Pseudoxanthoma elasticum

Von Pseudoxanthoma elasticum (PXE), auch Groenblad-Strandberg Syndrom genannt, sind bei einer Prävalenz von ca. 1:25.000 bis 1:56.000 weltweit mutmaßlich 80.000–320.000 Menschen betroffen. Damit gehört diese autosomal rezessiv vererbte Multisystemerkrankung zu den seltenen Erkrankungen (Orphanet-Kennnummer: ORPHA 758). PXE geht auf eine Mutation des ABCC6 (ATP-binding cassette subfamily C member 6) Gens zurück, das einen überwiegend in der Leber und den Nieren exprimierten Transmembran-Transporter codiert (Struk et al. 1997).

Das ABCC6-Protein scheint als ATP-abhängiger Transportmechanismus für Pyrophosphat eine ektope Verkalkung des Gewebes zu verhindern. Aufgrund der Mutation kommt es bei PXE-Patienten zu einer progressiven Mineralisation (Germain 2017) und zu einer Fragmentation elastischer Fasern (Devriese et al. 2019). Die Pyrophosphat-Homöostase bei PXE und die ABCC6-Expression unterliegen offenbar einer Regulation durch Transforming Growth Factor(TGF)-β und bone morphogenetic proteins. In humanen PXE-Fibroblasten ist TGF-β2 hochreguliert (van Gils et al. 2019). Aufgrund der zentralen Bedeutung von TGF-β für die Entwicklung einer Fibrose (Vallée und Lecarpentier 2019) könnte das ABCC6-Gen auch Relevanz für die Genese einer Fibrose haben. Im PXE-Tiermodel konnten fibrotische Veränderungen des Herzes nachgewiesen werden (Omarjee et al. 2019). 1980 wurden von Jackson und Loh eine perivaskuläre Fibrose und alveoläre Verkalungen beschrieben. Daten über das Auftreten einer klinisch relevanten Lungenfibrose bei PXE-Patienten liegen aber bis jetzt nicht vor. Darüber hinaus scheint eine PXE-Erkrankung zur vermehrten Produktion reaktiver Sauerstoffmetabolite zu führen (Pasquali-Ronchetti et al. 2006) und in die Regulation des intrazellulären Calciumhaushaltes involviert zu sein. Auch für die Regulation des Lipidmetabolismus ist das ABCC6-Gen offenbar von Bedeutung. So konnte gezeigt werden, dass die Aktivität der HMG CoA-Reduktase in Fibroblasten von PXE-deutlich gesteigert ist (Kuzaj et al. 2014). Darüber hinaus wurden in ABCC6-/- Mäusen und auch in PXE-Patienten erhöhte PCSK9-Spiegel und im Tiermodel erhöhte ApoB Spiegel gemessen.

In den betroffenen Familien ist das klinische Bild der Erkrankung ausgesprochen heterogen. Die Heterogenität geht möglicherweise zurück auf unterschiedliche genetische Kofaktoren (Hendig et al. 2013). Bei der weit überwiegenden Anzahl der Patienten sind aber die Haut, Augen und das kardiovaskuläre System betroffen.

Üblicherweise können PXE-typische Hautveränderungen bereits in der Kindheit oder der Jugend nachgewiesen werden. Hierbei handelt es sich klassischerweise um hautfarbene oder gelbliche Papeln, die im Verlauf der Erkrankung zu größeren Plaques konfuieren (Marconi et al. 2015). Typischerweise sind insbesondere die Beugebereiche der großen Gelenke und die seitlichen und hinteren Anteile des Nackens betroffen. In diesen Arealen wirkt die Haut zumeist schlaff und faltig (Uitto et al. 2014). Die unten abgebildeten Veränderungen (Germain 2017) sind aufgrund ihrer Auffälligkeit diagnostisch hilfreich, haben für die betroffenen Patienten aber nur kosmetische Bedeutung (Abb. 1a, b).

Als ophtalmologischerseits wesentlichster pathologischer Befund erscheint eine Verdickung und Kalzifikation der Bruch’schen Membran (Gliem et al. 2013). Darüber hinaus werden Angioidstreifen, Peau d’orange, periphere Kometen-Läsionen und eine Neovaskularisation der Choroidea als typische Befunde beschrieben (Gliem et al. 2016). Bei etwa 73–86 % der PXE-Patienten können visusrelevante degenerative und neovaskuläre Veränderungen der Makula gefunden werden.Bereits mit 50 Jahren zeigt der überwiegende Teil der Betroffenen beidseits einen Visus von lediglich 0,1 (Finger et al. 2011). Die Ausprägung der dermatologischen, ophtalmologischen und kardiovaskulären Befunde scheint miteinander zu korrelieren.

Als typische Manifestationen der PXE-Erkrankung werden insbesondere Verkalkungen im Bereich der Tunica media arterieller Gefäße beschrieben (Kranenburg et al. 2017, 2018). Von einigen Autoren wurden relevante Gefäßverkalkungen bereits im Kinder- und Jugendalter gezeigt (Le Boulanger et al. 2010; Li et al. 2013). Der Tod eines 15 Monate alten Kindes sowie kardiovaskuläre Manifestationen bei einem sechsjährigen Mädchen wurden in beiden Fällen gewertet als eine auf die Mutation des ABCC6- und nicht wie sonst auf eine Mutation des ENPP1-Gens zurückzuführende GACI-Variante. Auch wir konnten In unserer PXE-Ambulanz den Fall eines elfjährigen Mädchens beobachten, bei dem sich innerhalb weniger Monate eine hämodynamisch relevante Stenose der A. femoralis superficialis entwickelte. Unter der eingeleiteten medikamentösen Sekundärprophylaxe mit Atorvastatin ist der Befund jetzt seit längerem stabil (Publikation in Vorbereitung).

Die Bedeutung einer PXE-Erkrankung hinsichtlich kardialer Ereignisse ist widersprüchlich. Während Trip et al. von einem erhöhten Risiko für eine frühzeitige Koronare Herzkrankheit berichten, verneinen andere Autoren eine solche. Hinsichtlich der Entwicklung von Aneurysmata ist die Datenlage ebenfalls uneinheitlich. Für den Bereich der hirnversorgenden Gefäße werden eine Häufung ischämischer Ereignisse, atherosklerotische Veränderungen und auch eine Hypoplasie der A. carotis interna berichtet (Kornet et al. 2004; Omarjee et al. 2019).

Bezüglich der peripheren Extremitäten Arterien werden das Auftreten akuter arterieller Verschlüsse sowie eine deutlich erhöhte Inzidenz einer Claudicatio intermittens (Lefthériotis et al. 2013) angegeben.

Wir haben in unserer Ambulanz im Vergleich zum altersentsprechenden Normalkollektiv eine etwa dreifach erhöhte Prävalenz einer arteriellen Verschlußkrankheit (AVK) bei PXE-Patienten beobachten können. Etwa 45 % unserer Patienten hatten sowohl eine cerebrovaskuläre AVK (cAVK) als auch eine periphere AVK (pAVK). Bei 26 % konnte eine pAVK und nur bei 4 % eine isolierte cAVK diagnostiziert werden. Bei etwa 28 % unserer Patiente fanden wir – überwiegend bilateral auftretende – langstreckige chronische Verschlüsse der Femoralarterien. Hierbei war der größte Teil unserer Patienten hinsichtlich ihrer arteriellen Verschlußkrankheit asymptomatisch. Nur 26 % der Patienten beklagten Beschwerden im Sinne eines Stadium IIa nach Fontaine, weitere 13 % befanden sich im Stadium IIb nach Fontaine. Keiner unserer Patienten präsentierte sich bis jetzt mit einer kritischen Extremitätenischämie.

Darüber hinaus führt die PXE-Erkrankung bei unseren Patienten zu einer Einschränkung des pulmonalen CO-Diffusionskoeffizienten und den unten abgebildeten ausgeprägten mikrovaskulären Veränderungen (Stumpf et al. 2019), die denen von Patienten mit Kleingefäßvaskulitiden ähneln. Andererseits konnte trotz der ausgeprägten atherosklerotischen Veränderungen nicht wie bei anderen AVK-Patienten eine Verschlechterung der zentralen Pulswellengeschwindigkeit oder der Elastizität der Arteria carotis nachgewiesen werden (Pingel et al. 2016, 2017; Passon et al. 2018; Stumpf et al. 2019). Letztere stellte sich im Vergleich zum Normalkollektiv sogar als erhöht dar. Diese Diskrepanz zwischen der ausgeprägten kalzifizierenden Atherosklerose und der dennoch erhöhten Elastizität der Carotiden wurde auch von anderen Arbeitsgruppe (Kornet et al. 2004) beobachtet und deutet darauf hin, dass für die Genese der vaskulären Manifestationen einer PXE-Erkrankung möglicherweise andere Faktoren eine Rolle spielen als bei der klassischen AVK (Abb. 2).

Die typischen Hautveränderungen bieten bereits frühzeitig klinische Hinweise auf die Erkrankung. Die Sicherung der Diagnose erfolgt mittels Genanalyse. Auch eine Biopsie der betroffenen Hautareale kann zur Stellung der Diagnose beitragen. Da okuläre und kardiovaskuläre Manifestationen bei PXE-Erkrankten im Vordergrund stehen, sollten regelmäßige augenärztliche und kardiologisch/angiologische Untersuchungen auch bei noch asymptomatischen Patienten erfolgen. Wir führen in unserer Spezialambulanz mindestens jährlich eine vollständige Untersuchung der extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße, der Extremitäten- und der abdominellen Arterien mittels Farduplex-Sonografie, Laufbandergometrie und Bestimmung des Knöchel-Arm-Index in Ruhe und nach Belastung durch. Darüber hinaus erfolgt eine kardiopulmonale Untersuchung mittels EKG und (Stress-)Echokardiografie sowie Lungenfunktionstest inklusive Analyse der CO-Diffusion.

Zum jetzigen Zeitpunkt existiert keine spezifische PXE-Therapie, eine Heilung ist nicht möglich. Die vaskulären Manifestationen der PXE-Erkrankung werden somit gemäß den geltenden Leitlinen behandelt.

Für die PXE-Patienten stehen die ophthalmologischen Manifestationen der Erkrankung aufgrund der progredienten Verschlechterung der Sehfähigkeit subjektiv zumeist deutlich im Vordergrund. Aufgrund der Sorge vor einer weiteren Verschlechterung des Visus durch eine Einblutung stehen sie deshalb einer infolge einer diagnostizierten KHK oder AVK indizierten Therapie mit einem Thrombozytenfunktionsinhibitor häufig kritisch gegenüber. Wir haben in unserem Patientenkollektiv zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Verschlechterung des Visus als Komplikation einer ASS-Therapie feststellen müssen.

Möglicherweise hat auch eine Behandlung mit dem Bisphosphonat Etidronat einen günstigen Effekt auf die ektopen Verkalkungen. Ebenso könnten PCSK9-Inhibitoren, eine phyrophosphatreiche Diät oder die Gabe von Vitamin K2 möglichweise den Verlauf einer PXE-Erkrankung positiv beeinflussen. Über morphologische Beschreibungen hinaus liegen aber für PXE-Patienten keine klinischen Daten hinsichtlich einer Verbesserung der Morbidität und Mortalität für die genannten additiven Therapiekonzepte vor. Im Tiermodell reduziert die Gabe von Magnesium die ektope Kalzifizierung, in – einer allerdings nur kleinen – klinischen Studien zeigte sich bei Patienten aber diesbezüglich nur ein positiver Trend.