Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Christian M. Hedrich und Octavio Aragon Cuevas

Biosimilars in der pädiatrischen Rheumatologie

Biosimilars sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Biologika, welche gering veränderte Varianten eines bereits lizensierten Originatorprodukts darstellen. Sie dürfen hergestellt werden, nachdem der ursprüngliche Patentschutz für das entsprechende Ausgangsprodukt abgelaufen ist. Als erstes Produkt dieser neuen Gruppe war das Biosimilar zu Infliximab verfügbar (2013), inzwischen wurden weitere Biosimilars produziert, so z. B. Etanercept, Rituximab and Adalimumab. Dieses Kapitel fasst die Grundlagen der Zulassung von Biosimilars, anfängliche Bedenken zur Therapiesicherheit und deren Einführung in die klinische Praxis der Kinder- und Jugendrheumatologie zusammen.

Einleitung

Die Verwendung von Biologika stellt seit der Einführung von Etanercept im Jahr 1999 eine zentrale Komponente der Therapie von Autoimmunerkrankungen im Kindes- und Jugendalter dar. Biologika oder biopharmazeutische Produkte sind durch ihre (zumindest teilweise) Herstellung in biologischen Quellen (lebende Zellen oder Organismen) definiert (Agency 2014). Manche Biologika werden in tierischen Zellen synthetisiert, andere in humanen Zellen, was zu unterschiedlicher Immunogenität von einzelnen Präparaten führen kann (Medicines.org.uk 2020a, b).
Biologika sind strukturell komplex, variieren innerhalb einer und/oder zwischen Wirkstoffuntergruppen und können mehrere funktionelle Domänen innerhalb eines einzelnen Moleküls haben. Biologika teilen grundlegende Mechanismen, inklusive Toxizität für Zielzellen (CD20+-B-Lymphozyten) oder die Inaktivierung von Zytokinen (z. B. TNF-α, IL-6, IL-17, IL-1, IL-6, etc.), sie können aber in anderen Aspekten, z. B. Wirkmechanismen deutlich variieren. Etanercept z. B. ist ein Fusionsprotein der Fc-Region humanen IgG1 und der extrazellulären Domäne des humanen TNF-Rezeptors 2. Es entwickelt seine Wirkung als kompetitiver Antagonist des humanen TNF-Rezeptors und bindet ungebundenes TNF-α. Adalimumab hingegen ist ein rekombinanter Anti-TNF-Antikörper, der spezifisch freies und bereits rezeptorgebundenes TNF-α bindet und inaktiviert. Unterschiede in der chemischen Struktur und zwischen Wirkprinzipien beeinflussen daher die Wahl der Therapie für individuelle Patienten (z. B. JIA versus chronisch entzündliche Darmerkrankungen; Spritzenangst, etc.) (Medicines.org.uk 2020a, b).
Über die vergangenen Jahre wurde eine signifikante Zahl an biologischen krankheitsmodifizierenden Therapeutika (bDMARD) zur Behandlung von systemischen Autoimmun-/Inflammatorischen Erkrankungen zugelassen, die die Lebensqualität und Prognose von Patienten verbesserten, die nicht ausreichend auf Therapie mit klassischen DMARDs ansprechen (Horneff et al. 2009; Lovell et al. 2000, 2008; McCann und Woo 2007; Ruperto et al. 2007; Smolen et al. 2017; Ungar et al. 2013). Trotz wachsender Nachfrage und teilweise beeindruckenden Remissionsraten muss die Therapie mit bDMARDs im Kontext von limitierten Budgets und möglichen Nebenwirkungen gründlich abgewogen werden (Dorner et al. 2016; Gulacsi et al. 2015; Kay et al. 2018; Putrik et al. 2014).
Die Einführung von Biosimilars im Jahr 2013 könnte ein erster Schritt hin zu einem breiteren Zugang zu bisher relativ teuren Biopharmazeutischen Produkten gewesen sein (Dorner et al. 2016; Gulacsi et al. 2015; Kay et al. 2018; Putrik et al. 2014). Biosimilars sind Biologika, die molekular sehr eng verwandt zu einem bereits zugelassenen bDMARDs sind und damit eine Variante der „Originatorsubstanz“ darstellen. Sie dürfen hergestellt werden, nachdem der Patentschutz für das Originatormedikament abgelaufen ist (Nich 2012). Die Zulassung von Biosimilars folgt dabei ähnlichen, aber nicht identischen Standards der pharmazeutischen Qualität, Sicherheit und Effizient. Der Prüf- und Zulassungsprozess ist deutlich beschleunigt und begrenzt auf Testung in einer Erkrankung und Altersgruppe, für die das Originalprodukt lizensiert war (Tesser et al. 2017). Eine Testung in der Kohorte der Kinder und Jugendlichen entfällt daher in aller Regel für Biosimilars. Da Patente von Originatorprodukten abliefen, ist in den letzten 5 Jahren die Zahl an zugelassenen Biosimilars deutlich gestiegen (Administration 2015; Dorner et al. 2013; Strand und Cronstein 2014; Weise et al. 2012).

Ist die Extrapolation von Daten aus dem Erwachsenenalter gerechtfertigt?

Generell folgen Kinder- und Jugendmediziner dem Grundsatz „Kinder sind keine kleinen Erwachsenen“. Dies beruht zum Teil auf traurigen Erfahrungen mit dem Einsatz von Medikamenten, die aus der Erwachsenenmedizin ohne weitere Testung in die Kinderheilkunde übertragen wurden. Hierzu zählen z. B. das „Grey Baby Syndrom“ bei Chloramphenicolgabe im Neugeborenenalter oder die Phokomelie nach Thalidomidtherapie in der Schwangerschaft etc. (Ferro 2015).
Unterschiedliche Wirksamkeit und/oder Sicherheit von Medikamenten zwischen Altersgruppen sind durch variable Pharmakokinetik (PK) und/oder Pharmakodynamik (PD) bedingt. Diese Unterschiede können zu variabler Aufnahme und Bioverfügbarkeit, Verteilung, Metabolisierung und/oder Ausscheidung von Medikamenten führen (Alcorn und McNamara 2003; Kearns et al. 2003; van den Anker et al. 2011).
Über viele Jahre waren Kinder und Jugendliche durch fehlende Studien und mangelnde Investitionen in die Altersgruppe benachteiligt. Erst in den letzten Jahren wurde dieses Problem durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die European Medicines Agency (EMA) adressiert und Medikamente müssen in der pädiatrischen Population getestet werden. Zudem wurden pharmazeutische Unternehmen motiviert, bereits zugelassene Medikamente durch den Prozess der Pediatric Use Marketing Authorization (PUMA) für Kinder und Jugendliche verfügbar zu machen und dadurch eine Verlängerung oder Erneuerung auslaufender Patente zu erhalten (Christensen und Chesney 2003; Steinbrook 2002). In der Folge kam es zwar zu einer Zunahme an Medikamententestungen bei Kindern und Jugendlichen; die Zahl und Ergebnisse dieser sind jedoch noch enttäuschend (Turner et al. 2014).
Das Prinzip der Extrapolation geht von vergleichbaren strukturellen, biologischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften zwischen Originatormedikament und Biosimilar beim Menschen (jedoch nicht notwendigerweise in der pädiatrischen Altersgruppe) aus (Weise et al. 2014; Windisch 2014). Die Vergleichbarkeit innerhalb einer Indikation wird dann auf alle anderen Indikationen und Altersgruppen übertragen. Wegen der Probleme bzgl. der Übertragbarkeit von Medikamenteneigenschaften aus der Erwachsenenmedizin in die Kinder- und Jugendheilkunde bestanden und bestehen Bedenken bezüglich der Anwendung von Biosimilars in der Pädiatrischen Rheumatologie.
Durch moderne physikalische, chemische und funktionelle Tests können Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen komplexen Originatorproteinen und ihren Biosimilars vorhergesagt werden (Goel und Chance 2017). Kleinere Veränderungen der Molekülstruktur, welche in minimalen Veränderungen der pharmakologischen Eigenschaften resultieren, könnten hierbei hinnehmbar sein. Diese Annahme wird davon unterstützt, dass Originatorbiologika seit ihrer Zulassung teilweise signifikante Veränderungen in ihrer Struktur erfahren haben, ohne einen erneuten Zulassungsprozess zu durchlaufen (Weise et al. 2014; Windisch 2014). So durchlief z. B. das Originatormolekül Infliximab seit seiner Zulassung bereits drei „Hochrisikoveränderungen“, ohne erneut klinische Studien zu durchlaufen. Basierend auf gesammelter klinischer Erfahrung wurde die Effektivität und Sicherheit des Medikaments dadurch nicht beeinträchtigt (eventuell sogar verbessert). Es ist daher davon auszugehen, dass kleinere Unterschiede zwischen Originatorsubstanz und Biosimilar keinen Einfluss auf die Effektivität und Sicherheit haben müssen.
Nichtsdestotrotz und v. a. aufgrund der komplexen Proteinstruktur von Biologika müssen Biosimilars einen rigoroseren Entwicklungsprozess durchlaufen als andere Generika. Äquivalente PK, PD und Wirksamkeit muss in klinischen Studien geprüft und belegt werden. Dies geschieht bei Biosimilars in einer klinischen Studie anhand einer Beispielindikation, für die die Originatorsubstanz zugelassen war. Weder von der FDA noch der EMA wurde die Notwendigkeit für die Testung in der pädiatrischen Altersgruppe gesehen, weswegen Biosimilars „ungetestet“ den Weg in die pädiatrische Rheumatologie gefunden haben.
Ein mögliches Risiko für Patienten stellt die Kreuz-Immunogenität zwischen Biosimilars und Originatoren nach/bei unkontrolliertem Wechsel zwischen Medikamenten (z. B. durch die Apotheke) dar. Aus diesem Grund wird empfohlen, den Marken- und Substanznamen auf Rezepten zu vermerken, um unkontrollierten und ggf. mehrfachen Wechsel des Präparats zu vermeiden. Zudem wird speziell in der pädiatrischen Altersgruppe eine enge klinische Überwachung empfohlen, welche jedoch nicht weiter spezifiziert ist (Excellence 2018). Glücklicherweise deuten erste Studien darauf hin, dass ein Wechsel zwischen Originatormedikamenten und aktuell verfügbaren Biosimilars keine Probleme bezüglich Effektivität und Sicherheit mit sich bringt (Feagan et al. 2014; Moots et al. 2016). Es müssen jedoch Daten aus klinischen Studien und Kohortenbeobachtungen generiert werden, um speziell Effekte beim Substanzwechsel abschließend beurteilen zu können. Aus diesem Grund sollten Entscheidungen über Substanzwechsel zwischen behandelnden Ärzten, Patienten und deren Familien anhand klinischer Notwendigkeit und wissenschaftlicher Datenlage erfolgen und nicht primär der Kosteneinsparung dienen (Excellence 2018). Um verbleibende Bedenken bezüglich Langzeitsicherheit auszuräumen, sind Langzeitbeobachtungen, z. B. in Therapieregistern, dringend nötig (s. unten).

Strategien zur sicheren Einführung von Biosimilars

Die Einführung von Biosimilars wird mittelfristig zu Kosteneinsparung in der Rheumatologie beitragen und damit indirekt zu einer breiteren Verfügbarkeit dieser Therapeutika führen. Im Folgenden werden kritische Punkte während der Einführung von Biologika in der Routinebehandlung von pädiatrischen Patienten mit Autoimmun-/Inflammatorischen Erkrankungen diskutiert

Grundlegende Überlegungen

Zuallererst sind Biosimilars grundsätzlich nur für Indikationen zugelassen, für die auch eine Zulassung der Originatorsubstanz besteht. So sind z. B. Etanercept-Biosimilars zur Behandlung von einigen Untergruppen der JIA zugelassen. Sowohl die FDA als auch die EMA gaben die Zulassung für Adalimimab-Biosimilars für die JIA jedoch nicht für die pädiatrische Uveitis – und dies obwohl eine Zulassung für die Uveitisbehandlung auch im Kindesalter erteilt wurde (Rehman 2018). Dies unterstreicht, dass Medikamente, welche außerhalb der Zulassung erfolgreich im Rahmen individueller Heilversuche verwandt werden, nicht automatisch eine Zulassung für diese mögliche Indikation durch die Einführung von Biosimilars bekommen (Excellence 2018). Auch hier müssen Einzelfallentscheidungen bei Anwendungen außerhalb der Zulassung geprüft und dokumentiert werden. Generell gilt auch hier, dass zugelassene Medikamente zunächst verwandt werden sollten und Kostendruck nicht der primär ausschlaggebende Faktor sein sollte (Research and Evaluation Team. Joint Standing Committee on Medicines 2019).
Weiter ist zu bedenken, dass die Zulassung eines Biosimilars für eine bestimmte Indikation im Kindes- und Jugendalter nicht automatisch bedeutet, dass dessen Einsatz auch sinnvoll oder praktikabel ist. Ein mögliches Problem kann z. B. die Medikamentenzubereitung oder Verabreichungsform darstellen. So haben z. B. Firmen, welche Etanercept-Biosimilars herstellen, bisher keine 10-mg-Applikationssysteme im Angebot (Arthur und Burgess 2017; Christiansen 2015).
Zu guter Letzt kann die Einführung von Biosimilars ein zeitaufwendiger Prozess sein. Wo nicht verfügbar, müssen Medikamenteninformationen und Lehrmaterialien generiert und auf Altersgruppen und Indikationen abgestimmt werden. Hier sind auch Fachgesellschaften gefordert, die zum Teil bereits sehr gut verständliche und hilfreiche Materialien anbieten.

Bereitstellung von Biosimilars

Wo Biosimilars eine kostengünstige und sichere Option darstellen, muss die Versorgung und (Selbst-)Applikation sichergestellt werden. Es muss z. B. individuell geprüft werden, ob Hersteller oder Pflegedienste Angebote zur Heimapplikation machen, ob diese ausreichend Kapazitäten haben, um pädiatrische Patienten zu betreuen, und ob das verfügbare Personal Erfahrung mit der pädiatrische Altersgruppe hat (Wong 2017).
Weitere Überlegungen müssen für Medikamente angestellt werden, die nicht zur Heimapplikation geeignet sind, so z. B. Medikamente zur intravenösen Applikation. Hier müssen Fragen zur Verfügbarkeit durch die jeweilige Klinikapotheke, Stabilität, Haltbarkeit und Lagerbarkeit geklärt werden. In den allermeisten Fällen sollten diese Daten jedoch vom Hersteller bereitgestellt werden (Wong 2017).

Identifikation der Zielpopulation

Aktuell stellt sich primär die Frage, welche Patienten mit Biosimilars behandelt werden sollen (Umstellung bereits mit Biologika behandelter Patienten versus nur „neue“ Patienten versus beide). Die klinische Abteilung der Autoren testet die Anwendung von Biosimilars in bisher „Biologika-naiven“ Patienten, um klinische Erfahrung zu sammeln und abzuschätzen, ob Biosimilars und Originatorprodukte vergleichbar sind. Eine solche Testphase kann z. B. (abhängig von Patientenzahlen im Zeitraum und Dauer zum Wirkbeginn des Medikaments) 3–6 Monate dauern. Daten werden hierzu in einem lokalen Register gesammelt und kontinuierlich ausgewertet. Bei vergleichbarem Sicherheits- und Wirkprofil zum Originatormolekül können Biosimilars dann im Rahmen der Medikamentenzulassung in den klinischen Alltag integriert werden.
Die aktuell noch sehr begrenzte Datenlage deutet darauf hin, dass es keine signifikanten Unterschiede bezüglich Effektivität, Sicherheit und Antikörperbildung zwischen aktuell verfügbaren Biosomilars und Originatorsubstanzen gibt. Die meisten Daten stammen jedoch aus Erwachsenenkohorten und nicht von Kindern und Jugendlichen (Griffiths et al. 2017; Wiland et al. 2018). Da weiterhin die Gefahr besteht, dass auch kleine Veränderungen an Originatormolekülen zu unvorhersehbaren immunologischen Reaktionen führen können, sollten Patienten in nationalen Registern prospektiv verfolgt werden (Hyrich 2018).

Patienteninformation

Trotz der oben genannten Bedenken bestehen für Patienten, die zum ersten Mal mit einem Biologikum behandelt werden, wahrscheinlich wenig Unterschiede zwischen Originatorsubstanz und Biosimilar. In beiden Fällen muss eine ausführliche Aufklärung erfolgen. Für Patienten, bei denen die Therapie von einem Originatorprodukt zum Biosimilar umgestellt wird, sollten zusätzliche Informationsmaterialen vorhanden sein. In jedem Fall ist ein persönliches Gespräch bei Umstellung der Therapie empfehlenswert (Wong 2017).

Transition

Der Transitionsprozess sollte Unterschiede im Verschreibungsverhalten zwischen Kinder- und Jugendrheumatologen und Internistischen Rheumatologen berücksichtigen. Junge Erwachsene sollten Unterstützung bei einer möglichen Umstellung auf Biosimilars erfahren, was ggf. im Einzelfall bereits vor dem eigentlichen Transitionsprozess geschehen kann, da dieser mit Verunsicherung einhergehen kann. Um (wie oben bereits diskutiert) unabsichtliche Wechsel zwischen Medikamenten zu vermeiden, sollte deutlich der Substanz- und der Präparatname in Briefen vermerkt werden (Wong 2017).

Pharmakovigilanz und Therpiemonitoring

Wie auch die Originatorsubstanzen bedürfen Biosimilars eines engen klinischen Monitorings, um die Medikamentensicherheit zu überwachen und zu gewähren. Nebenwirkungen müssen den national zuständigen Behörden gemeldet werden. Die Testung von Anti-Medikamentenantikörpern kann ggf. eintretende Wirkverluste erklären und wichtige Daten über mögliche (oben diskutierte) Unterschiede in der Immunogenität von Präparaten liefern.
Wie auch bei Originatormolekülen sollte die Wirksamkeit und Sicherheit von Biosimilars in lokalen und nationalen Registern untersucht und überwacht werden. Lokal sollte zudem die Krankheitsaktivität anhand von klinischen Scores (z. B. JADAS, etc.) erhoben und in der Patientenakte dokumentiert werden. Fragebögen für Patienten können Informationen über die Erfahrungen rund um die Therapieumstellung liefern.

Erfassung einer möglichen Kostenreduktion durch Biosimilars

Obwohl die Umstellung auf Biosimilars zumindest aktuell nicht allein aus Kostengründen erfolgen sollte, stellen Ersparnisse den Hauptgrund für deren Einführung und Verwendung dar. Wegen individuell verhandelten Rabatten zwischen Herstellern und Kostenträgern sind Einsparungen aktuell noch schwer zu beziffern oder abzuschätzen.

Effekte von Biosimilars auf das Verschreibeverhalten und Zulassung

Die Einführung von Biosimilars in der Kinder- und Jugendmedizin stellt einen komplizierten Prozess dar, was einige Zentren zunächst von der Einführung dieser abschrecken wird. Durch die mit dem Einsatz von Biosimilars wahrscheinlich verbundene Kostenreduktion könnte jedoch mittelfristig die Verfügbarkeit dieser Medikamente steigen und z. B. ein früherer und breiterer Einsatz von Biologika in der Kinder- und Jugendrheumatologie resultieren (Smolen et al. 2019). Leider ist dies aktuell noch nicht der Fall und die Zulassungslage und Zugänglichkeit von Biologika wurde durch die Einführung von Biosimilars bisher nicht beeinflusst.
Deutlich schneller wird sich absehbar die Wahl des initial gewählten Biologikums verändern. Im Vereinigten Königreich fordern Zulassungsstellen z. B. bereits jetzt den Einsatz der kostengünstigsten Variante zur initialen Therapie mit Biologika (Excellence 2018). In Deutschland wurden Briefe von Kostenträgern versandt, die zum selben Vorgehen auffordern.

Schlussfolgerungen

Biosimilars wurden zur Behandlung der JIA zugelassen und werden eine wachsende Rolle in der Kinder- und Jugendrheumatologie spielen. Es ist wichtig, diese neuen Präparate effizient und sicher in den klinischen Alltag zu integrieren (s. Übersicht). Lokale und insbesondere nationale Register sind nötig, um Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit dieser neuen Medikamente zu sammeln und ständig zu überwachen.
Biosimilars (Zusammenfassung)
  • Biosimilars können von Kinder- und Jugendrheumatologen innerhalb der Zulassung eingesetzt werden. Die Indikation wird vom behandelnden Arzt zusammen mit Patienten und Familien gestellt. Die Verwendung von Biosimilars sollte nicht alleine aus Kostengründen erfolgen.
  • Daten zur Austauschbarkeit von Biosimilars und Originatormolekülen sind bisher begrenzt und Daten müssen prospektiv in Registern gesammelt werden.
  • Wegen Bedenken hinsichtlich variabler Immunogenität (Bildung von Anti-Medikamenten-Antikörpern) sollte die Therapie langfristig erfolgen und (wenn möglich) nicht zwischen Originatorsubstanz und Biosimilar gewechselt werden. Hierzu ist eine präzise Verordnung inklusive Substanz- und Produktname nötig.
  • Anhand der bisher vorliegenden (allerdings limitierten) Daten ist vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Originatorsubstanzen und aktuell verfügbaren Biosimilars anzunehmen.
  • Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit müssen verlässlich prospektiv in Registern erhoben und kontinuierlich überwacht werden.
  • Kostenreduktion durch Biosimilars könnte mittel- bis langfristig zu einer Erweiterung der Zulassung für Biologika im Kindes- und Jugendalter nach sich ziehen. Bisher ist dies aber nicht der Fall.
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