Kardiovaskulärer Risikofaktor Dyslipidämie

Statine inhibieren die HMG-CoA-Reduktase als Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese und führen zu einer reduzierten intrazellulären Cholesterinverfügbarkeit, wodurch eine gesteigerte hepatische Expression des LDL-Rezeptors bedingt wird und eine Senkung des zirkulierenden LDL-C resultiert. Ob zusätzliche, von der LDL-C-Reduktion unabhängige, antiinflammatorische Wirkungen der Statine bestehen, wird weiterhin diskutiert.

Dies bestätigt sich gleichermaßen in placebokontrollieren Studien als auch dosisabhängig. In einer Metaanalyse von 26 kardiovaskulären Endpunktstudien zur Statintherapie (>170.000 Patienten) führte eine Senkung des LDL-C um 1 mmol/L (40 mg/dl) über einen Zeitraum von 5 Jahren zu einer 22 %igen Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse, einer 20 % niedrigeren kardiovaskulären Mortalität, 17 % weniger Schlaganfällen und einer 10 % niedrigeren Gesamtmortalität (Cholesterol Treatment Trialists, C 2010). Diese Wirkung bestand konsistent bei Männern und Frauen, Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen, mit und ohne Diabetes sowie jüngeren und älteren Patienten (>75 Jahre). Relevante Nebenwirkungen traten nicht auf. Es benötigte 12 Monate nach Therapiebeginn, bis eine Separation der Ereigniskurven zu verzeichnen war, der kardiovaskuläre Nutzen blieb in Nachanalysen langfristig bestehen (Mach et al. 2020).

Entsprechend müssen weniger Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen behandelt werden, um ein Ereignis zu vermeiden („number needed to treat“, NNT), als dies in der Primärprävention der Fall ist. Dies wird in der risikoadaptierten Definition der LDL-C-Zielwerte berücksichtigt. Für Patienten mit Herzinsuffizienz (HFrEF) oder terminaler Niereninsuffizienz ließ sich kein Nutzen einer Statintherapie nachweisen, was vermutlich Ausdruck konkurrierender Todesursachen ist (Mach et al. 2020).

Die triglyzeridsenkende Wirkung der Statine ist mit 10–20 % gering. In einigen Studien ließ sich eine geringe Erhöhung des HDL-C beobachten. Eine Beeinflussung der Lp(a)-Konzentration besteht nicht (Mach et al. 2020).

An unerwünschte Wirkungen der Statintherapie treten insbesondere muskuläre Beschwerden auf, die zumeist als Muskelkater-ähnliche Symptome beschrieben und von bis zu 10 % der Patienten unter einer Statintherapie beklagt werden. Dies geht zumeist ohne eine Erhöhung der Kreatinkinase einher, kann als Maximalvariante jedoch zu einer Rhabdomyolyse führen, die mit einer Häufigkeit von 1–3 Fällen/100.000 Patientenjahre beschrieben wird. Muskuläre Beschwerden sollten zu einer Behandlungspause mit Wechsel des Präparates unter einschleichender, ggf. alternierender Reexposition führen. Es gelingt häufig trotz initialer Beschwerden, eine modifizierte Statintherapie mit individueller Dosierung für den jeweiligen Patienten zu erarbeiten (Mach et al. 2020).

Selten kommt es unter einer Statintherapie zu einem Anstieg der Leberwerte, was temporär bis zu einem 3-Fachen der Norm toleriert werden kann. Eine routinemäßige Bestimmung der Leberwerte wird nicht mehr empfohlen. Die statinassoziierte Diabetesinzidenz wird mit 1:255 über 4 Jahre angegeben und liegt deutlich unter dem erzielten CV-Nutzen (Mach et al. 2020).

Die verfügbaren Statinpräparate weisen unterschiedliche Metabolisierungswege auf, wobei insbesondere Zytochrom P450 3A4 von Relevanz ist.

Auf eine Interaktion mit anderen Medikamenten wie Amiodaron, Cyclophosphamid, Makrolide, Ranolazin, Verapamil, Azol-Antimikotika und HIV-Therapeutika sowie Grapefruitsaft muss geachtet werden (Mach et al. 2020).

Ezetimib hemmt durch Interaktion mit dem Niemann-Pick-C1-like-Protein 1 (NPC1L1) die intestinale Cholesterinabsorption. Die hierdurch verminderte hepatische Cholesterinversorgung führt über eine gesteigerte LDL-Rezeptorexpression zu einer Senkung des LDL-C.

Die Therapie mit Ezetimib geht zudem mit einer geringen Senkung der Triglyzeride (−10 %) und Steigerung des HDL-C (+3 %) ohne Wirkung auf das Lp(a) einer. In der IMPROVE-IT-Studie bewirkte die Gabe von Ezetimib bei 18.144 Patienten nach akutem Koronarsyndrom eine zusätzliche Senkung des LDL-C von 70 mg/dl auf 55 mg/dl, wodurch eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 9 % erreicht wurde (Cannon et al. 2015). Selten treten unter Ezetimib ähnliche muskuläre Beschwerden wie unter einer Statintherapie auf. Des Weiteren sind Durchfälle als mögliche Nebenwirkung beschrieben.

Gallensäurebinder wie Cholestyramin, Colestipol oder Colesevelam verhindern die intestinale Reabsorption der aus Cholesterin synthetisierten Gallensäuren und regen deren hepatische Bildung an. Der hierdurch induzierte Cholesterinbedarf führt zu einer verstärkten Expression des LDL-R und senkt das LDL-C unter einer maximalen Gabe (Cholestyramin: 24 g, Colestipol: 20 g bzw. Colesevelam: 4,5 g) um etwa 20 %. Dies kann mit einem Anstieg der Triglyzeride einhergehen und hat keinen Einfluss auf HDL-C oder Lp(a). In mittlerweile historischen Studien ließ sich das kardiovaskuläre Risiko durch Gallensäurebinder senken. An unerwünschten Wirkungen bestehen gastrointestinale Beschwerden mit Blähungen, Übelkeit und Obstipation, die im klinischen Alltag häufig den Einsatz limitieren. In der Kombination mit anderen Medikamenten ist auf eine zeitlich versetzte Einnahme (1 h vor bzw. 4 h nach dem Gallesäurebinder) zu achten, da sonst deren Resorption inhibiert werden kann.

Bempedoinsäure wird als Vorläufermolekül durch die ausschließlich hepatisch exprimierte Very-Long-Chain-Acyl-CoA-Synthetase (ACSLV1) in die biologisch aktive Bempedoinsäure-CoA überführt (Niman et al. 2020). Als Teil der Cholesterinbiosynthese wird hierdurch die ATP-Citrat-Lyase inhibiert, wodurch eine gesteigerte Expression des LDL-R induziert und eine Senkung des LDL-C um 20 % erreicht wird. Der kardiovaskuläre Nutzen der Bempedoinsäure wird derzeit bei Patienten mit atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und Statinunverträglichkeit untersucht. An unerwünschten Wirkung tritt ein Anstieg der Harnsäure auf und selten können Gichtanfälle induziert werden. Des Weiteren besteht ein reversibler Anstieg des Kreatinins.

Beide Substanzen (Alirocumab und Evolocumab) sind alle 2–4 Wochen subkutan zu injizieren.

Sowohl in der FOURIER-Studie (Verwendung von Evolocumab) als auch in der ODYSSEY-Outcome-Studie (Verwendung von Alirocumab) ließ sich die erwartete Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in Abhängigkeit der erreichten LDL-C-Senkung durch die PCSK9-Inhibition nachweisen (Sabatine et al. 2017; Schwartz et al. 2018). In der FOURIER-Studie wurden 27.564 Patienten mit stabiler atherosklerotischer Gefäßerkrankung mit Evolocumab oder Placebo zusätzlich zu einer Statintherapie behandelt (Sabatine et al. 2017). Während einer mittleren Nachbeobachtung von 2,2 Jahren bewirkte die PCSK9-Inhibition eine Absenkung des LDL-C von 92 mg/dl auf 30 mg/dl, was mit einer 15-%-Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (HR: 0,85; 95 % CI: 0,79–0,92) einherging. In der ODYSSEY-Outcome-Studie wurden 18.924 Patienten nach akutem Koronarsyndrom mit Alirocumab oder Placebo als Ergänzung zu einer maximalen Statintherapie behandelt (Schwartz et al. 2018). Während einer Nachbeobachtung von 2,8 Jahren führte die PCSK9-Inhibition zu einer Senkung des LDL-C von 92 mg/dl auf 48 mg/dl, was mit einer 15-%-Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse einherging. Beide Antikörper sind gut verträglich. Als häufigste Nebenwirkung treten Reaktionen im Bereich der Injektionsstelle auf. Des Weiteren bestehen gelegentlich grippale Symptome nach der Injektion.

Als alternative Strategie kann die Synthese von PCSK9 durch eine siRNA (Inclisiran) gehemmt werden, die eine zusätzliche Reduktion des LDL-C um 50 % erreicht (Ray et al. 2020). Bei der Verwendung der siRNA verlängert sich das Injektionsintervall auf 6 Monate, was sich günstig auf die Compliance auswirken sollte.

Als neuer Therapieansatz wird die Inhibition von Angiopoietin-like-Protein 3 (ANGPTL3) durch einen monoklonen Antikörper erreicht. ANGPTL3 inhibieren die Lipoproteinlipase, sodass eine LDL-R-unabhängige Reduktion des LDL-C um zusätzliche 50 % auftritt, wovon insbesondere Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie profitieren (Rosenson et al. 2020).

Weitere Möglichkeitkeiten der LDL-C-Senkung sind die Inhibition des MTP (Microsomal Transfer Protein) mit Lomitapide sowie eine siRNA gegen ApoB100. Beide Therapien konnten sich bei Induktion einer Steatosis hepatis sowie gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht durchsetzen.

Fibrate erhöhen den Katabolismus der Triglyzeride über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors PPARα (Peroxisome Proliferator-activated Receptor α) wodurch eine 20–40 %ige Senkung triglyzeridreicher Lipidpartikel erreicht wird. Dies geht mit einer geringen Reduktion des LDL-C um 5–10 % und einer Erhöhung des HDL-C um 5–20 % einher, während das Lp(a) nicht beeinflusst wird. In verschiedenen, mittlerweile historischen Studien der Prästatinära gelang es, das kardiovaskuläre Risiko durch die Gabe von Fibraten zu senken. Dies ließ sich in jüngeren Studien bei Gabe des Fibrats zusätzlich zu einer bestehenden Statintherapie nicht bestätigen (Accord Study Group et al. 2010).

Derzeit wird diese Hypothese unter Verwendung des neuen PPARα-Agonisten (Pemafibrat) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko untersucht (NCT03071692) (Jun et al. 2010). Fibrate werden im Allgemeinen gut vertragen. Neben gastrointestinalen Beschwerden können Gallensteine und eine Myopathie auftreten. Gemfibrozil hemmt den Abbau von Statinen und darf bei erhöhtem Myopathierisiko nicht kombiniert werden. Andere Fibrate weisen ein geringeres Interaktionsrisiko auf und können mit Statinen kombiniert werden.

Omega-3-Fettsäuren (Eicosapentaenoic Acid [EPA] und Docosahexaenoic Acid [DHA]) reduzieren in hoher Dosierung (2–4 g am Tag) die Triglyzeride um etwa 30 %, was vermutlich über eine Aktivierung der PPAR-Transkriptionsfaktoren vermittelt wird. Während niedrige Dosen der Omega-3-Fettsäuren in verschiedenen Studien zu keiner Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos führten, ließ sich in der REDUCE-IT-Studie durch hochdosierte Gabe von 4 g EPA/Tag eine 25-%-Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse bei 8000 Patienten mit hohen Triglyzeridspiegeln nachweisen (Bhatt et al. 2019). Diese Ergebnisse bestätigten sich in der STRENGTH-Studie unter Applikation von EPA und DHA in einer Dosis von 4 g/Tag unter Randomisierung von 13.078 Patienten jedoch nicht, sodass weitere Studien zur Bewertung des kardiovaskulären Nutzens einer hochdosierten Omega-3-Fettsäure-Therapie notwendig sind (Nicholls et al. 2020). Omega-3-Fettsäuren können zu gastrointestinalen Beschwerden führen.

Nikotinsäure senkt die Triglyzeride über eine Inhibition der hepatischen Diacylglycerol-Acyltransferase 2, wodurch eine verminderte VLDL-Sekretion erreicht wird. Dies geht mit einer etwa 20-%-Reduktion des LDL-C sowie des Lp(a) und einer etwa 20-%-Steigerung des HDL-C einher. Nikotinsäure senkte weder in der aktuellen AIM-HIGH- noch der HPS2-Thrieve-Studie das kardiovaskuläre Risiko, sodass die Vermarktung in Europa eingestellt wurde (AIM-HIGH Investigators et al. 2011; HPS2-THRIVE Collaborative Group et al. 2014).