„Pulmonale Hypertonie“ (PH) ist eine pathologische Druckerhöhung in den Pulmonalarterien. Die Ursachen für Lungenhochdruck sind vielfältig und schließen u. a. krankhafte Veränderungen der Lungengefäße, aber auch Erkrankungen des Lungenparenchyms oder -interstitiums oder Anomalien der linksseitigen Herzstrukturen ein. Eine Lungengefäßerkrankung mit PH ist eine unheilbare und fortschreitende Erkrankung. Vor der Verfügbarkeit moderner spezifischer Medikamente betrug für Kinder mit pulmonalarterieller Hypertonie (PAH) das mittlere Überleben nach Diagnosestellung weniger als ein Jahr [3].
„Zielgerichtete“ PAH-Medikamente
Zugelassene Wirkstoffe
Durch die Entwicklung und Verfügbarkeit von neuen, „zielgerichteten“ PAH-Medikamenten („advanced“ oder „targeted therapies“), die mittlerweile für PAH im Erwachsenenalter zugelassen sind, hat sich die Lebenserwartung und -qualität auch der pädiatrischen PAH-Patienten erheblich verbessert [21]. Dennoch ist weiterhin der Verlauf der Erkrankung in den meisten Fällen chronisch progressiv: Im Endstadium einer pulmonalen Hypertonie (PH) mit Lungengefäßerkrankung [11, 15] kommt therapeutisch nur eine Lungentransplantation [16] infrage.
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Es werden verschiedene Formen der pulmonalen Hypertonie (World Symposium Pulmonary Hypertension [WSPH] Gruppen 1–5 PH) unterschieden, wobei insbesondere im Kindes- und Jugendalter Überlappungen zwischen den Gruppen häufig sind [7, 17]. Die europäische Zulassungsbehörde, European Medicines Agency (EMA), hat für das Kindesalter bislang nur den Phosphodiesterase(PDE)-5-Inhibitor Sildenafil und den Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan (ab dem abgeschlossenen 12. Lebensmonat) zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH, WSPH Gruppe 1 PH) zugelassen. Zur Therapie der PAH im Erwachsenenalter [4, 5] hat darüber hinaus eine ganze Reihe weiterer Medikamente die EMA-Zulassung erhalten (Tab. 1).
Tab. 1.
Zielgerichtete Medikamente bei pulmonalarterieller Hypertonie (PAH)
Medikament | Wirkstoff | Zulassung für Erwachsene | Zugelassen für Kinder |
|---|---|---|---|
PDE5-Inhibitoren | |||
Sildenafil | PDE-5-Inhibitor | EMA (2005) und FDA (2005) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) in WHO FC II und III | EMA >12 abgeschlossene Lebensmonate |
Tadalafil | PDE-5-Inhibitor | EMA (2008) und FDA (2009) für Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | Nein |
Guanylatzyklase-Aktivator | |||
Riociguat | Guanylatzyklase-I-Aktivator | FDA (2013) und EMA (2014) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) und Gruppe 4 (CTEPH) als Monotherapie oder Kombination mit ERA | Nein |
Endothelinrezeptor-Antagonisten | |||
Bosentan | Dualer ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonist | FDA (2001) und EMA (2002) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | EMA und FDA >12 abgeschlossene Lebensmonate |
Ambrisentan | Selektiver ETA-Rezeptor-Antagonist | FDA (2007) und EMA (2008) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | Nein |
Macitentan | Dualer ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonist | EMA (2013) und FDA (2014) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | Nein |
Prostazyklinderivate (Prostanoide) und IP-Rezeptor-Agonist (Prostazyklin-Mimetic) | |||
Epoprostenol | Prostazyklinanalogon | FDA (1995) und EMA (1996) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) und mit Bindegewebserkrankungen in WHO III/IV | Nein |
Treprostinil | Prostazyklinanalogon | FDA (2002) und EMA (2007) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | Nein |
Iloprost | Prostazyklinanalogon | EMA (2003) und FDA (2003) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH) | Nein |
Selexipag | Oraler Prostazyklinrezeptor(IP)-Agonist | FDA (2015) und EMA (2016) für WSPH-Gruppe 1 (IPAH/HPAH, korrigierte CHD shunt-PAH, CTD-PAH), in WHO FC II/III | Nein |
Pharmakokombinationstherapien
Die internationalen Therapieempfehlungen des WSPH 2018 sehen für Erwachsene spätestens ab einer mittleren bis hohen Risikoklasse eine Kombination von PAH-Medikamenten aus 2 bis 3 der in Tab. 1 aufgeführten Substanzklassen vor [4], die über verschiedene Mechanismen v. a. zu einer Herabsetzung des pulmonalen Gefäßtonus führen. Analog dazu sehen die aktuellen internationalen Empfehlungen für PH im Kindesalter [9] eine initiale Kombinationstherapie mit mindestens 2 oralen PAH-Medikamenten bei mittlerem bis hohem Risiko vor. Bei entsprechender Erkrankungsschwere werden 2 bis 3 orale PAH-Medikamente mit einer parenteralen Therapie kombiniert (inhalativ, i.v.; [4, 5, 9]).
Neben der vasodilatierenden Wirkung haben einige der oben genannten PAH-Medikamente auch antiproliferative und antiinflammatorische Effekte [8, 24]. So soll der pulmonale Gefäßumbau, der mit einer Erhöhung von Druck und Widerstand im Lungenkreislauf einhergeht, verhindert oder zumindest verlangsamt werden, und um einem Rechtsherzversagen [24] vorzubeugen.
Während sich nach der Verfügbarkeit erster PAH-Medikamente zunächst eine stufenweise (sukzessive) Erweiterung der Therapie etabliert hatte, gibt es heute für Erwachsene, aber auch in retrospektiven multizentrischen Beobachtungsstudien bei Kindern [12], zunehmende Evidenz, dass eine frühzeitige PAH-Kombinationstherapie von Vorteil ist. Im Hinblick auf ein Fortschreiten der Symptome im Krankheitsverlauf wirkt sich die Kombinationstherapie günstig auf die PAH aus und bietet offenbar auch einen Überlebensvorteil [3, 4, 23, 25].
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Da es nur sehr wenige randomisierte, kontrollierte Studien bei Kindern mit PH gibt, orientieren sich die aktuell gültigen Therapiealgorithmen für die Behandlung der PH im Kindesalter [9] häufig an Erfahrungen und Ergebnissen von Studien, die vornehmlich auf Daten erwachsener Patienten mit PH beruhen [3, 4, 23]. Einer der Hauptgründe für den Mangel an prospektiven oder gar randomisiert-kontrollierten Studien bei Kindern mit PH ist die Seltenheit des Krankheitsbildes im Kindesalter [7, 14, 22]. Der Einsatz von bisher nicht für Kinder zugelassenen PAH-Medikamenten hat unserer Erfahrung nach gezeigt, dass durch diese wahrscheinlich in der Mehrzahl eine Verbesserung des Funktionsstatus und der Lebensqualität zu erreichen ist [8].
Für den Prostazyklinrezeptor(IP)-Agonisten Selexipag konnte in der großen GRIPHON-Studie bei Erwachsenen mit PAH und Vormedikation zwar kein signifikanter Überlebensvorteil demonstriert werden [19], jedoch zeigte sich eine Verbesserung im Hinblick auf den primären kombinierten klinischen Endpunkt „Mortalität oder PAH-assoziierte Komplikation“ (d. h. Hospitalisierung, Beginn einer parenteralen Prostazyklin- oder Sauerstofftherapie, Ballonatrioseptostomie; [19]). In der Tat scheint Selexipag bei Erwachsenen relativ gut vertragen zu werden und das Fortschreiten der PAH zu verlangsamen [2, 19].
Aufgrund unserer mehrjährigen Erfahrung mit den für Kinder (noch) nicht zugelassenen, neuen oralen PAH-Medikamenten wie Macitentan [1, 18], Riociguat [20] und Selexipag [6, 10, 13], kann davon ausgegangen werden, dass die Kombinationstherapie im Kindesalter unter Verwendung der oben genannten Medikamente („off label“) Morbidität und Rehospitalisierungsrate wegen PAH-Exazerbation deutlich reduziert, und mittelfristig die Mortalität oder zumindest die Progression der PAH verringert. Die PAH ist per Definition eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von nur 2–16 pro eine Millionen Kinder; daher ist nicht davon auszugehen, dass es in absehbarer Zeit hierzu randomisiert-kontrollierte Studien mit ausreichend hoher Patientenrekrutierung und statistischer Stärke („power“) geben wird [7, 14, 22].
Für ausgewählte PH-Patienten, bei denen die medikamentöse Therapie nicht ausreichend wirksam ist, kommt neben der Pharmakotherapie gegebenenfalls eine kathetherinterventionelle oder chirurgische Maßnahme, wie die Anlage eines reversen Potts-Shunt oder eine atriale Septostomie infrage [8, 9]. Selbst nach erfolgreicher Durchführung einer dieser risikobehaften Maßnahmen bleibt im weit fortgeschrittenen Stadium der PH meist nur eine Lungentransplantation als Therapieoption.
Das Ziel der kombinierten Pharmakotherapie bei PH muss sein, die Patienten medizinisch so zu behandeln, dass sie mit einer akzeptablen bis guten Lebensqualität selbstbestimmt leben und, abhängig von der Risikoklassifizierung [9], dennoch engmaschig ambulant gesehen werden. Der zeitliche Aufschub einer Listung zur Lungentransplantation [16], der meist durch eine PAH-Kombinationstherapie erreicht werden kann, ist ein weiterer, positiver Aspekt bei schwerer, progressiver PAH.
Expertenvorschläge zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen
Aktuell liegen nur wenige prospektive Studiendaten zur PAH-Kombinationstherapie im Kindesalter vor [10, 18]. Es ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und anderen regulatorischen Hürden nicht davon auszugehen, dass solche Daten mit suffizienter Studiengröße in absehbarer Zeit generiert und publiziert werden. Auch wenn prospektive – oder gar randomisiert-kontrollierte – Studien zu den neuen PAH-Medikamenten im Kindesalter sicher wünschenswert sind, um die entsprechende Therapie auf noch solidere Daten stützen zu können, besteht schon jetzt für Kinder mit pulmonaler Hypertonie dringender Handlungsbedarf [8, 9, 25].
Aus diesem Grund haben sich Experten für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit PH aus Deutschland, Österreich und der Schweiz aus der Arbeitsgemeinschaft Pulmonale Hypertonie der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie und angeborene Herzfehler zusammengeschlossen und folgende Vorschläge erarbeitet:
1. Damit an PH erkrankten Kindern und Jugendlichen die prognoseverbessernden PAH-Medikamente nicht vorenthalten werden, sind der „off-label-Einsatz“ und dessen unbürokratische Erstattung (Finanzierung) durch die Kostenträger erforderlich. Eine etwaige Weigerung, die oben genannten PAH-Medikamente seitens der Krankenkassen zu erstatten, wäre ethisch unvertretbar. Stattdessen ist eine Übernahme der Kosten für Off-label-PAH-Medikamente, auch in Kombination, durch die zuständige Krankenkasse geboten, wenn – laut Expertenmeinung [9] – die von den behandelnden Ärzten eingesetzte Behandlungsmethode (hier: PAH-Medikamente; Tab. 1) für dieses lebensbedrohliche Krankheitsbild eine spürbar positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf hat.
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Das Bundesverfassungsgericht stellte hierzu am 06.12.2005 klar (Az.1 BvR 347/98): „Nach § 31 Abs. 1 Satz 4 SGB V kann der Vertragsarzt Arzneimittel, die aufgrund der Richtlinien nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 SGB V von der Versorgung ausgeschlossen sind, ausnahmsweise dennoch in medizinisch begründeten Einzelfällen verordnen. Auch das Bundessozialgericht hat sich in seiner jüngeren Rechtsprechung bei einer Krankenbehandlung mit Arzneimitteln einer Einzelfallbetrachtung unter bestimmten Voraussetzungen nicht verschlossen. Nach seiner Auffassung sind Maßnahmen zur Behandlung einer Krankheit, die so selten auftritt, dass ihre systematische Erforschung praktisch ausscheidet, vom Leistungsumfang der gesetzlichen Krankenversicherung nicht allein deshalb ausgeschlossen, weil der zuständige Bundesausschuss dafür keine Empfehlung abgegeben hat (vgl. BSGE 93, 236 < 244 ff.>).“
2. Die Entscheidung zur spezifischen Therapie der pulmonalen Hypertonie mit Möglichkeit der Kombination von Medikamenten aller Substanzklassen – auch unter Einschluss von „Off-label-Präparaten“ – sollte durch einen Kinderkardiologen erfolgen, der ausreichend Erfahrung mit der Behandlung von Kindern mit PH – insbesondere mit vasoaktiven Medikamenten (Tab. 1) – hat, gefolgt von einer engmaschigen ambulanten Anbindung und Nachsorge dieser Patienten.
3. Kindern müssen PAH-Medikamente, die für Erwachsene mit PAH zugelassen sind, bei entsprechender Erkrankungsschwere, auch jenseits einer profunden Evidenzlage und Zulassung, genauso finanziert werden.
4. Die mangelnde Zulassung moderner, gegen PAH gerichteter Arzneimittel, oder die dünne evidenzbasierte Datenlage bei Kindern, sollte die behandelnden Ärzte nicht davon abhalten, den jungen Patienten diese Therapien anbieten zu können.
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Resümee
Um einen Therapieerfolg bei Kindern und Jugendlichen mit PH zu erzielen, d. h. den Funktionsstatus des Patienten so lange wie möglich auf einem akzeptablen Niveau zu erhalten oder sogar zu verbessern, ist aus ärztlicher Sicht die Behandlung mit den oben genannten PAH-Medikamenten – auch „off-label“ (derzeit: u. a. Selexipag [10], Macitentan [18], Riociguat, Iloprost, Treprostinil, Epoprostenol) und in Kombination – notwendig [4, 5, 9]. Sollten diese Therapeutika einem Kind mit PAH vorenthalten bleiben, ist mit zunehmender – wahrscheinlich rascher verlaufender – Progression der Erkrankung und zunehmender Funktionseinbuße des Patienten zu rechnen. Gerade im Kindes- und Jugendalter führen diese klinischen Verschlechterungen der PH in der Regel nicht nur zu vermehrten ambulanten Kontakten, sondern auch zu oftmals längerfristigen, kostspieligen stationären Aufenthalten, die häufig sogar eine intensivmedizinische Überwachung und Therapie notwendig machen.
Fazit für die Praxis
Aus den aufgezeigten Gründen, d. h.sollten gerade jungen Patienten mit der lebenslimitierenden Erkrankung „Lungenhochdruck“ die vorhandenen modernen pharmakologischen Therapiemöglichkeiten nicht vorenthalten bleiben.
1.
dem Mangel an Medikamenten, die bei Kindern für die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) zugelassen sind,
2.
der gut begründeten Rationale für eine PAH-Pharmakokombinationstherapie im Kindesalter und
3.
dem Fehlen schwerwiegender unerwünschter Wirkungen der bislang nicht für Kinder zugelassenen PAH-Medikamente („off label“; Tab. 1),
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
D. Quandt und A.E. Lammers: bezahlte Studien- und Beratertätigkeit (Actelion). G. Hansmann, C. Apitz, T. Humpl, M. Koestenberger, I. Michel-Behnke und I. Schulze-Neick geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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