Kardiovaskulärer Risikofaktor Dyslipidämie

In Abhängigkeit von ihrer Dichte werden die Lipoproteine in fünf Hauptklassen eingeteilt, die sich durch Ultrazentrifugation separieren lassen. Die Dichte der Lipidpartikel wird durch den Lipid- und Proteinanteil bestimmt.

Während ApoB das Grundgerüst der Chylomikronen, VLDL-, IDL- und LDL-Partikel darstellt und jeweils nur ein ApoB pro Partikel vorhanden ist, können die anderen Apolipoproteine dynamisch zwischen den Lipidpartikeln ausgetauscht werden und regulatorisch auf den Stoffwechsel einwirken. ApoB48 wird von den Enterozyten gebildet und zeichnet die Chylomikronen aus, während ApoB100 von der Leber gebildet wird und die VLDL, IDL, LDL und das Lipoprotein (a) (Lp[a]) kennzeichnet. Sowohl ApoB48 als auch ApoB100 werden von dem gleichen Gen kodiert, wobei ApoB48 durch RNA-Edition mit Insertion eines Stopcodons in den Enterozyten entsteht. Hiermit geht die Interaktionsdomäne mit dem LDL-Rezeptor verloren, sodass ausschließlich ApoB100 vom LDL-Rezeptor aufgenommen werden kann, während die Aufnahme von ApoB48 durch das LDL-Rezeptor-related-Protein 1 (LRP-1) vermittelt wird. Die Halbwertszeit des ApoB48 in der Zirkulation beträgt 2–4 h, während ApoB100 für 1–2 Tage zirkuliert.

Weitere Apolipoproteine sind ApoA-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III, und E, die v. a. durch Dünndarm und Leber synthetisiert werden und deren Funktion in Tab. 1 skizziert ist.

Die mit der Nahrung aufgenommenen Triglyzeride werden zunächst in freie Fettsäuren aufgespalten und gemeinsam mit weiteren Nahrungslipiden wie dem Cholesterin und Phospholipiden über freie Diffusion, Mizellenbildung und aktiven Transport resorbiert. Als Transportprotein ist CD36 („fatty acid translocase“) an der Aufnahme von Fettsäuren beteiligt, während Cholesterin und Phytosterole über den Niemann-Pick-C1-like-Protein-1-Transporter (NPC1L1) resorbiert werden. Phytosterole und ein Teil des aufgenommenen Cholesterins werden unmittelbar über den ABCG5/ABCG8 (ATP-Binding-Cassette [ABC]-Transporter G5 und G8) wieder in das Darmlumen sezerniert. Der überwiegende Anteil der resorbierten Nahrungslipide wird in den Enterozyten erneut verestert und über das mikrosomale Triglyzeridtransportprotein (MTP) im endoplasmatischen Retikulum mit ApoB48 zu triglyzeridreichen und cholesterinarmen Chylomikronen verpackt.

Die Chylomikronen werden als Lymphe über den Ductus thoracicus in die Zirkulation abgegeben und nehmen weitere Apolipoproteine wie ApoA-I, ApoCI-III und ApoE auf.

In peripheren Organen erfolgt eine Lyse der Triglyzeride durch Endothel gebundene Lipoproteinlipase (LPL) mit zellulärer Aufnahme der freien Fettsäuren. ApoA-I wird freigesetzt und geht in den HDL-Partikelpool über. Mit zunehmendem Triglyzeridverlust entstehen kleinere und cholesterinangereicherte, ApoB48- und ApoE-tragende Chylomikronenremnants, die LRP-1 abhängig von der Leber aufgenommen werden (Abb. 1).

Eine inaktivierende Mutation des ABCG5/8-Transporters führt zur Sitosterolämie, die sich durch Hypercholesterinämie und hohe Konzentrationen von Phytosterolen auszeichnet und zu Fettablagerungen in Sehnen und tuberösen Xanthomen sowie einer frühzeitigen Atherosklerose führt.

Ein seltener genetischer Mangel von MTP führt zur Abetalipoproteinämie, die bei Unfähigkeit zur Bildung von ApoB-Partikeln mit Malabsorptionssyndrom und neurologischen Störungen einhergeht.

Die Leber synthetisiert MTP-abhängig ApoB100-tragende, triglyzeridreiche VLDL-Partikel und gibt diese in die Zirkulation ab. Die Hydrolyse der VLDL-Partikel erfolgt vergleichbar zu den Chylomikronen über endothelgebundene Lipoproteinlipasen (LPL). Während ApoC-II und ApoA5 die Aktivierung der LPL fördern, wird diese durch ApoC-III und Angiopoietin-like 3/4 inhibiert. Mit Verlust des Triglyzeridanteils nimmt die Dichte der VLDL-Partikel zu, während ein Teil der Apolipoproteine abgegeben und an HDL übertragen werden. Die triglyzeridärmeren und cholesterinangereicherten VLDL-Remnants werden als Intermediär-Density-Lipoproteine (IDL) bezeichnet und tragen sowohl ApoB100 und ApoE, die beide mit dem LDL-R interagieren. Während etwa die Hälfte der IDL über den LDL-R und LRP-1 aus der Zirkulation entfernt werden, wird die andere Hälfte in LDL-Partikel umgewandelt, was mit dem Verlust von ApoE einhergeht.

ApoA1 wird als Vorläuferprotein des HDLs von Darm und Leber gebildet und dient als Akzeptor für Cholesterin und Phospholipide, die von Endothelzellen und Makrophagen über den ABCA1-Transporter („ATP-binding cassette transporter 1“) abgegeben werden. Freies Cholesterin wird über die Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) mit Fettsäuren verestert und in den Kern der HDL-Partikel verschoben, wodurch die Partikel an Größe zunehmen. Über das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) findet ein Austausch von Triglyzeriden und Cholesterinestern zwischen HDL und ApoB-haltigen Partikeln statt. Die Aufnahme der HDL-Partikel erfolgt über den Scavenger-Rezeptor BI (SR-BI), der sowohl von der Leber als auch steroidhormonproduzierenden Organen exprimiert wird (Abb. 1).

Ein genetischer Verlust des ABCA1-Transporters führt zur Tangier-Krankheit, die bei HDL-Mangel eine Cholesterinakkumulation in unterschiedlichen Organen mit früher Atherosklerose erzeugt.

Die führende atherogene Bedeutung des LDL-C leitet sich sowohl aus epidemiologischen als auch genetischen Untersuchungen ab und wird durch Interventionsstudien bestätigt, in denen eine Senkung des LDL-C über unterschiedliche Medikamentenklassen zu einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos führt. Die Höhe des LDL-C lässt somit eine unmittelbare Aussage über das kardiovaskuläre Risiko zu, ohne dass Sicherheitsbedenken bei sehr niedrigen LDL-C-Werten unter medikamentöser Therapie entstanden sind.

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) illustriert als monogenetische Erkrankung die atherogene Bedeutung des LDL-C (Klose et al. 2014).

Während heterozygote Merkmalsträger mit einer Häufigkeit von 1:200–500 in der Bevölkerung vorkommen, lassen sind homozyote Merkmalsträger mit einer Häufigkeit von 1:160.000–320.000 nachweisen, wodurch die FH die häufigste monogenetische Erbkrankheit ist. Die lebenslange Erhöhung ApoB-haltiger Lipidpartikel führt zu einer frühzeitigen Atherosklerose, die bei heterozygoten Merkmalsträgern bei einem LDL-C von 150–400 mg/dl um das 55. Lebensjahr zu erwarten ist und bei homozygoten Merkmalsträgern bei einem LDL-C >500 mg/dl schon in der Kindheit bis Jugend auftritt (ehemals Typ-IIa-Hyperlipidämie nach Fredrickson). Die große Anzahl unterschiedlicher Mutationen verlangt in der genetischen Diagnostik nach einer Sequenzierung, die bei 60–80 % der Betroffenen die ursächliche Mutation identifizieren kann (Klose et al. 2014).

Dieser berücksichtigt neben der Höhe des LDL-C, das Alter bei Manifestation einer Gefäßerkrankung, die Familienanamnese und sichtbare Lipidablagerungen (Xanthome, Xanthelasmen, Arcus lipoides cornea) (Mach et al. 2020). Dies gelingt im Alltag unkompliziert über interaktive Rechner auf den Webseiten der entsprechenden Fachgesellschaften. Tendinöse Xanthome treten insbesondere an der Achillessehe, an den Strecksehnen der Fingergelenke, seltener an Patellar- und Trizepssehnen auf. Kutane Xanthome können gluteal, an den Ellenbogen, interdigital oder präpatellar entstehen.

Neben der FH gibt es verschiedene polygenetische Formen der Hypercholesterinämie und kombinierte Hyperlipidämien, die zumeist keinen spezifischen Genen zugeordnet werden können und eine variable Umweltinteraktion aufweisen.

Die gemischte Hyperlipidämie zeichnet sich sowohl durch ein hohes LDL-C als auch hohe Triglyzeride aus (ehemals Typ-IIb-Hyperlipidämie nach Fredrickson). Die bei Hypertriglyzeridämie entstehenden Remnantpartikel besitzen als Abbauprodukte der VLDL-Partikel und Chylomikronen einen geringen Durchmesser und hohes atherogenes Potenzial. Eine Sonderform bildet die Dysbetalipoproteinämie (ehemals Typ-III-Hyperlipidämie nach Fredrickson) als monogenetische Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang. Homozygote Träger der ApoE2-Isoform weisen im Vergleich zu den Isoformen ApoE3 und ApoE4 eine geringere Bindungsfähigkeit für den LDL-Rezeptor auf, wodurch der Abbau der Remnantpartikel verzögert wird und sowohl Triglyzeride als auch das Gesamtcholesterin erhöht sind. Dies geht mit einem deutlich erhöhten Atheroskleroserisiko einher, und es lassen sich Lipideinlagerungen in unterschiedlichen Geweben mit tuberoeruptiven Xanthomen an Ellbogen und Kniegelenken sowie palmaren Xanthomen nachweisen. Eine homozygote ApoE2-Isoform besteht mit 1:100 relativ häufig, führt bei niedriger Penetranz jedoch deutlich seltener zu einer klinischen Manifestation, die zumeist erst ab dem mittleren Lebensalter in Kombination mit auslösenden Faktoren wie Übergewicht oder Diabetes in Erscheinung tritt.

Eine Hypertriglyzeridämie ist zumeist Ausdruck hoher VLDL und VLDL-Remnantpartikel, kann jedoch auch durch Chylomikronen und deren Remnants ausgelöst sein.

Während eine Hypertriglyzeridämie sich zumeist durch eine moderate Erhöhung der TG bis 400 mg/dl (4,6 mmol/L) auszeichnet, lässt sich bei etwa 15 % der Betroffenen Werte bis 1000 mg/dl (11,4 mmol/L) und selten deutlich darüber nachweisen. Eine Erhöhung der Serumspiegel ApoB-tragender, triglyzeridreicher Lipoproteinpartikel erhöht unabhängig vom LDL das kardiovaskuläre Risiko, was durch die Remnantpartikel bedingt wird, die in den subendothelialen Spalt der Gefäßwand diffundieren können.

Metabolische Störungen sind die häufigste Ursache der Hypertriglyzeridämie. So weisen etwa 50 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes erhöhte TG-Werte auf, die durch Insulinresistenz mit unzureichender Inhibition der hormonsensitiven Lipase (HSL) im Fettgewebe induziert werden. Freigesetzte Fettsäuren werden von der Leber aufgenommen und als triglyzeridreiche VLDL-Partikel erneut sezerniert. Dies führt in Kombination mit einer Inhibition der LPL durch gesteigerte ApoC-III-Sekretion zu erhöhten zirkulierenden Triglyzeriden. Als charakteristische Veränderungen gehen hohe Triglyzeride mit einem niedrigen HDL-C einher. Dies resultiert aus dem Austausch von Triglyzeriden und Cholesterinester zwischen HDL und ApoB-haltigen Partikeln durch das Cholesterinester-Transferprotein (CETP). Die so entstehenden triglyzeridangereicherten HDL-Partikel werden durch endotheliale und hepatische Lipase delipidiert und als kompaktere HDL-Partikel über die Niere eliminiert. In ähnlicher Weise werden Triglyzeride und Cholesterinester CETP-abhängig zwischen VLDL-und LDL-Partikeln ausgetauscht. Die hepatische Lipase baut Triglyzeride der LDL-Partikel weiter ab, wodurch „small dense“ (sd) LDL-Partikel mit noch geringem Durchmesser und somit höherem atherogenen Potenzial entstehen.

Aufgrund der starken Beeinflussung der Triglyzeride durch die Ernährungsgewohnheiten sollte bei der Abklärung einer Hypertriglyzeridämie auf das Vorliegen eines Alkoholkonsums und den vermehrten Verzehr schnell resorbierbarer Kohlenhydrate sowie tierischer Fette geachtet werden. Des Weiteren kann eine Hypothyreose, ein nephrotisches Syndrom, eine cholestatische Lebererkrankung, eine Paraproteinämie, ein Lupus erythematodes, Glykogenosen, Sepsis, Schwangerschaft und Anorexie eine Hypertriglyzeridämie bedingen. Von medikamentöser Seite kommen Steroide, Östrogene, Anabolika, Tamoxifen, Thiazide, nichtkardioselektive Betablocker, Cyclophosphamid, Cyclosporine, Proteaseninhibitoren, Gallensäurebinder, Clozapin, atypische Antipsychotika und Antidepressiva als mögliche Auslöser oder Verstärker in Betracht (Parhofer und Laufs 2019).

Genetisch bedingte Ursachen der Hypertriglyzeridämie lassen sich in seltene mono- und häufigere polygenetische Erbgänge unterteilen. Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom (FCS, ehemals Typ-I-Hyperlipidämie) beruht auf einer homozygoten oder compound-heterozygoten Mutation der Lipoproteinlipase oder ihrer regulatorischen Gene. Zu diesen gehören ApoC2 (LPL-aktivierend), ApoA5 (LPL-stabilisierend), LMF1 („lipase maturation factor 1“; LPL-prozessierend) und GPIHBP1 („glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein“; LPL-verankernd). Bei einer Häufigkeit von 1:200.000–300.000 ist das Vorkommen vergleichbar zur homozygoten familiären Hypercholesterinämie. Die gestörte LPL-Aktivität führt zur Akkumulation ApoB48-haltiger Chylomikronen, die in der Zirkulation ein lipämisches Serum mit deutlich erhöhten TG (bis 30.000 mg/dl) erzeugen. Klinisch besteht zumeist schon im Kindesalter Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Hepatosplenomegalie, eruptive Xanthome sowie rezidivierende Pankreatitiden. Aufgrund des großen Durchmessers der Chylomikronen findet keine Diffusion in den subendothelialen Spalt der Gefäßwand statt, sodass die Neigung für atherosklerotische Gefäßerkrankungen nicht erhöht ist. Im Vergleich zum familiären Chylomikronämie-Syndrom sind polygenetische Ursachen einer Hypertriglyzeridämie wesentlich häufiger und weisen eine variable Penetranz auf (Parhofer und Laufs 2019).

Epidemiologische Studien weisen auf eine inverse Assoziation zwischen der Höhe des HDL-C und dem kardiovaskulären Risiko hin. Dieser Zusammenhang lässt sich durch mendelsche Randomisierung jedoch nicht bestätigen, sodass genetische Polymorphismen, die eine Veränderung des HDL-C prädiktieren, keine Aussage über das kardiovaskuläre (CV) Risiko zulassen (Rosenson et al. 2018). Zudem wird das CV-Risiko durch eine pharmakologische Erhöhung des HDL-C nicht beeinflusst. So erhöht der CETP-Inhibitor Dalcetrapib das HDL-C um 30–40 %, ohne Einfluss auf das CV-Risiko zu nehmen (Schwartz et al. 2012). Entsprechend scheint weniger die Höhe des HDL-C als dessen Funktionalität das kardiovaskuläre Risiko zu bestimmen, ohne dass es bisher gelingt, dies pharmakologisch zu modulieren. Das HDL-C stellt somit einen Risikoindikator jedoch keine Therapiegröße dar (Mach et al. 2020).

Lp(a) ist ein ApoB100-tragender Lipidpartikel, der eine vergleichbare Struktur und Größe wie ein LDL-Partikel aufweist und wie dieser in den subendothelialen Spalt der Gefäßwand diffundieren kann (Klose et al. 2014; Parhofer 2021). Das Glykoprotein Apo(a) geht eine kovalente Bindung mit dem ApoB100 ein und ähnelt dem Plasminogen, sodass die thrombolytische Aktivität des Plasminogenrezeptors blockiert wird. Entsprechend besitzt Lp(a) eine indirekte prokoagulatorische Wirkung (Parhofer 2021). Des Weiteren transportiert Lp(a) einen hohen Gehalt oxidierter Phospholipide, die eine inflammatorische Wirkung vermuten lassen (Boffa und Koschinsky 2019). Epidemiologische Studien weisen auf das kardiovaskuläre Risiko hoher Lp(a)-Spiegel hin, was in der mendelschen Randomisierung über Lp(a)-prädiktierende Polymorphismen bestätigt wird.

Pharmakologisch vermitteln Nikotinsäure oder CETP-Inhibitoren eine moderate Reduktion der Lp(a)-Serumspiegel, was in klinischen Endpunktstudien jedoch mit keiner Reduktion des kardiovaskulären Risiko einherging (Schwartz et al. 2012; AIM-HIGH Investigators et al. 2011; HPS2-THRIVE Collaborative Group et al. 2014). PCSK9-Inhibitoren senken Lp(a) um 20–30 %. Dies erklärt möglicherweise einen Teil der vasoprotektiven Wirkung von Evolocumab in der FOURIER-Studie, in die 27.500 Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung eingeschlossen wurden (O‘Donoghue et al. 2019). Die effektivste Reduktion des Lp(a) wird derzeit durch eine Lipidapherese erreicht. Beobachtungsstudien weisen auf eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit regelmäßiger Lipidapherese hin, wobei unklar bleibt, ob dies durch die Senkung des Lp(a) oder anderer Lipidpartikel vermittelt wird (Parhofer 2021). Eine Lipidapherese kann derzeit in Deutschland bei Patienten mit hohem Lp(a) (>60 mg/dl oder >120 nmol/l) und einer progredienten KHK trotz maximaler lipidsenkender Therapie beantragt werden.

Derzeit wird ein Antisense-Oligonukleotid gegen Lp(a) (AKCEA-APO[a]-LRx) entwickelt, das spezifisch die Transkription von Apo(a) inhibiert und keinen Einfluss auf die Höhe des LDL-C hat. In Phase-II-Studien ließ sich eine 80 %ige Reduktion des Lp(a) über einen Zeitraum von 6 Monaten nachweisen, ohne dass relevante Sicherheitsbedenken bestanden (Tsimikas et al. 2020). Die kardiovaskuläre Wirkung von AKCEA-APO(a)-LRx wird derzeit bei 7680 Patienten mit hohen Lp(a) und kardiovaskulären Erkrankungen untersucht (HORIZON-Studie; NCT04023552).

Die Zielwerte der Lipidtherapie sind risikoadaptiert. Für Personen mit sehr hohem Risiko (SCORE >10 %) wird in den ESC-Leitlinien 2019 ein LDL-C <55 mg/dl (<1,4 mmol/L) und zumindest eine 50-%-Reduktion des Ausgangswertes gefordert. Für Patienten mit hohem CV-Risiko (SCORE 5–10 %) ein LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/L) und zumindest 50-%-Reduktion des Ausgangswerte. Bei moderatem CV-Risiko ein LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/L) und bei niedrigem CV-Risiko ein LDL-C <116 mg/dl (<3,0 mmol/L). Als sekundäres Therapieziel wird ein Nicht-HDL-C jeweils 30 mg/dl (0,8 mmol/L) über dem LDL-C-Zielwert angegeben. Des Weiteren erfolgt für ApoB eine Staffelung: <65 mg/dl bei sehr hohem, <80 mg/dl bei hohem und <100 mg/dl bei moderatem CV-Risiko. Keine Zielwerte bestehen für das HDL-C und die Triglyzeride, die lediglich als Risikoindikatoren berücksichtigt werden sollten (Mach et al. 2020) (Abb. 3).

Es gelingt nur im begrenzten Maße das LDL-C durch Veränderungen des Lebensstils zu beeinflussen. Adipöse Patienten erreichen durch eine Gewichtsreduktion von 10 kg eine Senkung des LDL-C um 8 mg/dl (0,2 mmol/L), während die therapeutische Wirkung von regelmäßiger körperlicher Aktivität eher geringer ausfällt. In der Basistherapie wird eine Reduktion der Cholesterinzufuhr auf 300 mg am Tag empfohlen, während der Fettanteil nicht mehr als 30 % der Kalorienzufuhr und gesättigte Fettsäuren weniger als 10 % derselben betragen sollte. Transfette, die zu einer Erhöhung der Cholesterinspiegel führen können, sind zu meiden. Durch einen Austausch von gesättigten Fettsäuren (wie Butter) gegen ungesättigte Fettsäuren (wie Olivenöl) lässt sich eine Reduktion des LDL-C um 8–16 mg/dl (−0,2 bis −0,4 mmol/L) erreichen (Mach et al. 2020).

Wird der Zielwert hierdurch nicht erreicht, sollte eine Kombination mit Ezetimib erfolgen. Reicht auch dies nicht aus, ist eine Kombination mit einem Gallesäurebinder oder Bempedoinsäure zu erwägen. Bei bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen und/oder familiärer Hypercholesterinämie ist die Gabe eines PCSK9-Inhibitors zu evaluieren. Nach akutem Koronarsyndrom wird für alle Patienten eine hochpotente Statintherapie unabhängig vom Ausgangs-LDL-C gefordert (Mach et al. 2020) (Abb. 4).

In genetischen Studien konnte sowohl für Polymorphismen der HMGCR als Angriffspunkt der Statintherapie, NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) als Angriffspunkt von Ezetimib und PCSK9 als Wirkmechanismus der PCSK-9-Inhibitoren als auch die ATP-Citrat-Lyase als Angriffspunkt der Bempedoinsäure eine Assoziation mit geringerem LDL-C nachgewiesen werden, was in der mendelschen Randomisierung jeweils mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko einherging (Ference et al. 2015; Lauridsen et al. 2015; Ference et al. 2016; Klarin et al. 2020).

Patienten mit besonders hohen Triglyzeriden (>1000 mg/dl) weisen ein erhöhtes Pankreatitisrisiko auf. Bei Vorliegen einer Pankreatitis sollte eine zügige Senkung der TG angestrebt werden, was über eine strikte Nahrungskarenz gelingt. Dies kann in der Akuttherapie durch die Gabe von Heparin zur Aktivierung der LPL und in der individuellen Abwägung mit einer Lipidapherese kombiniert werden. Eine chronische Anwendung der Lipidapherese ist bei Hypertriglyzeridämie nicht indiziert, was sich aus dem hohen Turnover mit schneller Synthese neuer triglyzeridreicher Lipidpartikel ableitet. In der Prophylaxe einer Pankreatitis ist neben einem Verzicht auf Alkohol und schnell resorbierbare Kohlenhydrate in Kombination mit einer medikamentösen Triglyzeridsenkung der Austausch gesättigter und einfach ungesättigter Fettsäuren gegen mittellangkettige (MCT) Fettsäuren zu erwägen, die Chylomikronen-unabhängig verstoffwechselt werden (Parhofer und Laufs 2019).