Pädiatrie
Autoren
Birgit Assmann und Jörgen Bierau

Defekte des Purin- und des Pyrimidinstoffwechsels

Aufgrund der tragenden Rolle von Purin- und Pyrimidinverbindungen für die Erbinformation, den zellulären Energiestoffwechsel, manche Signalkaskaden und andere essenzielle Funktionen im Intermediärstoffwechsel (z. B. als Methylgruppendonor im Rahmen der Myelinisierung des Gehirns) sind genetische Defekte des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels extrem vielfältig in ihren Phänotypen. Die einzelnen Defekte gehören ganz überwiegend zu den seltenen Erkrankungen. In diesem Kapitel werden einige Erkrankungen etwas detaillierter besprochen und fast alle klinisch bekannten Störungen mit einigen Schlüsselinformationen in einer Tabelle gelistet. Klinisch relevante generelle Prinzipien der Pathophysiologie werden erläutert sowie daraus resultierende Konsequenzen für die Pharmakotherapie.
Definition und Häufigkeit
Unter den Defekten des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels werden erbliche Enzymdefekte in Synthese, Intermediärstoffwechsel oder Abbau von Purinen oder Pyrimidinen zusammengefasst. Die Erbgänge werden in diesem Kapitel nicht behandelt.
Bislang handelte es sich dabei um – von Ausnahmen abgesehen – selten gestellte Diagnosen (<10 bis ca. 300 weltweit bekannte Fälle für einzelne Defekte bei unklarer Dunkelziffer und nicht publizierten Fällen).
Pathophysiologie und Pathogenese
Wenn die Synthese der Purinbasen Adenin und Guanosin sowie der Pyrimidinbasen Uracil, Thymin und Zytosin abgeschlossen ist, wird der größte Teil der Basen weiter zu Nukleosiden (Base + Zucker) und Nukleotiden (Base + Zucker + Phosphatgruppe) verstoffwechselt. Bei dem Zuckermolekül handelt es sich meist um Ribose (diese Nukleoside werden in RNA eingebaut) oder um Desoxyribose (Einbau in DNA). Neben den 5 vorgenannten Basen, deren Nukleotide das Gerüst von DNA- und RNA-Molekülen bilden, gibt es weitere, deren Nukleoside und Nukleotide nur in bestimmte RNA (z. B. bestimmte Transfer-RNA) eingebaut werden oder regulatorische Aufgaben erfüllen. Desweiteren gibt es auch Derivate wie z. B. Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), Guanosintriphosphat (GTP), zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) oder S-Adenosylmethionin, die Schlüsselpositionen als Transporter, im zellulären Energiestoffwechsel (zytosolisch und mitochondrial), in Signalkaskaden oder beim Methylgruppentransfer einnehmen. Dies erklärt die vielfältige Symptomatik der Enzymdefekte. Dennoch lassen sich 3 besonders stark betroffene Organsysteme abgrenzen: Niere, Knochenmark und Gehirn (Tab. 1).
Tab. 1
Klinische Synopse pädiatrisch relevanter Purin- und Pyrimidinstoffwechselstörungen in klassischer Manifestation bei breiter Variabilität
 
Betroffene Organe
Manifestationsalter
Enzymdefekt
(MIM)
Niere
Immunsystem/Hämatologie
ZNS
Sonstiges
Neugeborenes
Säugling
Kleinkind
Schulkind
Erwachsener
Adenylosuccinatlyase-Mangel, ADSL
(608222)
++
Minderwuchs, Muskelschwund, Spektrum letal-moderat
 
×
   
AICA-TF/Inosinmonophosphatcyclohydrolase-Mangel, ATIC
(608688)
AICA-Ribsodurie (601731)
  
++
1 Patient, dysmorphe Stigmata, Optikusatrophie und Makulaveränderungen
×
    
Adenosinmonophosphatdesaminase-1-Mangel, AMPD1
(Synonym: Myoadenylatdesaminase-Mangel, Muskel-Adenosinmonophosphatdesaminase-Mangel)
(E.C.3.5.4.6)
Myopathie, asymptomatisch, sehr variabel
  
×
×
×
Adenindesaminase-Mangel, ADA
(608958)
+++
+
Immundefekt, Diarrhö
x
x
   
Purinnukleosidphosphorylase-Mangel, PNP
(613179)
++
+
Immundefekt
 
x
x
  
Familiäre juvenile Harnsäurenephropathie, FJHN
(162000)
+++
Früh Dialyse notwendig
  
×
×
 
Adeninphosphoribosyltransferase-Mangel, APRT
(E.C.2.4.2.7)
++
2,8-Dihydroxyadenin Konkremente
×
×
×
×
×
Adenylatkinase-Mangel 1, AK1
(612631)
 
+
 
Hämolysefolgen
 
x
   
Adenylatkinase-Mangel 2, AK2
(267500)
 
+++
 
Immundefekt und Innenohrschwerhörigkeit
x
    
Inosinmonophosphatdehydrogenase-Mangel II
  
+
Autosomal-dominant bei Retinitis pigmentosa RP (MIM 180105) und Leber`sche congenitale Amaurose LCA (MIM 613837)
 
xLCA
xLCA
(xRP)
 
Inosintriphosphatpyrophosphatase-Mangel
  
+++
Charakteristische Leukoenzephalopathie, Herzfehler variabel, Katarakt, früh letal (in 6 von 7 Fällen)
     
Uridinmonophosphatsynthetase-Mangel, UMPS
(Synonym: hereditäre Orotazidurie)
(258900)
(+)
++
+
Herzfehler, Strabismus
×
×
   
Dihydroorotatdehydrogenase-Mangel, DHODH
(263750)
   
Kraniofaziales Fehlbildungssyndrom
     
Uridinmonophosphathydrolase-Mangel, UMH
(Synonym: Pyrimidin-5’-Nukleotidase-Mangel)
(266120)
++
Hämolysefolgen
  
×
  
Xanthindehydrogenase-Mangel, XDH I, (278300)
(Synonym: Xanthinoxidase-Mangel),
Typ II kombiniert mit Defizienz von Aldehydoxidase und Molybdänkofaktor-Sulfurase (603592)
++
Arthropathie, Myopathie, Duodenalulzera
×
×
×
×
×
Sulfitoxidase-Mangel, SUOX
(272300)
+++
Sulfitstix positiv (frischer Urin), Linsendislokation
×
    
Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel, DPYD
(274270)
+
5’-Fluoro-Uracil-Toxizität
 
(×)
×
  
Dihydropyrimidinamidohydrolase-Mangel, DPYS
(Synonym: Dihydropyrimidinase-Mangel)
(222748)
+
5’-Fluoro-Uracil-Toxizität
 
×
×
  
Ureidopropionase-Mangel, UPB1
(Synonym: β-Ureidopropionase-Mangel)
(613161)
+
5’-Fluoro-Uracil-Toxizität
(×)
×
(×)
  
MIM Mendelian Inheritance in Man
Ausprägung bei betroffenen Organe: – Organsystem ist nicht betroffen, + Organsystem ist meist mild betroffen, (+) Organsystem ist bei einem Teil der Patienten mild betroffen, ++ Organsystem ist deutlich betroffen, +++ Organsystem ist schwer betroffen
Manifestationsalter: z. B. Neugeborenes (x): bei einem kleinen Anteil der Patienten bereits bei Neugeborenen manifest
Einige der Defekte lassen sich als mitochondriale Depletionssyndrome klassifizieren und zeigen verschiedene Phänotypen, die meist multisystemisch und degenerativ verlaufen, Datenbank OMIM (Online Mendelian Inheritance of Man), Kap. „Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels“, „Mitochondriopathien“ und „Kreatinmangelsyndrome“. Die biochemische Diagnostik zeigt nur beim Thymidinphosphorylase-Mangel (TP) eine erhöhte Thymidinausscheidung im Urin, ansonsten sind meist Laktatazidosen hinweisend. Beim Thymidinphosphorylase-Mangel besteht meist ein MNGIE-Phänotyp („mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy“, MIM 603041).
Die zentrale Rolle der Purine und Pyrimidine für die Erbinformation und ihre Prozessierung bedingt auch zahlreiche Möglichkeiten von pharmakokinetischen Problemen bei genetischen Enzymdefekten oder -varianten. Dies betrifft vor allem die Therapie von malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und antivirale Therapien. Bei Enzmydefekten entsteht meist eine erhöhte Toxizität der eingesetzten Nukleosid- oder Nukleobasenanaloga. Prominentes Beispiel hierfür ist die Toxizität von 5’-Fluoro-Uracil und Derivaten im Fall einer Pyrimidinbasenabbaustörung wie DPYD, DPYS oder UPB (Tab. 1). Beim Thiopurinmethyltransferase-Mangel (TPMT, MIM 187680) ist mit erheblicher Toxizität von Azathioprin zu rechnen. Das Enzym katalysiert die Inaktivierung von 6-Mercaptopurin, das aus Azathioprin entsteht. Etwa 88 % der Bevölkerung haben eine hohe Aktivität in Erythrozyten, 11 % eine intermediäre und ca. 0,3 % eine nicht messbare Aktivität. Eine hohe TMPT-Aktivität bedeutet ein Risiko für insuffiziente Immunsuppression und damit erhöhte Risiken bezüglich Transplantatabstoßung oder Krankheitsprogredienz (Autoimmunerkrankungen). Die in der Pädiatrie am häufigsten eingesetzten Virostatika Aciclovir, Ganciclovir und Ribavirin sind Purinanaloga. Der Inosinmonophosphatdehydrogenase-II-Mangel (IMPDH II, 3p21.31, keine MIM-Nr.) beeinflusst die Pharmakokinetik von Mycophenolat.
Manche Defekte sind nur biochemisch fassbar und klinisch symptomlos, z. B β-Aminoisobutyratpyruvat-Aminotransferase-Mangel (BAIBPAT; Synonym: Hyper-β-Aminoisobutyrat-Azidurie).
Der Guanosintriphosphatcyclohydrolase-Mangel verursacht meist ein Segawa-Syndrom und wird bei den Neurotransmitterstörungen behandelt (Kap. „Bewegungsstörungen und Neurotransmitterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“, Abschn. „Dystonien, Dystonie-Parkinsonismus- und Parkinson-Syndrome“).
In Tab. 1 findet sich ergänzend zu einigen im Text erläuterten Erkrankungen eine synoptische Darstellung der Charakteristika von Purin- und Pyrimidinstoffwechselstörungen in typischer Präsentation, die in der Pädiatrie in differenzialdiagnostische Überlegungen einbezogen werden sollten. Aufgrund exponentiell wachsender Erkenntnisse aus der Molekulargenetik ergeben sich oft breitere Phänotyp-Spektren (siehe unten). In Klammern ist die MIM-Nummer des Phänotyps oder ersatzweise die Enzymidentifikationsnummer E.C. angegeben. Die Nierenbeteiligung oder/und Arthropathie entsteht meist durch Steinbildung oder Kristalleinlagerung (Urat, Xanthin, 2,8-Dihydroxy-Adenin). Für Details muss auf Spezialliteratur verwiesen werden.
Zwischenzeitlich wurden komplexe genetische und regulatorische Mechanismen der Krankheitsentstehung im Nukleotidstoffwechsel gefunden, z. B. wird nun ein Phosphoribosylpyrophosphat(PRPP)-Synthase-Spektrum erkannt, das PRPP-Synthetase-Defizienz in verschiedenen Ausprägungen, PRPP-Überaktivität und PRPP-Überexpression umfasst. Hierunter fallen so unterschiedliche Phänotypen wie ausgeprägte psychomotorische Entwicklungsstörung, Schwerhörigkeit und Harnsäurenephropathie/Gicht bei der PRPP-Überaktivität (MIM 300661) sowie ein ähnlicher Phänotyp ohne harnsäurebedingte Komplikationen, jedoch mit zusätzlicher Optikusatrophie und peripherer Neuropathie bei der schweren Defizienz der PRPP-Synthase (ARTS-Syndrom, MIM 301835). Eine moderate PRPP-Synthase-Defizienz hingegen verursacht das Charcot-Marie-Tooth-Syndrom Typ 5 (CMTX5, MIM 311070) mit Neuropathie und Schwerhörigkeit, während eine leichte Defizienz eine isolierte Schwerhörigkeit zur Folge hat (DFNX1, MIM 304500).
Das Lesch-Nyhan-Syndrom (HGPRT, Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase[-Mangel], Synonym: HPRT, MIM 308000) führt neben einer langsam progredienten Harnsäurenephropathie zu einer schweren generalisierten dystonen Bewegungs- und Sprachstörung sowie einer zwanghaften Autoaggression mit schweren Beißverletzungen von Lippen und Fingern. Die Patienten leiden sehr unter ihrer Autoaggression, sodass sie sich erleichtert fühlen, wenn die Arme geschient oder die Zähne entfernt sind. In Einzelfällen gab es Therapieerfolge mit S-Adenosylmethionin oder einer Tiefenhirnstimulation.
Beim Molybdänkofaktormangel (MOCOD) werden anhand von 3 involvierten Genen die Typen A-C unterschieden. Für Typ A (MOCS-1-Gen, MIM 252150) besteht inzwischen eine effiziente Therapie. Klinisch dominiert der Phänotyp einer progressiven infantilen epileptischen Enzephalopathie mit deutlich verkürzter Lebenserwartung.
Eine neu entdeckte und effizient behandelbare Pyrimidinsynthesestörung ist die „uridine sensitive epileptic encephalopathy“ durch CAD-Mutationen (Carbamoylphosphatsynthetase/Aspartattranscarbamylase/Dihydro-Orotase, trifunktioneller Enzymkomplex CAD, MIM 616457).
Der Adenosinkinase-Mangel manifestiert sich neonatal oder wenig später mit Hyperbilirubinämie und Leberfunktionsstörungen sowie Hypoglyämien, im Verlauf mit globaler Entwicklungsverzögerung, muskulärer Hypotonie und teilweise Epilepsie. Dysmorphologisch zeigt sich konstant eine hohe vorgewölbte Stirn. Methioninarme Diät sowie gegebenenfalls Diazoxid sind therapeutisch wirksam. Methioninarme Diät und Substitution mit Kreatin und Phosphatidylcholin ist auch beim S-Adenosylhomocysteinhydrolase-Mangel (MIM 613752) wirksam, der sich mit Myopathie (CK+), reduzierten Reflexen, kognitiven Einschränkungen und verzögerter Myelinisierung manifestiert.
Diagnostik
Bei einigen Defekten können im Urin oder anderen Körperflüssigkeiten hinweisende Ausscheidungsprofile der Metaboliten gefunden werden. Bei anderen sind Erythrozytenuntersuchungen erforderlich oder wie beim Adenosinmonophosphatdesaminase-1-Mangel (AMPD1-Mangel) der fehlende Ammoniakanstieg im Unterarmbelastungstest (vorzugsweise non-ischämisch). Die Harnsäure als Endprodukt des Purinstoffwechsels kann sowohl bezüglich der Produktion pathologisch sein (vermehrt und vermindert) als auch bezüglich der tubulären Ausscheidung (vermindert bei familiärer Harnsäurenephropathie, vermehrt bei Tubulopathien unterschiedlicher Genese). Aus diesem Grund sollten immer Harnsäurekonzentrationen in Plasma und Urin in Beziehung gesetzt werden. Präpubertär kann z. B. bei Lesch-Nyhan-Patienten eine sehr hohe Clearance-Leistung die Plasmakonzentration teilweise noch normal halten. Beim Molybdänkofaktormangel ist ein Sulfittest in ganz frischem Urin als erstes Screening geeignet sowie die Bestimmung des S-Sulfocysteins im Plasma (Kap. „Aminoazidopathien, Abschn. „Sulfitoxidase- und Molybdänkofaktormangel“). Der Sulfitoxidasemangel ist klinisch nicht unterscheidbar, jedoch ist die Ausscheidung von Xanthin- und Hypoxanthin normal. Enzymatik oder/und Molekulargenetik können die Diagnosen bestätigen.
Therapie
Neben Allopurinol stehen weitere Therapieoptionen zur Verfügung:
Allopurinol
Bei Störungen des Purinstoffwechsels mit Hyperurikämie/Hyperurikosurie (Lesch-Nyhan-Syndrom und Phosphoribosylpyrophosphatsynthetase-Überaktivität) kann die Harnsäuresynthese durch Allopurinol vermindert werden, allerdings zulasten einer vermehrten Xanthinbildung. Da beide Substanzen bei hoher renaler Ausscheidung zur Steinbildung führen, ist Allopurinol prinzipiell vorsichtig einzusetzen. Es kann jedoch durch hohe Allopurinoldosis zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zugunsten des wasserlöslichen Hypoxanthins kommen. Alkalisierung des Urins verbessert die Harnsäurelöslichkeit. Essenziell sind hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost.
Beim Adeninphosphoribosyltransferase-Mangel kommt es zur Steinbildung aus 2,8-Dihydroxyadenin unter Mitwirkung der Xanthinoxidase. Es sind Allopurinol, hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost indiziert, nicht jedoch eine Alkalisierung des Urins.
Allopurinol stellt auch eine Therapieoption beim Xanthinoxidase-Mangel dar, obwohl dies paradox erscheint, da Allopurinol durch Hemmung der Xanthinoxidase wirkt. Weil sowohl die Umwandlung von Hypoxanthin zu Xanthin als auch die weitere Umwandlung zu Harnsäure durch die Xanthinoxidase katalysiert wird, unternimmt man mit Allopurinol den Versuch der Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Xanthin und Hypoxanthin zugunsten des besser löslichen Hypoxanthins. Hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost sind die tragenden Säulen der Therapie, eine Alkalisierung des Urins kann versucht werden.
Weitere Therapieoptionen
Uridin ist hocheffizient bei CAD-Mutationen und kann auch kausal beim Uridinmonophosphatsynthase-Mangel eingesetzt werden.
Für den Molybdänkofaktormangel Typ A (MOCS-1-Gen, MIM 252150) besteht inzwischen eine effiziente Therapie mit zyklischem Pyranopterin-Monophosphat.
Enzymersatz oder Knochenmarktransplantation sind beim Adenosindesaminase(ADA)- und Purinnukleosidphosphorylase-Mangel sowie beim Adenylatkinase-2-Mangel überlebenswichtig. An gentherapeutischen Ansätzen wird gearbeitet.
Ribose kann neben Vermeidung von muskulärer Überanstrengung zur Vermeidung einer Rhabdomyolyse beim AMPD1-Mangel beitragen, wobei dieser Defekt häufig nur mild oder nicht symptomatisch ist.
Methioninarme Diät ist effizient bei Adenosinkinase-Mangel und S-Adenosylhomocysteinhydrolase-Mangel.
Weiterführende Literatur
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