Hormonanalytik – was der Frauenarzt wissen muss

Im Rahmen der Präanalytik sind Einflussfaktoren und Störfaktoren von Bedeutung. Bei den Einflussgrößen auf die Analytik sind unveränderliche und veränderliche Faktoren zu unterscheiden. Die Störfaktoren werden in körpereigene und körperfremde unterteilt. Diese Einflüsse können die Messtechnik, die in der Analytik eingesetzten Reagenzien und in Folge das Messergebnis beeinträchtigen (Tab. 1).

Medikamente können das Analyseergebnis von Hormonen sowohl direkt als auch indirekt deutlich beeinflussen. Somit sollte eine Medikamentenanamnese in jedem Falle vor Bewertung von Hormonparametern erfolgen, um außerhalb der Referenzbereiche gelegene Werte nicht fälschlich als pathologisch einzustufen.

So sind beispielsweise niedrige Östradiolspiegel unter Anwendung ethinylestradiolhaltiger hormoneller Kontrazeptiva zu beobachten, da durch die Präparate der gewünschte Effekt der Suppression der Gonadotropine und konsekutiv der ovariellen Östrogensynthese erreicht wird. Die im Körper vorhandene systemische Östrogenwirkung ist hier nicht messbar. Unter östradiol-/östradiolvalerathaltigen Präparaten (im Rahmen einer Kontrazeption oder Hormontherapie) liegen dagegen durchaus messbare Werte vor.

Prolaktin ist ein typisches Beispiel eines hormonellen Parameters, der durch Medikamenteneinnahme deutlich beeinflusst wird. Insbesondere die Einnahme von Neuroleptika, Antidepressiva, Gastroprokinetika, aber auch einige Antihypertensiva führen zu erhöhten Prolaktinwerten im Serum und können so auch klinische Symptome (z. B. Galaktorrhö, Oligo‑/Amenorrhö) bewirken (Tab. 2).

Da die meisten Hormone im Blut an Bindungsproteine gebunden sind, kann ihre Serumkonzentration auch indirekt durch Veränderung der Bildung von Bindungsproteinen in der Leber beeinflusst werden.

Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bindet mit höchster Affinität Dihydrotestosteron (DHT), aber auch Testosteron sowie Östradiol und nur in geringem Maße Östron, Dihydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion und Östriol. Es wird in der Leber östrogenabhängig gebildet. Neben der Dauer der Östrogeneinwirkung spielt auch die Art des Östrogens eine Rolle bei der Beeinflussung der SHBG-Synthese. Ein besonders starker Effekt kann dabei durch Ethinylestradiol erzielt werden. Diesen günstigen Nebeneffekt macht man sich bei Anwendung hormoneller Kontrazeptiva zunutze, um durch Steigerung des SHBG den Anteil freien Testosterons im Blut zu senken und damit indirekt Androgenisierungserscheinungen zu reduzieren.

Auch weitere Bindungsproteine (cortisolbindendes Globulin [CBG], thyroxinbindendes Globulin [TGB]) werden durch Östrogen enthaltende Hormonpräparate beeinflusst. Hier kommt es ebenfalls zu einer Steigerung der Synthese, sodass indirekt zunächst im Falle des CBG der Anteil des freien Cortisols gesenkt wird und es infolge zu einem Anstieg des Gesamt-Cortisols kommt. Hohe Gesamtcortisolspiegel unter Einnahme eines kombinierten oralen Kontrazeptivums sind daher nicht als pathologisch zu interpretieren.

Ähnliches gilt für TGB: Bei Einnahme östrogenhaltiger Hormonpräparate kommt es auch zu einer Steigerung der TGB-Synthese und dadurch zu einer Senkung der freien Schilddrüsenhormone. Kompensatorisch wird TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) vermehrt sezerniert. Somit gilt auch hier, dass unter Anwendung von kombinieren hormonellen Kontrazeptiva dieser Effekt bei der Bewertung der TSH-Spiegel berücksichtigt werden muss.

Für die Beurteilung des Krankheitsbildes bzw. der Verdachtsdiagnose ist eine gezielte Auswahl an Parametern erforderlich. Für jeden Analyten gibt es eine Indikation und die Maßgabe des zugeordneten Probenmaterials. Die Messung der Analyte erfolgt mit verschiedenen Techniken. In diesem Kontext sind wiederum Besonderheiten zu berücksichtigen: Tab. 4 gibt über diese Zusammenhänge einen orientierenden Überblick und stellt ergänzende Besonderheiten für viele Analyte dar.

Andere Ursachen der Zyklusstörungen (Myome, Endometriose, etc.) müssen zunächst ausgeschlossen werden [9]. Bei der Amenorrhö bzw. unklaren Blutungsstörungen sollte immer auch an eine (möglicherweise gestörte) Schwangerschaft gedacht werden (hCG-Bestimmung).

Prolaktin liegt im Serum in unterschiedlichen Bindungsformen vor: Mehrere Prolaktinmoleküle können durch immunologischen Phänomene aggregieren und es entstehen biologisch weitgehend inaktive Strukturen die jedoch in den Standard-Assays als „Prolaktin“ gemessen werden.

Klinisch führt dies meist zu einer „asymptomatischen Hyperprolaktinämie“. Das heißt, die Patientin hat trotz deutlich erhöhter Prolaktinspiegel einen regelrechten Zyklus und keine Galaktorrhö.

Analytisch kann in diesen Fällen eine Ausfällung vorhandener Prolaktinkomplexe mit Polyethylenglykol (PEG) vorgenommen werden, um damit den Anteil des Makroprolaktins an der Gesamtprolaktinserumkonzentration zu ermitteln. Fällt die Prolaktinkonzentration nach Abzug des Makroprolaktins in den Normalbereich, so besteht keine Indikation zur Intervention.

Schwangerschaft und Laktation haben in der Regel keinen signifikanten Einfluss auf das Wachstum eines Prolaktinoms, sodass die Sorge, es könne zu einer Exazerbation der klinischen Symptomatik kommen, unbegründet ist. Nur 1,5–5,5 % der Schwangeren mit Mikroprolaktinom entwickeln eine symptomatische Hypophysenvergrößerung (Kopfschmerz, Gesichtsfeldeinschränkung). Bei Frauen mit Makroprolaktinomen wird diskutiert, ob einmal pro Trimester eine Perimetrie durchgeführt werden sollte, um eine Gesichtsfeldeinschränkung rechtzeitig zu identifizieren [13].

Es gibt also zunächst einmal keine Indikation zur Prolaktinbestimmung in der Schwangerschaft. Bei Patientinnen mit einer Dopaminagonistentherapie bei Prolaktinom wird die medikamentöse Behandlung typischerweise mit Eintritt der Schwangerschaft abgesetzt (Cabergolin ist in der Schwangerschaft nicht zugelassen; [14]). Eine wiederholte Prolaktinbestimmung während der Schwangerschaft ist nicht sinnvoll, da sich aus den Werten – ohne klinische Symptomatik – keine therapeutische Intervention ableiten lässt.

Der aussagekräftigste Parameter zur Beurteilung der ovariellen Reserve ist das Anti-Müller-Hormon. AMH ist ein Glykoprotein und gehört zur TGF-β(„transforming growth factor beta“)-Familie. Bereits während der frühen Entwicklungsphase wird es von Sertoli-Zellen männlicher Feten gebildet (ab 8. SSW) und verhindert dadurch die Ausbildung der Müller-Gänge. Beim weiblichen Feten kann AMH erst ab der 36. Schwangerschaftswoche in den Granulosazellen der präantralen Follikel nachgewiesen werden [15].

AMH korreliert positiv mit dem Primordialfollikelpool, wie histologische Untersuchungen nachweisen konnten [16]. Auch im Serum konnte diese Korrelation zwischen AMH und Primordialfollikelpool bestätigt werden [17]. AMH ist kein „statisches Hormon“. Während bei Geburt nur geringe Spiegel nachzuweisen sind, kommt es im weiteren Verlauf zu einem langsamen Anstieg mit einem Peak um das 25. Lebensjahr [18]. Durch Abnahme des Follikelvorrats mit zunehmendem Alter sinkt es wieder. Ein AMH unterhalb der Nachweisgrenze bedeutet dabei nicht, dass nun die Menopause eingetreten ist. Selbst bei AMH-Werten unterhalb der Nachweisgrenze können noch ovulatorische Zyklen auftreten. Untersuchungen konnten zeigen, dass im Mittel 5–6 Jahre nach Verlust der Nachweisbarkeit das Eintreten der Menopause zu beobachten war [19]. Die Bestimmung von AMH allein ist somit auch nicht ausreichend bei der Beantwortung der Frage, ob eine Patientin noch verhüten muss. Um die ovarielle Restaktivität genauer beurteilen zu können, helfen hier die FSH- und Östradiolkonzentrationen in der frühen Follikelphase weiter. Zudem spielt das Alter der Patientin eine wichtige Rolle, da mit zunehmendem Alter zusätzlich zur allein quantitativen Abnahme der Follikel auch deren Qualität deutlich abnimmt, was die Konzeptionswahrscheinlichkeit weiter schmälert.

In Phasen physiologischer und pharmakologischer Ovarsuppression konnte eine Senkung der AMH-Werte beobachtet werden. So zeigte eine Longitudinalstudie an 60 schwangeren Patientinnen einen signifikanten Abfall des AMH vom ersten bis zum dritten Trimenon [20]. Auch eine Suppression der ovariellen Aktivität durch Einnahme hormoneller Kontrazeptiva führte in mehreren Untersuchungen zu einer Abnahme der AMH-Werte im Vergleich zu Nichtanwenderinnen (bis zu 30 % niedrigere Werte; [21]). Mit zunehmender Dauer der Einnahme fielen dabei die Effekte stärker aus. Die Ethinylestradioldosis der Präparate spielte dabei keine Rolle. Mit Absetzen der Präparate konnte wieder eine signifikante Zunahme der AMH-Spiegel beobachtet werden [22]. Derzeit am heftigsten diskutiert sind inter- und intrazyklische Schwankungen der AMH-Werte. Erste Untersuchungen wiesen nur eine geringe Variabilität innerhalb des Menstruationszyklus nach, was auch plausibel wäre, da AMH nicht vom Leitfollikel oder in der zweiten Zyklushälfte durch das Corpus luteum gebildet wird [23]. Neuere Untersuchungen konnten dagegen signifikante Schwankungen innerhalb des Zyklus (niedrigere Werte periovulatorisch sowie in der Lutealphase) zeigen, insbesondere bei jüngeren Frauen [24]. Bei älteren Frauen fielen diese intrazyklischen Schwankungen deutlich geringer aus, was jedoch auch aufgrund der insgesamt niedrigen Werte und somit schwierigeren laboranalytischen Differenzierbarkeit erklärt werden kann. Verglichen mit anderen Parametern ovarieller Reserve, wie FSH und Östradiol, sind die zyklusabhängigen Schwankungen von AMH jedoch deutlich geringer ausgeprägt.

Gerade vor Durchführung von Maßnahmen assistierter Reproduktion erfolgt häufig eine Bestimmung des AMH, um zu prüfen, ob ein hohes oder ein geringes Ansprechen auf die Stimulationstherapie zu erwarten ist. In der Tat konnten Untersuchungen zeigen, dass AMH mit der Anzahl der gewonnenen Eizellen nach Stimulationstherapie korreliert [25]. Somit können ein überschießendes Ansprechen und die resultierende Entwicklung eines Überstimulationssyndroms bei hohen AMH-Werten durch eine reduzierte Startdosis und die Wahl eines Antagonistenprotokolls vermieden werden. Ob AMH auch als Prädiktor einer Lebendgeburt bei Maßnahmen assistierter Reproduktion angewandt werden kann, ist umstritten. In einer retrospektiven Analyse von 85.062 Frisch- und Kryozyklen im Rahmen von Maßnahmen assistierter Reproduktion konnte nach Adjustierung von Alter, Body-Mass-Index (BMI), Ethnizität und Zahl der Embryonen nur ein geringer prädiktiver Wert von AMH nachgewiesen werden [26]. Auch zur Einschätzung der natürlichen Fertilität scheint der hormonelle Parameter nur eingeschränkt hilfreich zu sein. Eine prospektive Kohortenstudie, die die Zeit bis zum Eintreten einer Schwangerschaft bei Frauen ohne Infertilitätsanamnese im Alter von 30–44 Jahren untersucht hat, konnte keinen Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft nach 6 Zyklen zwischen Frauen mit hohem bzw. niedrigem AMH nachweisen [27]. Die Autoren folgerten daher, dass durch Bestimmung hormoneller Parameter allein nicht der Eintritt einer Schwangerschaft prognostiziert werden kann. Anamnestische Faktoren, wie das Alter der Patientin sowie die Dauer der Infertilität, scheinen eine deutlich wichtigere Rolle bei der Prädiktion einer Schwangerschaft zu spielen.