Autoimmune Lebererkrankungen umfassen ein Spektrum idiopathischer fortschreitender Leberentzündungen mit im Einzelfall histologisch kennzeichnenden Befunden. Hierzu gehören bei der autoimmunen Hepatitis (AIH) das Bild einer chronischen Hepatitis mit plasmazellreicher dominierender Grenzflächenaktivität, Rosettierung der Hepatozyten und Emperipolese, bei der primären biliären Cholangitis (PBC) chronische, nichteitrige, destruierende Gallengangsläsionen, bei der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) die zwiebelschalenartige periduktale Fibrose bis zur verödenden Gangsklerose. Histopathologische Schnittmengenbefunde dieser Entitäten untereinander kennzeichnen Varianten der AIH bzw. Overlapsyndrome. Die Diagnose autoimmuner Lebererkrankungen beruht auf der Gesamtkonstellation klinischer, enzymserologischer, immunserologischer und bildgebender Befunde, zu denen fakultativ oder obligat die Leberbiopsie hinzugezogen wird. Der Leberbiopsie kommt eine gewichtige Rolle zu bei der Diagnose der AIH und ihrer Varianten, der Small-Duct-PSC, der AMA-negativen PBC, der IgG4-assoziierten Entzündungen und der Abgrenzung gegenüber konkurrierenden Lebererkrankungen insbesondere der medikamentös-toxischen Leberschädigung. Damit leistet die histologisch gestützte Diagnose einen gewichtigen Beitrag zu einer differenzierten Therapie autoimmun-entzündlicher Lebererkrankungen.
Hinweise
Schwerpunktherausgeber
H. Baba, Essen
T. Longerich, Heidelberg
Abkürzungen
AIH
Autoimmunhepatitis
AISC, ASC
Autoimmune sklerosierende Cholangitis
ALT
Alanin-Aminotransferase
AMA
Antimitochondriale Antikörper
AMA-PDC-E2
Antimitochondriale Antikörper gegen E2-Untereinheit des Pyruvathydrogenasekomplexes bzw. AMA M2a
Nukleäres Glycoprotein 210 (Bestandteil des Kernporenkomplexes)
LC‑1
Antikörper gegen Leberzytosolprotein Typ 1
LKM
Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen
LP
Antikörper gegen Leber-Pankreas-Antigen
mHAI
Modifizierter Hepatitis-Aktivitätsindex
MRCP
Magnetresonanz‐Cholangiopankreatikografie
pANCA
Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster
PBC
Primäre biliäre Cholangitis
PSC
Primäre sklerosierende Cholangitis
SLA
Antikörper gegen lösliches Leberantigen
SMA
Antikörper gegen glatte Muskulatur
Hintergrund
Die Indikation zur Leberbiopsie bei entzündlichen Lebererkrankungen hat sich in den letzten Jahrzehnten erheblich gewandelt. Serologische Untersuchungen erlauben es, Hepatitiden durch hepatotrope Viren zu diagnostizieren und im Verlauf zu verfolgen. Die bioptische Diagnostik ist in diesem Zusammenhang nur in Ausnahmefällen erforderlich. Ultraschall und Magnetresonanztomografie zeigen den entzündlich bedingten Leberumbau auf. Nichtinvasive Messung der Steifigkeit/Elastizität der Leber erlauben Aussagen zum Ausmaß der Fibrose. Die bildgebenden Verfahren, ggf. ergänzt durch ERCP, erlauben es darüber hinaus, die Beschaffenheit der Gallengänge zu beurteilen. Sie sind damit auch wesentlicher Bestandteil zur Diagnose entzündlicher Cholangiopathien, insbesondere extrahepatischer Manifestationen der primären sklerosierenden Cholangitis (PSC) [8, 25, 37]. Kennzeichnende serologische Autoantikörper in Verbindung mit cholestatischem Leberenzymmuster begründen die Diagnose der primären biliären Cholangitis (PBC) ohne Notwendigkeit einer bioptischen Verifizierung [18, 37].
Mit Ausnahme der Autoimmunhepatitis (AIH) steht die Leberbiopsie erst an späterer Stelle der hepatologischen Stufendiagnostik oder wird durch genannte Verfahren ersetzt [17, 37]. Hieraus folgt, dass insbesondere untypische Verläufe einer Hepatitis und entzündliche Lebererkrankungen unklarer Ursache der histologischen Klärung zugeführt werden. Die abnehmende Erfahrung mit „typischen“ histopathologischen Krankheitsbefunden steht dem gegenüber. Um diesem Phänomen entgegenzuwirken, ist folgende Übersicht der leberbioptischen Diagnostik primärer autoimmun-entzündlicher Lebererkrankungen einschließlich der Overlapsyndrome und Leberentzündungen mit autoimmunologischem Hintergrund gewidmet. Zu letzteren zählen hepatitische Unverträglichkeitsreaktionen mit Autoimmunphänomenen und Leberbegleitentzündungen bei extrahepatischen Autoimmunerkrankungen.
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Autoimmunhepatitis
Die Autoimmunhepatitis ist eine chronische immunologisch begründete, nicht selbst heilende Leberentzündung unklarer Ätiologie. Sie beruht auf einer aberrierenden Autoreaktivität bei genetisch bedingt hierfür empfänglichen Patienten und spricht in den meisten Fällen auf eine immunsuppressive Therapie an. Die Inzidenz der AIH beträgt in Europa ca. 1–2/100.000 Fälle pro Jahr [37], die Prävalenz ca. 10–30/100.000 [17, 37]. Die Erkrankung beginnt schleichend oder unter dem Bild einer akuten Hepatitis (Abb. 1) mit einer Vielzahl möglicher Begleitsymptome. Selten sind sehr rasche, binnen weniger Wochen zur Leberdystrophie führende Verläufe. Unter den Leberenzymen führen die eine hepatozelluläre Schädigung anzeigenden Enzyme GOT bzw. AST und GPT bzw. ALT gegenüber GGT und AP. Entsprechend den begleitenden Autoantikörpern und der Altersverteilung lassen sich 3 Typen der AIH unterscheiden ([43]; Tab. 1). Ungewöhnliche Autoantikörperbefunde sind möglich, so in etwa 10 % der Fälle antimitochondriale Antikörper ohne weitere klinische Hinweise auf eine PBC ([17, 37]; Abb. 2) oder bislang verdeckte PBC.
Abb. 1
Akut einsetzende Autoimmunhepatitis mit portaler, periportaler und lobulärer Entzündung, alterativen und regeneratorischen Parenchymzellveränderungen ohne Fibrose (Klinik: Ikterus seit 14 Tagen, ALT: 1484 U/l, GGT 553 U/l; virale Hepatitis ausgeschlossen, IgG im oberen Normbereich, SMA 1: 160 als einziger Autoantikörper). Nach 3 Monaten SMA 1280, ANA 1:320, Ansprechen auf Prednisolon. Nach einem Jahr Leberenzyme im Normbereich
Tab. 1
Gegenüberstellung der 3 Haupttypen der Autoimmunhepatitis. (Nach Washington und Manns [43])
Typ
Autoantikörper
Alter zum Beginn (Jahre)
Kommentar
1
ANA und/oder SMA
Bimodal; mit Peaks 10–25 und 45–70
Nahezu 90 %, gutes Ansprechen auf Therapie
2
LKM‑1, LKM‑2, LC‑1;
ANA und SMA negativ
<15
Etwa 10 %,
Schwere Aktivität, nicht selten ungenügendes Ansprechen auf Therapie, häufig Relapse nach Therapie
3
SLA/LP
Um 40
Selten, klinisch wie Typ 1
ANA antinukleäre Antikörper, SMA glattmuskuläre Antikörper, LKM Liver-Kidney-Mikrosomen-Antikörper, LC‑1 leberzytosolischer Antikörper Typ 1, SLA/LP lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas Antikörper
Abb. 2
Chronische Autoimmunhepatitis mit periportal dominanter plasmazellreicher „Grenzflächenhepatitis“ und periportaler Fibrose. Pathologische Leberwerte seit 1 Jahr. GOT 260, GPT 280, GGT 220, AP 280, Gammaglobuline 22 mg/dl, Nachweis von AMA-M2 und hochtitrig von Antikörpern gegen Doppelstrang-DNA
×
×
Die 3 essenziellen Bausteine der Diagnose einer AIH sind über einem Grenzwert liegende Spiegel der Immunglobuline vom Typ IgG, Autoantikörper im Serum sowie der histopathologische Befund. Auszuschließen ist eine virale Hepatitis.
Histologische Befunde der AIH in Abhängigkeit von der klinischen Präsentation und dem Verlauf:
Der seltene fulminante Verlauf führt binnen weniger Wochen zur subakuten Leberdystrophie.
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Die bei etwa 25 % der Patienten primär akut einsetzende Acute-onset-AIH präsentiert sich unter dem histologischen Bild einer akuten panacinären Hepatitis (Abb. 1). Zentrilobuläre Nekrosen können hierbei im Vordergrund stehen [39] und eine medikamentös induzierte, hepatitisartige Unverträglichkeitsreaktion vortäuschen. Autoantikörperbefunde und eine IgG-Erhöhung im Serum können in diesem Präsentationsstadium noch fehlen [17, 37, 45]. Schwere Rückfälle nach Absetzen der Immunsuppression manifestieren sich u. a. als panacinäre Hepatitis [37].
Bei akutem Schub einer chronischen Hepatitis ist neben der aktiven Entzündung der chronisch entzündliche Vorverlauf der Hepatitis in unterschiedlichem Fibrosestadium zu erkennen. Im Vordergrund steht das Bild der Interfacehepatitis, eine auf den Grenzbereich von Portalfeld und angrenzendem Parenchym konzentrierte Entzündung assoziiert mit lymphoplasmazellulärem Infiltrat, Schwellung, Pyknosen von Hepatozyten (Abb. 2 und 3). Der Plasmazellreichtum ist typisch aber nicht obligat. Cluster aus mindestens 5 Plasmazellen in Portalfeldern und insbesondere in den Leberläppchen wurden kürzlich als morphologisches Unterscheidungskriterium der AIH gegenüber einer aktiven Hepatitis C herausgearbeitet [20]. Gerade in den periportalen Parenchymbereichen bilden sich Leberzellrosetten aus, bei denen Leberepithelien kreisförmig einen prominenten Gallecanaliculus umlagern (Abb. 3b). Das Phänomen der Emperipolese, der Inklusion von Entzündungszellen in den Zellleib von Hepatozyten, kann hinzutreten (Abb. 3b, Inset; [6, 39]). Synzytiale hepatozelluläre Riesenzellen können eine AIH begleiten und zum Bild einer adulten Riesenzellhepatitis führen [19, 39].
Abb. 3
Chronische Autoimmunhepatitis mit plasmazellreicher Grenzflächenhepatitis und portozentraler Brückennekrose (a). b Leberzellrosetten, Emperipolses im Inset
×
Etwa ein Drittel der Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt eine Zirrhose entwickelt. Hier ist der Verlauf offensichtlich unbemerkt, schleichend [17].
Immunhistochemisch wird das entzündliche Infiltrat portal periportal und lobulär von CD3- und CD8-positiven Lymphozyten dominiert. Unter den Plasmazellen dominiert der Typ IgG [43]. Die histologischen Befunde, insbesondere Interfaceaktivität, Plasmazellreichtum und Leberzellrosetten, gehen mit großem Gewicht in die Scoringsysteme ein (Tab. 2). Für das Grading und Staging der AIH besteht kein eigenständiges Bewertungssystem. Es werden meist die für virale Hepatitiden vorgesehenen Systeme angewandt [43], die Europäische Practical Guideline [17] und die aktuell gültige S2k Leitlinie Autoimmune Lebererkrankungen [37] schlagen den modifizierten Hepatitis-Aktivitätsindex nach Ishak vor (Tab. 3 und 4; [22]). Im deutschsprachigen Raum ist der Desmet-Score verbreitet [37].
Tab. 2
Vereinfachtes Scoresystem für die Autoimmunhepatitis. (Nach Hennes et al. [21])
Variable
Cut-off
Score
ANA oder SMA+
≥1:40
1
ANA oder SMA+
≥1:80
2
Oder LKM+
≥1:40
2
Oder SLA/LP+
Jede Titerstufe
2
IgG oder γ‑Globuline
Über oberem Normalwert
1
1,1× über oberem Normalwert
2
Leberhistologie
Vereinbar mit AIHa
1
Typisch für AIHb
2
Ausschluss viraler Hepatitis
Nein
0
Ja
2
Wahrscheinliche AIH
>/=6 Scorepunkte
Definitive AIH
>/=7 Scorepunkte
AIH Autoimmunhepatitis, ANA antinukleäre Autoantikörper, SMA glattmuskuläre Autoantikörper, LKM Liver-Kidney-Mikrosomen-Autoantikörper, SLA/LP lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas Antikörper
aVereinbar mit AIH: Bild der chromischen Hepatitis ohne die als „typisch“ charakterisierten Kriterien
bTypisch für AIH: Interfacehepatitis mit lymphozytärer oder lymphoplasmazellulärer Portalfeldinfiltration übergreifend auf das Läppchenparenchym. Leberzellrosetten, Emperipolesis
Tab. 3
Modifizierter Histologischer Aktivitätsindex (mHAI). (Nach Ishak et al. [22])
Interfacehepatitis
0
Keine
1
Fokal, wenige Portalfelder
2
Fokal, Mehrzahl der Portalfelder
3
Kontinuierlich um <50 % der Portalfelder
4
Kontinuierlich um >50 % der Portalfelder
Konfluente Nekrose
0
Keine
1
Fokal
2
Zone-3-Nekrosen, wenige
3
Zone-3-Nekrosen, zahlreiche
4
Zone-3- und einzelne portozentrale Brücken
5
Zone-3- und multiple portozentrale Brücken
6
Panazinäre/multiazinäre Nekrosen
Einzelzelluntergänge
0
Keine
1
Bis 1 Herd pro Gesichtsfeld (10er-Objektiv)
2
2–4 Herde pro Gesichtsfeld (10er-Objektiv)
3
5–10 Herde pro Gesichtsfeld (10er-Objektiv)
4
>10 Herde pro Gesichtsfeld (10er-Objektiv)
Portale Entzündung
0
Keine
1
Gering, wenige oder alle Portalfelder
2
Mäßig, wenige oder alle Portalfelder
3
Mäßig ausgeprägt, alle Portalfelder
4
Ausgeprägt, alle Portalfelder
Tab. 4
Staging der chronischen Hepatitis. (Nach Ishak et al. [22])
Fibröse Verbreiterung >50 % der Portalfelder ± kurze Septen
3
Fibröse Verbreiterung >50 % der Portalfelder, einzelne fibröse portoportale Brücken
4
Fibröse Verbreiterung der Portalfelder mit ausgedehnter brückenbildender Fibrose (auch portozentral!)
5
Inkomplette Zirrhose mit einzelnen Pseudolobuli
6
Komplette Zirrhose
Erhebliche Schwierigkeiten bereiten Fälle, die nicht in das kennzeichnende Befundraster der AIH-Scoresysteme passen. Hierzu rechnen:
panacinäre Hepatitis mit schwerem akutem Verlauf,
zentrilobuläre Hepatitis mit/ohne wesentlicher portaler Entzündung im Frühstadium des Verlaufs,
Hepatitis mit negativem Autoantikörperprofil in bis zu 20 % der Patienten (u. a. bei unvollständiger serologischer Abklärung),
chronische Hepatitis mit untypischem Autoantikörperprofil,
Overlapsyndrome und
mutmaßliche Vorschädigung, u. a. durch Medikamente oder andere Erkrankungen, z. B. Morbus Wilson.
Eine entzündliche Einbeziehung kleiner Gallengänge in das dichte portale Infiltrat muss nicht als eigenständige Cholangitis bewertet werden [40]. Granulomatöse oder sklerosierende Cholangitis, schwere Siderose, ausgeprägte Steatose, Kupferablagerungen sind hingegen keine Merkmale der AIH. Sie weisen auf eine andere Ursache der Entzündung oder auf das Bestehen einer Overlapvariante hin.
Der histologische Befund wird sowohl in einem ausführlichen Scoresystem [2] als auch in einem vereinfachten Scoresystem zur Diagnose der AIH ([21]; Tab. 2) berücksichtigt. Als AIH-typische Befunde werden hierbei die Interfacehepatitis, der Plasmazellreichtum und Leberzellrosetten benannt. Die Zusammensetzung der Scorepunkte verdeutlicht den Beitrag der Leberbiopsie zur Diagnosesicherung [17]. Erfolgt die Leberbiopsie nach eingeleiteter Therapie, ist der Wert der Histologie für die Diagnose einer AIH eingeschränkt [37]. Die Biopsie kann über die Diagnose der AIH hinaus auch zur Überwachung der Therapie, zur Beurteilung der Krankheitsprogression und zur Entscheidung über das Ende einer immunsupprimierenden Therapie genutzt werden.
Die Standardtherapie der AIH erfolgt mit einem Regime aus Prednisolon und Azathioprin, die in 80 % zur Remission führt. Bei Nichtzirrhose kann Budenosid zur Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Die Behandlung wird über mindestens 3 Jahre und über 2 Jahre nach Normalisierung der Transaminasen und Immunglobuline (biochemische Remission) empfohlen. Die histologische Entzündungsaktivität in Form einer residuellen Interfacehepatitis kann über die biochemische Normalisierung hinaus fortbestehen. Die histologische Remission setzt einen HAI-Wert ≤3 voraus [37]. Die Leberbiopsie trägt zur Bestimmung des Endpunktes einer Behandlung wesentlich bei [17]. Serologisch nachweisbare Autoantikörper, insbesondere ANA, können auch bei biochemischer und histologischer Remission fortbestehen [11, 17, 37].
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AIH in besonderem klinischem Kontext
Die AIH kann in 10–18 % der Fälle einer APECED (autoimmune Polyendokrinopathie-Candidiasis-ectodermale Dystrophie) bzw. im Rahmen des autoimmunen polyglandulären Syndroms Typ 1 (APS-1) auftreten. Deren Grundlage sind Mutationen in autoimmunregulatorischen Genen [26].
Gegenüber dem Rezidiv einer AIH im Lebertransplantat ist die unabhängig von der primären Lebererkrankung neu auftretende AIH bzw. De-novo-AIH in Lebertransplantaten abzugrenzen [17]. Da sie die Spenderleber betrifft, ist sie nicht strictu sensu autoimmun und kann alternativ als Post-transplant-immune-Hepatitis bezeichnet werden. Im pädiatrischen Krankengut ist sie bei nichtimmunologischer Grunderkrankung der Primärleber und in Verbindung mit dem im Abschnitt „Autoimmunhepatitis“ angegebenen AIH-Scoring gut definiert und entsprechend einer AIH zu therapieren [23]. Pathogenetisch nicht abschließend bewertet wird die Plasmazellhepatitis der Transplantatleber im Erwachsenenkollektiv, für die auch eine alloimmune T‑Zell- und antikörpermediierte plasmazellreiche Rejektion diskutiert wird. Sorgfältiges serologisches AIH-Scoring und Überprüfung auf C4D-Expression sind hier für eine genauere Zuordnung notwendig [14, 23].
Primäre biliäre Cholangitis
Die PBC (früher primäre biliäre Zirrhose) ist eine chronische, immunologisch begründete, nicht selbst heilende, fortschreitende Cholangitis intrahepatischer Gallengänge unklarer Ätiologie. Ihr Endstadium ist eine biliäre Leberzirrhose. Zu etwa 80–90 % sind Frauen betroffen, meist zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr [18, 37]. Selten sind Patienten jünger als 30 Jahre – der früheste dokumentierte Krankheitsbeginn betraf eine 15 Jahre alte Patientin nach der Menarche [12]. Die PBC ist daher keine Erkrankung des Kindesalters. Die Inzidenz in Europa liegt bei etwa 1/100.000 per anno [18].
Unter den Leberenzymen führen die Cholestase anzeigenden Leberenzyme GGT und AP gegenüber GOT und GPT. Wichtiger serologischer Diagnoseparameter ist der Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) vom Typ AMA-M2 [18, 37]. Das historisch benannte „M2-Antigen“ beinhaltet mindestens 5 Untereinheiten, von denen die Determinante M2a bzw. die E2-Untereinheit des Pyruvatdehydrogenasekomplexes (PDC-E2) bei 80 % der AMA-M2 positiven PBC-Patienten als eigentliches Antigen fungiert. In den 10 % der AMA-negativen PBC finden sich in der Hälfte der Fälle PBC-spezifische ANA vom Typ Anti-sp100 mit dem Immunfluoreszenzmuster der „nuclear dots“ oder vom Typ Anti-gp210 mit perinukleärem Immunfluoreszenzmuster [18, 30, 34, 37]. Einzelne PBC gehen ausschließlich mit Autoantikörpern gegen Zentromere einher [37]. Im Serum können die Immunglobuline vom Typ IgM erhöht sein.
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Histologische Befunde der PBC.
Die PBC betrifft ausschließlich intrahepatische Gallengänge, hierunter bevorzugt interlobuläre Gangabschnitte von 40–80 µm Durchmesser. Es werden 4 Stadien unterschieden [35, 36, 38]:
Stadium 1: Histologischer Schlüsselbefund der portal konzentrierten Entzündung ist eine chronische, nichteitrige, destruierende Cholangitis mit lymphoepithelialen Läsionen, Plasmazellen und gallengangsbezogenen Granulomen (Abb. 4). Im Gegensatz zur IgG-dominanten Plasmazellinfiltration bei der AIH überwiegen bei einem Teil der PBC-Fälle IgM-typische Plasmazellen [1, 24]; neutrophile Granulozyten können mitbeteiligt sein (Abb. 5). Die Entzündung betrifft punktuell zunächst einzelne Gallengänge bzw. Portalfelder (Abb. 4). Daher können in frühen Stadien auch bei wegweisenden serologischen Befunden die kennzeichnenden histologischen Veränderungen fehlen oder bei isolierter rundzelliger Infiltration eines einzelnen Portalfeldes erst in erforderlichen Schnittstufen hervortreten.
Stadium 2: Der Prozess überschreitet die Portalfeldgrenzen mit lymphoplasmazellulärer Infiltration (lymphozytäre Interfaceaktivität) oder neoduktulären Proliferaten, periduktulären Fibrosen und Cholestase (biliäre Interfaceaktivität). Die Cholestase geht mit fedriger Degeneration der Hepatozyten, Mallory-Denk-Körpern, Ablagerungen von kupferassoziiertem Protein oder histochemisch nachweisbarer Kupferretention einher.
Stadium 3: Fibrose mit Septenbildung, Gallengangsreduktion, Abnahme der Entzündung.
Auch in fortgeschrittenen Krankheitsstadien können floride entzündlich destruierte Gallengänge neben narbig obliterierten Gangresiduen und neben völlig unaffektierten Gallengängen nachweisbar sein. Dann liegen unterschiedliche Stadien der Erkrankung nebeneinander vor.
In einer neueren japanischen Einteilung [31] werden zur Stadieneinteilung Ausmaß der Fibrose, des Gallengangsverlustes und der Cholestase zusammenfassend bewertet und die entzündliche Aktivität bzw. das Grading hinsichtlich der cholangitischen und der hepatitischen Komponente differenziert. Dieser Score soll eher die Entwicklung einer Zirrhose vorhersagen als die im vorangegangenen Absatz dargestellte Vier-Stadien-Einteilung nach Scheuer [36].
Die Diagnose PBC wird gestellt beim Vorliegen von mindestens 2 der 3 Kriterien (a) chronisch erhöhte Cholestaseparameter über 6 Monate, (b) AMA, insbesondere AMA-M2 oder PBC-spezifische ANA, (c) typische Histologie [16, 18, 37]. Mit dieser Vorgabe kann in vielen Fällen die bioptische Abklärung vermieden werden. Die Kenntnis der Morphologie ist erforderlich, wenn bei klinischerseits unklarer Befundlage die Erkrankung gegenüber anderen Cholangiopathien, z. B. medikamentös-toxisch bedingter cholestatischer Hepatopathie, abgegrenzt werden soll. Indiziert ist die Biopsie bei klinischem Verdacht auf eine koexistente AIH oder Steatohepatitis [18]. Auch die Sarkoidose der Leber kann sich unter dem Bild einer cholestatischen Lebererkrankung manifestieren. Die Sarkoidosegranulome besitzen jedoch meist keinen unmittelbaren Bezug zu Gallengängen, der cholangiopathische Effekt ist durch die Einbeziehung der Gallengänge in den Verfaserungsprozess bedingt [48].
Abb. 4
Primäre biliäre Cholangitis (PBC) im Stadium I (Klinik: GPT nahezu normal, GGT 4,5fach über oberer Normwertgrenze, Nachweis von AMA-M2). a Isolierter Befall eines Portalfeldes, b floride Gangläsion mit granulomatöser Komponente
Abb. 5
PBC mit florider Gangläsion mit plasmazellreichem, aber auch neutrophil-granulozytärem Infiltrat (a). b Die Plasmazellen dominant vom IgM-Typ
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Primäre sklerosierende Cholangitis
Die PSC ist eine mutmaßlich immunmediierte chronische Gallenwegserkrankung gekennzeichnet durch Entzündung, Fibrose und Zerstörung intrahepatischer und/oder extrahepatischer Gallengänge gefolgt von Cholestase, Gallengangsstrikturen, hepatischer Fibrose bis zur biliären Zirrhose [8, 25, 48]. Etwa 33–88 % der PSC gehen mit pANCA oder anderen Autoantikörpern im Serum einher [25]. Diese Autoantikörperbefunde besitzen keine diagnostische Spezifität. Drei Viertel aller Patienten sind jünger als 50 Jahre, auch Neugeborene und Kinder können betroffen sein. Es dominiert das männliche Geschlecht in einer Relation von 2–3:1. Die Inzidenz beträgt etwa 1/100.000 per anno. Von 7121 Patienten wurden nach im Median von 14,4 Jahren als Endpunkte eine Lebertransplantation (1696 Patienten), Tod an der Erkrankung ohne Lebertransplantation (920 Patienten) und bei 721 ein Karzinom des hepatobiliären und pankreatischen Systems dokumentiert, hierunter 594 Cholangiokarzinome [44].
Die PSC wird anhand eines cholestatischen Leberenzymmusters in Kombination mit typischen bildgebenden Befunden bevorzugt unter Einsatz der MRCP diagnostiziert. Die Leberbiopsie ist in diesen Fällen nicht erforderlich [8, 25, 37]. Die ERCP kommt zur Gewinnung von Gewebe- oder Zellmaterial aus den Gallengängen zum Einsatz [8].
Die Small-Duct-PSC ist als Variante durch ein cholestatisches Leberenzymbild, histologische Kennzeichen der PSC und unauffällige extrahepatische Gallengänge in bildgebenden Befunden gekennzeichnet [48]. Diese ca. 4–10 % betreffende Sonderform geht mit einem günstigeren Verlauf und einem sehr viel niedrigeren Risiko eines Cholangiokarzinoms einher [44]. Die Leberbiopsie ist zur Diagnosestellung der Small-Duct-PSC, der Overlapsyndrome wie auch zur Klärung unklarer Cholangiopathien anderer Ursache indiziert [8, 25, 37].
Histologische Befunde der PSC.
Die präformierten Gallengänge sind von einer konzentrischen zwiebelschalenartigen Ödemfibrose betroffen, die mit lockerem lymphoplasmazellulärem Infiltrat assoziiert sein kann (Abb. 6). Dieses peribiliäre Fibrosemuster kann auch bei sekundären fibrosierenden Cholangiopathien auftreten und ist somit nicht spezifisch für die PSC. Degenerative Epithelveränderungen mit Apoptosen, in kleinen Gängen mit unregelmäßig über die Zirkumferenz verteilten Zellkernen (Abb. 11b) und manchmal Metaplasien in Form biliärer Hepatozyten treten hinzu. Als Grundlage werden wie bei der PBC eine deregulierte Autophagie und aktivierte Seneszenzmechanismen in den Cholangiozyten vermutet, die sekundär das peribiliäre Gewebemilieu verändern [32]. Folge fortschreitender Degeneration ist die zellarme fibröse Verödung früherer Gangabschnitte (Abb. 7). Umgebende Portalfeldbereiche enthalten wechselnd dichte lymphoplasmazelluläre Infiltrate. Eine Sklerosierung des gesamten Portalfeldes und portale venolitische Veränderungen können hinzutreten. Eine lineare Verbreiterung der biliären Basalmembran, sichtbar insbesondere in der PAS-Färbung, kann um kleine interlobuläre Gallengänge beobachtet werden (Abb. 7; [9]). Im periportalen Leberparenchym können als Zeichen der Cholestase eine fedrige Parenchymzelldegeneration, Mallory-Denk-Körper, Anreicherung von Kupfer und kupferbindendem Protein in Hepatozyten hinzutreten. Die Stadieneinteilung der PSC erfolgt in 4 Stufen ähnlich wie bei der PBC [27]. Da die PSC zumeist ungleich im Lebergewebe voranschreitet, liegen oft unterschiedliche Stadien nebeneinander vor.
Abb. 6
Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) mit Portalfeldsklerose um einen septalen Gallengang mit abgehobener Epitheltapete (a), zwiebelschalenartiger periduktaler Fibrose und distinkt PAS-positiver Basalmembran um einer interlobulären Gallengang (b)
Abb. 7
Primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) mit breiter PAS-positiver biliärer Basalmembran (a) und obliterierender Fibrose eines ehemaligen interlobulären Gallengangs neben erhaltener Arteriole und portaler Venole (b)
×
×
Die sklerosierende Cholangitis mit granulozytären epithelialen Läsionen wurde als Sonderform einer primären sklerosierenden Cholangitis oder Variante der PSC herausgearbeitet [46]. Bei ihr sind neben einer gemischtzelligen portalen Entzündung mit Interfaceaktivität und periportaler Fibrose (Abb. 8a) granulozytäre epitheliale Läsionen (GEL) der histologische Leitbefund. GEL sind durch eine fokale extensive Infiltration der Epitheltapete präformierter Gallengänge durch neutrophile Granulozyten gekennzeichnet gefolgt von Disruptionen des Gangepithels (Abb. 8b). Diese Cholangitisform findet ihre histologische Analogie in der autoimmunen Pankreatitis Typ 2 und kann mit einem Morbus Crohn vergesellschaftet sein. Das gute und dauerhafte Ansprechen der sklerosierenden Cholangitis mit GEL auf Steroide begründet die diagnostische Charakterisierung dieser Erkrankung [46].
Abb. 8
Sklerosierende Cholangitis mit granulozytären epithelialen Läsionen (GEL). a Portalfelder verbindende Fibrosklerose. b GEL eines interlobulären Gallenganges; keine Granulozyten in der Lichtung. Rundzellige Infiltration und Fibrose des Portalfeldes (Klinik: 6 Jahre, m, AST 128 U/l, GGT 304 U/l, LKM Typ 1 [Autoantikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen] 1:3200, pANCA 1:80)
×
Differenzialdiagnostisch abzugrenzen ist das Spektrum der sekundären sklerosierenden Cholangitiden mit definierter alternativer Ätiologie, z. B. bedingt durch Gallengangsobstruktion, Ischämie, Infektionen oder anderweitige immunologisch bedingte Erkrankungen [37]. Eine wichtige Differenzialdiagnose der PSC im Kindes- und Jugendalter ist die Langerhans-Zell-Histiozytose, die hepatisch bevorzugt Gallengänge affektiert und mit granulomartigen Infiltraten und insbesondere gallengangsverödenden Sklerosen einhergeht (Abb. 9a; [40]). Eosinophil-granulozytäre Infiltrate sowie die Expression von Langerin, CD1a (Abb. 9b) und S100-Protein in den atypischen Histiozyten sind diagnostisch wegweisend. Weiterhin abzugrenzen sind sekundäre sklerosierende Cholangitiden, schließlich das entlang der Portalfelder ausgebreitete, nichtmassebildende Cholangiokarzinom [48].
Abb. 9
Langerhans-Zell-Histiozytose (LHC). a Mit nahezu granulomatöser Destruktion eines Gallenganges in sklerosiertem Portalfeld. b CD1a-positive Langerhans-Zell-Infiltrate (19 Jahre, w, bekannte LHC mit Befall des Felsenbeines)
×
Overlapsyndrome
Hierunter fallen autoimmune Lebererkrankungen mit klinischen, serologischen, immunserologischen und histologischen Schnittmengenbefunden zwischen AIH und PBC oder AIH und PSC (Tab. 5; [5]). Ein Overlap zwischen PBC und PSC ist nur für Einzelfälle beschrieben [17]. Die Schnittmengenbefunde sind nicht standardisiert definiert [5, 17].
Tab. 5
Klinisch-pathologische Befunde bei Varianten autoimmuner Lebererkrankungen. (Nach Washington et al. [43])
AIH-PBC-Overlap
AIH-PSC-Overlap
Alter
50–60
Kinder, 30–40
Geschlecht
w ≫ m
m > w; bei Kindern m = w
Autoantikörper
ANA, SMA, LKM, SLA/LP
AMA-PDH E2
ANA, pANCA
Biochemische Tests
Transaminasen, AP, GGT, Immunglobuline erhöht
Transaminasen, AP, GGT erhöht; bei Kindern Immunglobuline erhöht
AIH Autoimmune Hepatitis, ANA antinukleäre Antikörper, AP alkalische Phosphatase, GGT Gamma-Glutamyltransferase, LKM Liver-Kidney-Mikrosomen-Antikörper, pANCA antineutrophile cytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster, PBC primäre biliäre Cholangitis, PSC primäre sklerosierende Cholangitis, SLA/LP lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas-Antikörper, SMA glattmuskuläre Antikörper
AIH-PBC-Overlap-Befunde sollen histologisch neben floriden Gallengangsläsionen als Zeichen der PBC auch eine signifikante lymphozytäre Interfaceaktivität als Zeichen einer AIH-Komponente aufweisen. Geringe Grenzflächenaktivität im Rahmen einer PBC reichen nicht zur Diagnose eines AIH-PBC-Overlapsyndroms aus. Die Diagnose von AIH-PBC-Overlapsyndromen hat therapeutische Relevanz: Die mit Ursodesoxycholsäure therapierte PBC bedarf keiner zusätzlichen Steroidbehandlung, die die Osteoporoseneigung der PBC-Patienten verstärken würde. Andererseits lässt sich der Progress der Fibrose bei einem AIH-PBC-Overlapsyndrom durch eine Steroidtherapie hemmen.
Beim AIH-PSC-Overlapsyndrom sind als PSC-Komponente die großen und/oder kleinen Gallengänge beteiligt. In letzterem Falle kann die Diagnose gegebenenfalls an der Biopsie gestellt werden. Bei Kindern firmiert dieses Krankheitsbild auch unter dem Begriff der autoimmunen sklerosierenden Cholangitis (AISC, ASC) ([28, 37]; Abb. 10 und 11). Die Erkrankung ist in frühen Stadien steroidresponsibel, ist aber im Langzeitverlauf prognostisch ungünstiger als die reine AIH, wenn die therapierefraktäre PSC fortschreitet [28].
Abb. 10
Autoimmunhepatitis(AIH)‐primäre‐sklerosierende‐Cholangitis(PSC)‐Overlap. a AIH-Komponente mit Lymphfollikel, Grenzflächenhepatitis und portozentraler Ausfallstraße. b Die Glutaminsynthetasereaktion umgrenzt einen perivenolären Ausfallbereich (Klinik: 16 Jahre, m, GPT 313 U/i, GGT 934 U/l, ANA >1: 1600, IgG 20 mg/dl)
Abb. 11
Autoimmunhepatitis(AIH)-primäre-sklerosierende-Cholangitis(PSC)-Overlap (gleicher Fall wie Abb. 10). a PSC-Komponente mit degenerativ verändertem interlobulärem Gallengang in fibrosierter portaler Matrix. b Lymphozytäres Infiltrat um degenerativ veränderte Gangtapete mit ungleich verteilten Zellkernen, Apoptose, Zytoplasmavakuolen und deutlich sichtbarer biliärer Basalmembran
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IgG4-assoziierte Erkrankungen
Die IgG4-assoziierte Erkrankung kann sich als systemische, chronische, fibroinflammatorische Entzündung mit zahlreichen IgG4-positiven Plasmazellen und erhöhtem IgG4-Spiegel im Serum in nahezu allen Organen manifestieren, so als autoimmune Pankreatitis Typ 1, weiterhin in den Gallenwegen, den Speicheldrüsen, seltener in der Leber [15]. Bezogen auf die Leber sind zu unterscheiden:
Der hepatische lymphoplasmozytische inflammatorische Pseudotumor – er ist durch eine storiforme fibroblastäre Herdentzündung mit dominierendem lymphoplasmozytischem Infiltrat einschließlich zahlreicher IgG4-exprimierender Plasmazellen und obliterierenden Phlebitis gekennzeichnet und gegenüber dem fibrohistiozytischen inflammatorischen Pseudotumor und inflammatorischen Spindelzellneoplasien abzugrenzen [40].
Die IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis [15, 47, 48] – diese ist in 95 % der Fälle mit einer Pankreatitis Typ I assoziiert, seltener mit anderen Manifestationen einer IgG4-assoziierten Erkrankung wie Sialadenitis, Dakryoadenitis oder retroperitonealer Fibrose. Sie betrifft insbesondere Männer älter als 50 Jahre, besitzt somit ein höheres Manifestationsalter als die PSC. Sie führt zu einer storiformen Fibrose mit lymphoplasmazellulären Infiltraten um große Gallengänge, die im Gegensatz zur PSC eine intakte Epitheltapete aufweisen. Im Bereich peripherer Portalfelder bzw. in der Leberbiopsie sind diese Infiltrate um kleine Gallengänge ausgerichtet, weisen aber im Gegensatz zur PSC keine fibroobliterierende Gangsklerose auf (Abb. 12). Eine portale Venolitis sowie eine Vermehrung IgG4-exprimierender Plasmazellen auf >10/HPF sind weitere Bausteine der Diagnose [15, 37]. Die Vermehrung IgG4-exprimierender Plasmazellen oder erhöhte IgG4-Werte im Serum als einzige Befunde reichen zur Diagnose nicht aus.
Abb. 12
IgG4‐assoziierte Lebererkrankung mit portalfeldverbindender biliärer Fibrose, periduktaler Fibrose und Infiltration durch IgG4-exprimierende Plasmazellen, >20 pro HPFx40
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Die IgG4-assoziierte autoimmune Hepatitis, erstmals beschrieben von Umemura et al. [41], erfüllt die histologischen Kriterien einer autoimmunen Hepatitis und ist zudem durch eine vermehrte Infiltration durch IgG4-exprimierende Plasmazellen und erhöhte IgG4-Serumspiegel gekennzeichnet [42]. Legt man als diagnostische Kriterien für die IgG4-AIH den Nachweis von mindestens 10 IgG4-positive Plasmazellen/HPF in Kombination erhöhter Serum-IgG4-Spiegel zugrunde [33], ist diese Entzündung sehr selten. Sie wird auch bei Kindern beobachtet. Hinsichtlich der Leberenzymverschiebung im Serum und dem Auftreten von ANA unterscheiden sich IgG4-AIH und klassische AIH nicht. Sie scheint rasch auf eine Corticoidtherapie anzusprechen. Ob die IgG4-AIH ein Subtyp der AIH darstellt oder dem Spektrum der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung zuzurechnen ist, ist noch nicht abschließend geklärt [17, 29].
Mitbeteiligung der Leber im Zusammenhang mit extrahepatischen Autoimmunerkrankungen
Ein breites Spektrum primär extrahepatischer autoimmuner Erkrankungen kann bei AIH zeitgleich oder sequenziell beobachtet werden, insbesondere rheumatoide Arthritis, Autoimmunsialadenitis, systemischer Lupus erythematodes [17, 37].
Hashimoto-Thyreoiditis und Sjögren-Syndrom begleiten nicht selten die PBC. Bei etwa 60–80 % der PSC in Nordeuropa und Nordamerika findet sich eine meta- oder synchrone chronische entzündliche Darmerkrankung, meist Colitis ulcerosa, seltener ein Morbus Crohn. Etwa 3 % der Colitis-ulcerosa-Fälle sind mit einer PSC assoziiert [37].
Zöliakie und autoimmune Lebererkrankungen: Bei 39–47 % erwachsener und 26–57 % pädiatrischer Zöliakiepatienten werden erhöhte Transaminasen beobachtet. Die hepatitischen Veränderungen in der Leberbiopsie sind meist gering und unter glutenfreier Diät reversibel [3]. Einzelfälle einer schweren entzündlichen Lebererkrankung bis zur Zirrhose sind beschrieben. Bei Zöliakie besteht ein 4‑ bis10fach erhöhtes Risiko für spezifische autoimmune Lebererkrankungen wie AIH, PBC und PSC [4].
Die noduläre regeneratorische Hyperplasie kann im Rahmen verschiedener immunologischer Grunderkrankungen so bei schwerer rheumatoider Arthritis bzw. dem Felti-Syndrom wie auch im Rahmen des Antiphospholipidsyndroms beobachtet werden. Für diesen nichtzirrhotischen mikronodulären Leberumbau werden entzündlich-obliterative Veränderungen kleiner Portalvenenäste verantwortlich gemacht. Aber auch eine endotheliotoxische Wirkung von Azathioprin, eine häufige Komponente der AIH-Therapie, kann eine pathogenetische Rolle spielen [4].
Das reaktive hämophagozytische Syndrom (rHS) bzw. Makrophagenaktivierungssyndrom ist durch eine reaktive Histiozytenproliferation mit Phagozytose von Hämatopoesezellen und durch eine ausgeprägte T‑Zell-Aktivierung und mit exzessiver Bildung proinflammatorischer Zytokine, dem „Zytokinsturm“ gekennzeichnet. Vor dem Hintergrund einer Autoimmunerkrankung wird das rHS insbesondere im Rahmen der juvenilen Form der rheumatoiden Arthritis (Morbus Still) [7, 10] oder bei Kollagenosen wie dem Lupus erythematodes beschrieben. Histologisch steht die Hyperplasie sinusoidaler Histiozyten mit Erythrophagozytose im Vordergrund (Abb. 13). Hinzutreten können Leberzellnekrosen, makrovesikuläre Steatose, lobuläre Granulome und ein hepatitisches Bild mit Leberzellnekrosen bis zu einer schweren entzündlichen Leberschädigung. Der Schwerpunkt der Entzündung liegt im Gegensatz zur AIH im Leberparenchym, Gallengangsaffektion und Piecemealnekrosen stehen im Hintergrund ([13]; Abb. 13). Für die Therapie ist es zwingend erforderlich, zwischen infektionsassoziierten rHS und rHS im Rahmen einer autoimmunen Grunderkrankung zu unterscheiden. Letztere sind mit Kortikoiden und gegebenenfalls ergänzenden Immunsuppressiva anzugehen. Bei ersteren hingegen steht die Behandlung der zugrunde liegenden Infektion im Vordergrund.
Abb. 13
Reaktives hämophagozytisches Syndrom. a Mit läppchenzentral akzentuiertem Parenchymausfall und T‑Zell-reicher Infiltration (obere Bildhälfte). b Makrophagenaktivierung und Erythrophagozytose im Ausfallbereich (29 Jahre, w, Polyserositis, wechselnde Gelenkbeschwerden, sich anbahnendes Leberversagen; in Kindheit chronische Polyarthritis; Befundnormalisierung unter Kortison)
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Beziehungen zwischen autoimmuner Lebererkrankung und medikamenteninduzierter Leberschädigung
Es lassen sich 3 Möglichkeiten unterscheiden [17]:
Eine Medikamentenunverträglichkeit, die eine AIH imitiert. Die zugrunde liegende immunallergische Reaktion kann serologisch mit einer Hypergammaglobulinämie, ANA und ASMA einhergehen und histologisch durch eine portal/periportale Infiltration durch Lymphozyten, Plasmazellen, eosinophile Granulozyten, im Verlauf durch periportale und portozentrale Brückenfibrosen gekennzeichnet sein.
Eine Medikamentenunverträglichkeit, die eine zusätzliche AIH verdeckt.
Eine AIH, die medikamentös induziert wird. Hierfür bekannte Medikamente sind u. a. Nitrofurantoin und Minocyclin, des weiteren alpha-Methyldopa, Clometacin, Statine, Interferon, TNF-alpha-Antagonisten.
Die histomorphologische Schnittmenge zwischen genuiner AIH und medikamentös induzierter Leberschädigung (DILI) ist groß. Stärkere portale, periportale und lobuläre Entzündungsaktivität, der Plasmazellreichtum portal und lobulär, Leberzellrosetten und Emperipolese sprechen eher für eine AIH, während neutrophil-granulozytäre Infiltrate und hepatozelluläre Cholestase eher bei DILI zu finden sind [38].
AIH-ähnliche Medikamentenreaktionen sprechen wie eine AIH auf eine hoch dosierte Steroidtherapie an. Bleibt nach Absetzen des kritischen Medikamentes und Zurückfahren der Steroidtherapie ein Rückfall der Erkrankung aus, spricht dies für eine hepatitisartige Medikamentenreaktion [17]. Zur Prüfung auf mögliche Medikamententoxizität helfen Datenbanken, z. B. NIH LiverTox Database, orientierend weiter.
Bei der der bioptischen Diagnostik autoimmuner Lebererkrankungen ist die vertrauensvolle Zusammenarbeit mit einem kompetenten klinischen Partner ein wichtiger Diagnosebaustein.
Fazit für die Praxis
Die Autoimmunhepatitis (AIH) geht im typischen Fall mit Autoantikörperbefunden im Serum, einer Hypergammaglobulinämie vom Typ IgG und kennzeichnenden histopathologischen Merkmalen einher.
Die histologisch kennzeichnenden Befunde sind das Bild einer chronischen Hepatitis mit plasmazellreicher dominierender Grenzflächenaktivität, Rosettierung der Hepatozyten und Emperipolese. Diese Befunde gehen in die interdisziplinären Scoringsysteme zur AIH-Diagnose ein. Damit ist die Leberbiopsie ein integraler Bestandteil der AIH-Diagnostik.
Entsprechend den unterschiedlichen Verlaufsformen kann sich die AIH auch mit varianten histologischen Befunden so dem Bild einer subakuten Dystrophie oder einer akuten Hepatitis oder Leberzirrhose primär manifestieren.
Die primäre biliäre Cholangitis (PBC) betrifft vornehmlich Frauen des mittleren Lebensalters, geht mit antimitochondrialen Autoantikörpern oder besonderen antinukleären Antikörpern einher und befällt ausschließlich intrahepatische Gallengänge im typischen Falle in Form chronischer, nichteitriger, destruierender Gallengangsläsionen.
Die primäre sklerosierende Cholangitis (PSC) betrifft vornehmlich jüngere Männer, aber auch Kinder, kann mit uncharakteristischen Autoantikörperbefunden einhergehen und befällt extra- und/oder intrahepatische Gallengänge. Histologischer Schlüsselbefund ist die zwiebelschalenartige periduktale Fibrose bis zur verödenden Gangsklerose. Die Small-Duct-PSC betrifft ausschließlich intrahepatische Gallengänge.
Als Overlapsyndrome werden histopathologische Schnittmengenbefunde aus AIH und PBC oder AIH und PSC bezeichnet.
Medikamenteninduzierte Leberschädigungen können mit für eine AIH typischen immunserologischen Befunden einhergehen und histologisch eine AIH imitieren oder eine AIH induzieren oder eine vorbestehende AIH überdecken.
Der Leberbiopsie kommt eine gewichtige Rolle zu bei der Diagnose der AIH und ihrer Varianten, der Small-Duct-PSC, der AMA-negativen PBC, der IgG4-assoziierten Entzündungen und der Abgrenzung gegenüber konkurrierenden Lebererkrankungen, insbesondere der medikamentös-toxischen Leberschädigung.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
H.-P. Fischer und D. Goltz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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