungen einhergehen. β-Lactam-Antibiotika, wie Penicillin, hemmen in vitro viele wichtige Thrombozytenfunktionen wie Sekretion, Adhäsion und auch Aggregation, wahrscheinlich über eine Hemmung des Kalziumeinstroms und einer Störung der Agonistenbindung an spezifische Thrombozytenrezeptoren (Burroughs und Johnson 1993). Durch die irreversible Bindung von Penicillin an Blutplättchen resultiert eine dosis- und zeitabhängige Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (Burroughs und Johnson 1990). Cephalosporine und Teicoplanin scheinen nur bei sehr hohen Konzentrationen die Thrombozytenaggregation zu beeinträchtigen. (Ziemen et al. 1986)

Manche Phytopräparate, wie Grüntee, Ginkgo, Glukosamine, Chondroitin und Carnitin beeinflussen in höheren Dosen die Plättchenaggregation. Auch Kamille, das als Tee harmlos ist, kann bei Einnahme als Kapseln oder Tropfen die Thrombozytenaggregation hemmen. Ginkgo allein ist vermutlich unbedeutend, kann aber, in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien insbesondere bei älteren Menschen das Blutungsrisiko erhöhen. (Kellermann und Kloft 2011) (Wang et al. 2015)

Beim vWS handelt es sich um eine sehr heterogene Erkrankung. Pathophysiologisch finden sich auf der Ebene des vWF quantitative und qualitative Defekte bzw. deren Kombination. Entsprechend werden 3 Haupttypen des vWS unterschieden (Tab.  7).

Die klinische Symptomatik kann erheblich variieren. Neben inapparenten Verläufen finden sich verlängerte Schleimhautblutungen nach kleineren Operationen, in sehr seltenen Fällen auch Gelenk- und Muskelblutungen. Bei Frauen kommt es zu verlängerten und verstärkten Regelblutungen.

Im Rahmen extrakorporaler Eliminationsverfahren kann ebenfalls das erworbene vWS auftreten, hervorgerufen durch hohe Scherbelastungen, die zu einem Verlust von hochmolekularen Multimeren des Von-Willebrand-Faktors führen. (Schlagenhauf et al. 2020).

Auch nach operativen Eingriffen, die mit einem hohen Endothelschaden einhergehen, zeigen sich die Von-Willebrand-Multimere vermindert und können so zu einer verstärkten Blutungsneigung beitragen (Reinecke et al. 2016).

Bei entsprechendem Verdacht muss eine gezielte Diagnostik erfolgen. Als Screeningmethode geeignet ist das PFA-100, dessen Epinephrinmesszelle eine Sensitivität von 80 % für das vWS aufweist. Die phänotypische Charakterisierung erfolgt anhand der Bestimmung des vWF-Antigens, des Ristocetinkofaktors, der einen indirekten Parameter zur Bestimmung der Bindungsaffinität zwischen vWF und thrombozytären GP Ib darstellt, und weiterer funktioneller Untersuchungen des vWF.

Die Leber als Syntheseort der meisten hämostatischen Proteine, Gerinnungsinhibitoren und von Thrombopoietin spielt eine zentrale Rolle in der Hämostase. Daneben eliminiert die Leber aktivierte Gerinnungsfaktoren, Inaktivierungskomplexe und Degradationsprodukte aus der Zirkulation. Cholestatische Lebererkrankungen können zu einer verminderten Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen führen und damit zu einem Abfall der Vitamin-K-abhängige Gerinnungsfaktoren. Chronische Lebererkrankungen gehen oft auch mit einem erhöhten fibrinolytischen Potenzial, Dysfibrinogenämien, Thrombozytopathien und Thrombzytopenien einher.

Eine kompromittierte Syntheseleistung der Leber führt zu pathologischen Screeningtests der Gerinnung, insbesondere des Quickwerts, der INR aber auch der aPTT und des Fibrinogens. Die Standardgerinnungsbefunde erfassen allerdings nur die Prokoagulatoren der Gerinnung und sind somit ungeeignet, das Blutungs- oder Thromboserisiko ausreichend abzuschätzen. Bei einer chronischen Leberinsuffizienz liegt zumeist zwar ein niedriges, aber insgesamt ausgewogenes Verhältnis zwischen Prokoagulatoren und Inhibitoren vor. (Northup und Caldwell 2013) Die Thrombinbildung ist auch bei niedrigen Quick-Werten meist normal, manchmal sogar erhöht, was das gesteigerte Thomboserisiko von Patienten mit Leberzirrhose erklärt. (Hunt 2014) Die INR ist allerdings ein wertvoller Parameter für die Einschätzung des Schweregrads der proteinsynthetischen Dysfunktion und somit auch für die Prognoseabschätzung bei akuten und chronischen Lebererkrankungen geeignet. Eine Abschätzung des Blutungsrisikos ist damit allerdings nicht möglich. Die INR sollte zu diesem Zweck somit nie isoliert betrachtet werden. Auch die Fibrinogenkonzentration ist eher als ein Surrogatmarker für die Schwere der Erkrankung anzusehen. Daher ist eine routinemäßige Korrektur dieser Hämostaselaborwerte, mit dem Ziel, spontane oder interventionsbedingte Blutungen zu vermeiden, nicht angezeigt. Eine Hauptschwierigkeit bei der hämostatischen Beurteilung dieser Patienten besteht darin, dass kein etablierter Labortest verfügbar ist, welcher die komplexe Interaktion von Pro- und Antikoagulatoren valide widerspiegelt.

Ösophagusvarizenblutungen bei lebererkrankten Patienten sind meist auf eine portale Hypertension und konsekutive vaskuläre Veränderungen zurückzuführen und nicht Folge einer relevanten Koagulopathie.

Wenn bei erniedrigten Standardgerinnungsbefunden keine manifeste klinische Blutung vorliegt, sollten keine gerinnungsaktiven Substanzen verabreicht werden, da sie zu keiner Outcome-verbesserung beitragen. (Agarwal et al. 2012; Northup et al. 2021) Auch die Korrektur erniedrigter Fibrinogenwerte hatte keinen nennenswerten Einfluss auf Mortalität und Blutungskomplikationen, was darauf hindeutet, dass Fibrinogen, außer bei sehr niedrigen Konzentrationen, keine direkte Größe in der Pathophysiologie von Blutungen bei kritisch kranken Zirrhosepatienten darstellt. (Budnick et al. 2021)

Die erworbene Hemmkörperhämophilie ist eine seltene und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung mit einer Inzidenz von 1–1,5:1 Mio. pro Jahr. Die Auslöser einer Hemmkörperhämophilie sind vielfältig (Abb. 7). Grundsätzlich können Hemmkörper gegen jeden Gerinnungsfaktor gerichtet sein, finden sich aber am häufigsten gegen Faktor VIII und Faktor IX. Klinisch imponiert die Hemmkörperhämophilie in spontan auftretenden flächenhaften Blutungen in Weichteilen, Haut und Muskulatur aber auch im Gastrointestinaltrakt, retroperitoneal oder als Blutunten nach Operationen oder interventionellen Eingriffen.

Die Gerinnung ist ein hochgradig temperaturabhängiger Prozess. Eine Verminderung der Körperkerntemperatur auf <34 °C beeinträchtigt nicht nur die plasmatische Gerinnung, sondern auch die Funktion der Blutplättchen. (Wolberg et al. 2004)

Eine schwere Azidose vermindert die Aktivität von Gerinnungsfaktoren und führt zu Störungen der Plättchenfunktion. Tierexperimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass eine Abnahme des pH-Werts von 7,4 auf 7,1 zu einer Reduktion der Thrombinbildung um 50 % führte. (Martini et al. 2005) Außerdem scheint der Abbau von Fibrinogen im azidotischen Milieu beschleunigt abzulaufen. (Martini und Holcomb 2007) Mehrere Studien legen nahe, dass die alleinige Korrektur der Azidose durch eine Puffertherapie mit Bikarbonat oder Trispuffer zu keiner nachhaltigen Verbesserung der Koagulopathie führten. (Darlington et al. 2011; Wong et al. 1980)

Eine ausreichende Zahl an Blutkörperchen ist nicht nur als Sauerstoffträger unabdingbar. Durch einen Verlust von Erythrozyten wird eine Margination von Plasma und Plättchen an den Randstrom des Gefäßes vermindert und dadurch der Kontakt insbesondere der Thrombozyten mit der Gefäßläsion herabgesetzt. Außerdem scheinen Erythrozyten über die Freisetzung von Adenosindiphosphat (ADP) zu einer Plättchenaktivierung beizutragen. Die aktuellen Europäischen Trauma Guidelines empfehlen daher Hb-Werte von 7–9 g/dl. (Spahn et al. 2019)

Kalzium ist unerlässlich für eine suffiziente Hämostase. Es dient als Brücke zwischen den negativ geladenen Oberflächen der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und negativ geladenen Phospholipiden. Hämodilution und die Infusion von größeren Volumina zitrathaltiger Blutprodukte (FFP) sind häufige Ursachen einer Hypokalzämie. Es liegen wenige Studien zu gerinnungsrelevanten notwendigen Kalziumspiegeln vor. Die Kalziumkonzentration sollte jedoch nicht tiefer als auf 0,9 mmol/l abfallen.

Das typische klinische Erscheinungsbild einer TIC ist die diffuse, chirurgisch schwer stillbare Blutung aus Wundoberflächen, Schleimhäuten oder Kathetereinstichstellen. Standardgerinnungsbefunde wie Quick, INR oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) spiegeln die Komplexität einer TIC nur unzureichend wider. Daher werden in vielen Traumazentren viskoelastische Testmethoden bevorzugt zur Diagnostik herangezogen. Eine klare Überlegenheit der VET im Sinne einer Reduktion der Mortalität konnte aber bislang nur bei polytraumatisierten Patienten mit schweren Schädel-Hirn-Verletzungen nachgewiesen werden. (Baksaas-Aasen et al. 2021) Konsequenterweise werden in den European Trauma Bleeding Guidelines sowohl Standardgerinnungstests (Quick, aPTT, Fibrinogen), als auch VET-Verfahren empfohlen. (Spahn et al. 2019)

Eine schwere Blutung führt nicht nur zu einer kompromittierten Organperfusion, sondern früher oder später durch den anhaltenden Verlust von Gerinnungsfaktoren auch zu einer Gerinnungsstörung. Fibrinogen scheint von allen Gerinnungsfaktoren der vulnerabelste zu sein und fällt bei Schwerverletzten relativ früh auf ein kritisches Niveau ab und ist somit der häufigste initiale Gerinnungsdefekt bei Traumapatienten. (Floccard et al. 2012) Thrombozyten fallen bei Massivblutungen deutlich langsamer ab, da sie initial rasch aus den Depots im Knochenmark und der Milz mobilisiert werden können. (Hess et al. 2009)

Das Konzept der permissiven Hypotension beruht darauf, dass vor der chirurgischen Blutstillung, der Blutdruck bewusst nicht in den Normalbereich angehoben werden sollte. Zur Aufrechterhaltung einer suffizienten Gewebeperfusion kommt der Normovolämie eine zentrale Bedeutung zu. Eine allzu aggressive Volumentherapie kann allerdings durch das Anheben des hydrostatischen Drucks formierte Gerinnsel abscheren und damit eine bereits sistierte Blutung neu aufflammen lassen. Artifizielle Kolloide, insbesondere die Hydroxyäthylstärke sollen wegen potenzieller Interaktion mit der Gerinnung bei akut blutenden Patienten eher restriktiv eingesetzt werden.

Obwohl in allen durch die permissive Hypotension keine signifikanten Überlebensvorteile gezeigt werden konnten, empfehlen sowohl die aktuellen European Guidelines on Management of major Bleeding (GOR 1C) als auch die aktuellen S3-Leitlinien (GOR B) bei blutenden Traumapatienten die permissive Hypotension mit einem systolischen Blutdruck von 80–90 mmHg bis zur definitiven chirurgischen Blutstillung. Für Schädel-Hirn-Traumata wird dieses Konzept als kontraindiziert angesehen. (Spahn et al. 2019)

Hypothermie ist ein häufiges Begleitphänomen bei Polytraumen und mit einem vermehrten Auftreten von Gerinnungsstörungen, einer höheren Inzidenz von Multiorganversagen und einer erhöhten Mortalität belastet. Hypothermie beeinflusst ähnlich der Azidose sowohl Zahl als auch Funktion der Blutplättchen. Es liegen Hinweise dafür vor, dass eine Hypothermie fibrinolytische Prozesse stark aktiviert.

Eine Reihe von retrospektiven Studien zeigen, dass eine frühe hämostatische Intervention das Überleben Schwerverletzter signifikant verbessert.

Die häufigste Ursache einer DIC ist die schwere Sepsis. Lipopolysaccharide aus gramnegativen Bakterien führen zu einer Tissue-Faktor(TF)-Expression auf Endothelzellen und Monozyten (Levi und Sivapalaratnam 2018). Bei der grampositiven Sepsis geschieht dies über die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Die stark hochgeregelte Expression von TF auf Monozyten und Endothelzellen verursacht eine überschießende Thrombingenerierung. Ein rascher Abfall endogener Gerinnungsinhibitoren, wie Antithrombin, Tissue-factor-pathway-Inhibitoren (TFPI) oder Protein C verstärken das Ausmaß der Thrombinämie. Insbesondere Antithrombin, als wichtigster Inhibitor von Thrombin, wird über die Bildung von Thrombin-Antithrombin-Komplexen rasch verbraucht. Daneben aggravieren proteolytisch wirksame Enzyme aus Monozyten den bestehenden Antithrombinmangel durch unspezifischen Abbau (Levi und Sivapalaratnam 2018).

Thrombin führt über die Bindung an endotheliale Thrombomodulinrezeptoren zu einer Aktivierung von Protein C (PC). Aktiviertes Protein C (aPC) entwickelt zusammen mit seinem Kofaktor Protein S einen gerinnungshemmenden Effekt über die Inaktivierung von FV und FVIII. Dies kann in der Initialphase der DIC die Ursache einer vermehrten Blutungsneigung sein. Im weiteren Verlauf kommt es aber zu einer schnellen Erschöpfung des aPC-Systems, sodass die Thrombingeneration weiter unbehindert fortschreitet. Als weiterer Verstärkungsmechanismus der Thrombinbildung wurde sowohl bei Patienten als auch im Tiermodell zusätzlich ein funktioneller TFPI-Mangel im Rahmen einer sepsisinduzierten DIC nachgewiesen. (Levi und Sivapalaratnam 2018)

Getriggert durch Inflammation, Hypoxie und hohe Katecholaminspiegel werden signifikante Mengen von Tissue-Plasminogen-Aktivator (t-PA) aus dem Endothel freigesetzt. Durch die t-PA-vermittelte Umsetzung von Plasminogen zu Plasmin wird die Lyse initial hochgeregelt. Über diesen profibrinolytischen Aktivierungsprozess werden Mikrothrombosen aufgelöst und damit die Endstrombahn wiedereröffnet. Mit leichter Verzögerung wird der wichtigste Antagonist von t-PA, Plasminogenaktivatorinhibitor (PAI-1), ebenfalls aus dem Endothel freigesetzt und verursacht in weiterer Folge eine Inhibierung der Lyse („fibrinolytic shutdown“). Diese Lysehemmung aggraviert den schon bestehenden, prothrombotischen Zustand weiter. Das Ausmaß des PAI-1-Spiegels korreliert mit dem Outcome von septischen Patienten.

Über die Bindung von Thrombin am proteaseaktivierten Rezeptor 1 (PAR-1) auf der Endotheloberfläche und der Aktivierung von Thrombozyten, spielt Thrombin auch eine zentrale Rolle in der Entzündungsverstärkung. (Conway 2019) Abb.  8 gibt zusammenfassend einen schematischen Überblick über die Pathophysiologie der DIC.

Das klinische Bild einer DIC ist heterogen und hängt von der Grundkrankheit ab. Neben den durch Mikrothrombosierung verursachten Organdysfunktionen von Nieren, Leber oder Lunge sind in sehr schweren Fällen auch Thrombosierungen der Haut sichtbar (Abb. 9).

Nur bei etwa 15 % der DIC-Patienten resultiert aus dem intravasalen Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten eine vermehrte Blutungsneigung. Hier werden Gerinnungsfaktoren unzureichend synthetisiert und unterschreiten eine für die Hämostase kritische Grenze. Klinisch finden sich vor allem mikrovaskuläre Blutungen im Bereich der Haut- und Schleimhäute sowie diffuse Blutungen aus verletztem Gewebe oder Kathetereinstichstellen.

Die Diagnose der DIC ist schwierig und oft nur über Verlaufskontrollen der Gerinnungsparameter verifizierbar. Die pathognomonische Thrombinämie kann aufgrund fehlender Messverfahren üblicherweise nicht zur Diagnostik herangezogen werden. Die konventionelle Gerinnungsdiagnostik allein ist aufgrund fehlender Spezifität ungeeignet.

Als Surrogatparameter der hochgeregelten Gerinnungsaktivierung wird häufig ein Abfall der Fibrinogenspiegel, der Thrombozyten und steigende Konzentrationen an Fibrinspaltprodukte, z. B. D-Dimere herangezogen.

Unter Berücksichtigung der klinischen Wahrscheinlichkeit einer DIC sind daher auf der Basis einzelner Laborparameter Scores zur DIC-Diagnostik entwickelt worden. Gut validiert ist dabei der DIC-Score der International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Das Ausmaß der Entgleisung korreliert mit der Mortalität. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass der Score nur dann angewandt werden darf, wenn eine zur einer DIC prädisponierende Grunderkrankung – wie in Tab. 11 dargestellt – vorliegt.

Primär muss die auslösende Ursache der DIC behandelt werden. In einer Vielzahl von Studien wurde versucht, der überschießenden Gerinnungsaktivierung durch Stärkung des endogenen Inhibitorenpotenzials entgegenzuwirken. Der Einsatz von Antithrombin, rekombinantem aktiviertem Protein C, rekombinantem TFPI (rTFPI), und rekombinantem Thrombomodulin (rTM) haben sich allerdings als wenig zielführend erwiesen.

Allerdings zeigte eine Metaanalyse, in die Patienten mit schwerer Sepsis und begleitender DIC einschlossen wurden, dass die Mortalität durch eine Antithrombin-Gabe günstig beeinflusst werden konnte. (Umemura et al. 2016) Die Substitution von Antithrombin kann erwogen werden, wenn die Aktivität unter ein Niveau von 50 % absinkt. Antithrombin sollte allerdings nicht gleichzeitig mit Heparin kombiniert werden, da dies das Blutungsrisiko erhöht. (Iba et al. 2021) Ein allgemeiner Konsens zu AT-Substitution in der DIC besteht allerdings zurzeit nicht.

Kommt es im Rahmen der DIC zum Auftreten substitutionspflichtiger Blutungen, so scheint die Gabe von Faktorenkonzentraten, Frischplasmen und Thrombozytenkonzentraten indiziert. Die anzustrebenden Grenzwerte sind in Tab. 12 zusammengefasst.

Vitamin-K-Antagonisten (VKA) hemmen die γ-Carboxylierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber. Die Indikation für VKA hat sich in den letzten Jahren zunehmend eingeschränkt. Nach wie vor werden VKA zur Vermeidung von thromboembolischen Ereignissen nach der Implantation von künstlichen Herzklappen eingesetzt. Ebenso bei valvulärem Vorhofflimmern oder schweren Thrombophilien, wie dem Antiphospholipidsyndrom.

Zahlreiche Studien konnten eine effektivere antithrombotische Wirksamkeitder DOAK bei geringerem Blutungsrisiko im Vergleich zu VKA zeigen. (Chai-Adisaksopha et al. 2014) Ein zusätzlicher Vorteil der DOAK liegt darin, dass ein regelmäßiges Monitoring der antithrombotischen Wirkung in den meisten Fällen als nicht notwendig erachtet wird.

Die Zulassungen für DOAK umfasst heute im Wesentlichen die Prävention des Schlaganfalls und systemischer Embolie bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern. Daneben sind DOAK auch für die Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose, der Lungenembolie und zur Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien zugelassen. DOAK kommen außerdem zur perioperativen Prophylaxe venöser Thromboembolien nach elektiven Hüft- und Kniegelenksersatz zum Einsatz. Rivaroxaban ist in Kombination mit Acetylsalicylsäure und ADP-Inhibitoren wie Clopidogrel oder Ticagrelor für das akute Koronarsyndrom zugelassen.

Die pharmakologischen Charakteristika der zugelassenen FXa-Inhibitoren und von Dabigatran sind in Tab. 14 dargestellt.

Aufgrund der sehr gut vorhersehbaren Pharmakokinetik und -dynamik ist mit einer Kumulation hauptsächlich bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion zu rechnen. Eine Kombination von DOAK mit Hemmern des Effluxtransporters P-Glykoprotein wie Amiodaron, Verapamil, Chinidin, Ketokonazol, Itraconazol, Tacrolimus, Ciclosporin und Clarithromycin kann allerdings zu einer deutlichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen führen. Insbesondere die Kombination von Dabigatran mit Kalziumantagonisten wie Amiodaron erfordert eine engmaschige klinische Überwachung. Daneben konnte gezeigt werden, dass bestimmte Genpolymorphismen, die für den Abbau von Rivaroxaban verantwortlich sind, zu unerwartet hohen Plasmaspiegeln führen können. Eine Zusammenfassung hierzu findet sich in Tab. 15.