Neues und praktisch Relevantes aus der gynäkologischen Endokrinologie, Menopausen- und Reproduktionsmedizin

Metformin (MET) ist ein Biguanid, ein sogenannter „Insulinsensitizer“. Es hemmt die hepatische Glukoneogenese, reduziert die gastrointestinale Resorption von Kohlenhydraten und eine Insulinresistenz, erhöht die Glukoseaufnahme in den Muskel und besitzt außerdem pleiotrope Effekte, beispielsweise ist es kardio- und vasoprotektiv, appetithemmend, lipidsenkend, antiproliferativ, antiinvasiv und antimetastasierend. Da gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten können, wird empfohlen, die Therapie einzuschleichen (Start mit MET 500 mg 0‑0‑1, Dosissteigerung alle 1–2 Wochen, Zieldosis: Metformin 1500–2000 mg/Tag). Die Langzeittherapie mit MET gilt als sicher, aber es besteht eine Assoziation mit niedrigen Vitamin-B12-Spiegeln. Die wichtigsten Kontraindikationen sind Niereninsuffizienz, schwere Lebererkrankung, Pankreatitis, Zustand vor, während und nach einer Operation, hypokalorische Ernährung (< 1000 kcal täglich) und Alkoholismus. MET ist für die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 indiziert. Daneben wird MET z. B. von der ESHRE für das Management des Syndroms polyzystischer Ovarien („polycystic ovary syndrome“ [PCOS]) empfohlen [13].

Eine prospektive, nichtrandomisierte Kohortenstudie ging der Frage nach, inwiefern der klinische, metabolische und endokrine Erfolg von MET vom Ausgangsgewicht bzw. Body-Mass-Index (BMI) der Patientin abhängt [14]. In die Studie wurden 108 „gesunde“, 22- bis 35-jährige übergewichtige bzw. adipöse Frauen mit PCOS und Insulinresistenz (Homeostasis Model Assessment for Insulin Resistance [HOMA-IR] > 2,5) eingeschlossen. Alle Frauen nahmen für 6 Monate MET (3-mal 500 mg/Tag) ein und mussten parallel eine Lifestyle-Intervention durchführen („Ernährungsanpassung“ und moderate bis schwere körperliche Belastung [Sport] 3‑mal 30–40 min/Woche). Die Endpunkte zu Studienbeginn und nach 6 Monaten waren BMI, Bauchumfang, Zyklusprofil und Laborparameter (Nüchternglukose, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin, follikelstimulierendes Hormon [FSH], luteinisierendes Hormon [LH], Gesamttestosteron, Östradiol, Androstendion, sexualhormonbindendes Globulin [SHBG] und Free Androgen Index [FAI]). Alle Frauen, die nach 6 Monaten keinen normalen HOMA-IR-Wert (≤ 2,5) hatten (sogenannte Nonresponder), erhielten dann nochmals für 6 Monate MET, allerdings in einer höheren Dosierung (2500 mg/Tag). Nach diesem Zeitraum zeigte sich eine signifikante Verbesserung aller Parameter, die vergleichbar mit den Ergebnissen war, die „Responder“ bereits mit MET 1500 mg/Tag für 6 Monate erzielt hatten. Leider wurden in der Studie keine Angaben zur Compliance der Lifestyle-Intervention gemacht.

Da MET in der dargestellten Studie aber kein echter „Schlankmacher“ war, stellt sich die Frage, wie groß der gewichtsreduzierende Effekt von MET bei übergewichtigen bzw. adipösen Menschen ohne Diabetes mellitus im Allgemeinen ist. Mit dieser Fragestellung setzte sich ein systematisches Review mit Netzwerkmetaanalyse auseinander. Die Arbeit schloss 34 Studien mit 8461 Frauen und Männern (Adoleszente und Erwachsene) mit Übergewicht oder Adipositas ein [15]. Dabei wurden verschiedene MET-Dosierungen mit Lifestyle-Interventionen, anderen Medikamenten oder Placebo verglichen. Bei übergewichtigen bzw. adipösen Adoleszenten war MET 2000 mg/Tag für 6 Monate bezüglich einer Gewichtsreduktion am erfolgreichsten. Dennoch empfehlen die Autoren, bei diesem Kollektiv zunächst MET 1000 mg/Tag für 3 Monate einzusetzen. Bei übergewichtigen bzw. adipösen Erwachsenen waren Lifestyle-Interventionen und sogenannte „mini meals“ am erfolgreichsten bezüglich einer Gewichtsreduktion, gefolgt von MET 3000 mg/Tag für 6 Monate. Bezüglich der Sicherheit wurden in der Metaanalyse keine negativen Effekte von MET auf Leber‑, Lipid- und Entzündungswerte gefunden.

Die North American Menopause Society (NAMS) hat 2020 ihr Positionspapier zum Management des sogenannten „genitourinary syndrome of menopause“ (GSM) aktualisiert [16]. Der Begriff GSM beschreibt die östrogenmangelbedingten Veränderungen im Bereich von Vulva und Vagina bzw. Blase und Urethra bei postmenopausalen Frauen. Das GSM umfasst genitale (vaginale Trockenheit, Brennen, Irritation), sexuelle (fehlende Lubrifikation, Dyspareunie, sexuelle Dysfunktion) und urologische Symptome (Harndrang, Dysurie, rezidivierende Harnwegsinfekte). Bis zu 85 % der Frauen ab 40 Jahren geben Scheidentrockenheit und Juckreiz an, bis zu 60 % eine Dyspareunie [17]. Die Lebensqualität ist bei 52 % der Frauen mit symptomatischem GSM reduziert [18]. Frauen mit symptomatischem GSM haben ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Depression und Angststörung [19]. Die Erstlinientherapie (Level A) besteht in der Anwendung nichthormoneller intravaginaler Präparate (Gleitmittel, Feuchthaltemittel, Cremes). Zur Zweitlinientherapie (Level A) zählen niedrig dosierte vaginale Östrogene (ET), vaginales Dehydroepiandrosteron (DHEA), orales Ospemifen (ein selektiver Östrogenrezeptormodulator, der in Deutschland und der Schweiz nicht erhältlich ist) und eine systemische Hormonersatztherapie („hormone replacement therapy“ [HRT]), falls weitere menopausale Symptome bestehen [16]. Gemäß NAMS gelten folgende Empfehlungen:

Vor mehreren Jahren gab es in Europa das transdermale Präparat Intrinsa® (Testosteron 300 μg/Tag), das für Frauen mit Libidomangel nach bilateraler Ovarektomie zugelassen war. Derzeit ist eine Testosterontherapie für die postmenopausale Frau nur in Australien zugelassen (1 % Testosteroncreme). In der aktuellen S3-Leitlinie „Peri- und Postmenopause – Diagnostik und Interventionen“ aus dem Jahr 2020 ist zu lesen, dass „eine transdermale Testosterontherapie bei Libidostörungen ... angewendet werden kann“, und zwar als Magistralrezeptur mit „Mikronisiertem Testosteron auf Liposomengrundlage, 3 mg/Hub, Dosierspender“ [20]. Wie ist nun das Vorgehen in der Praxis? Wichtig ist, dass es bei der Diagnose „sexuelle Dysfunktion der Frau“ keine Cut-off-Werte für Androgene im Serum gibt (Grad C). Gemäß dem Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women [21] hat eine Testosterontherapie in einer Dosierung, mit der physiologische Testosteronwerte im Serum der Prämenopause erreicht werden, bei postmenopausalen Frauen mit Libidomangel einen signifikant positiven Effekt auf sämtliche Aspekte der sexuellen Funktion (Libido, Erregung, Orgasmus, sozialer Disstress; Level 1, Grad A). Eine transdermale Testosterontherapie in dieser Dosierung ist bei manchen Frauen mit leichter Akne und Behaarungszunahme verbunden, jedoch nicht mit einer Alopezie, Klitoromegalie oder Stimmveränderung (Level 1, Grad A). Sie hat keinen Einfluss auf Lipidprofil, Blutdruck, Nüchternblutzucker/Hämoglobin A_1c, die mammographische Dichte oder die sonographische Endometriumdicke (Level 1, Grad A). Auch haben Studien bisher keinen Einfluss auf das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Brustkrebs gezeigt (cave: Sicherheitsdaten nur für maximal 2 Jahre, in Studien nur gesunde postmenopausale Frauen).

In der Schweiz werden knapp 80 % der Auftauzyklen nach einer In-vitro-Fertilisation (IVF) als sogenannte HRT-Auftauzyklen durchgeführt, für Deutschland gibt es keine verlässlichen Zahlen. Ein HRT-Auftauzyklus bedeutet, dass das Endometrium mit Östrogentabletten oder -pflastern aufgebaut wird, die auch bei einer HRT verwendet werden. Aufgrund der hohen Dosierung wird die Follikulogenese unterdrückt, sodass auch die Lutealphase substituiert werden muss. Die Östrogene und Gestagene müssen bei Eintritt einer Schwangerschaft während des gesamten ersten Trimenons verabreicht werden.

Diese HRT-Auftauzyklen werden oft durchgeführt, da sie sich zeitlich gut steuern lassen und somit für Ärzte und Patientinnen vorteilhaft sind. Bei unregelmäßigen Zyklen sind sie jedoch auch medizinisch indiziert.

Seit 2019 werden allerdings große Studien publiziert, die ein höheres Risiko von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen und Präeklampsien nach HRT-Auftauzyklen aufzeigen, nicht aber nach einem Auftauen im natürlichen Zyklus oder nach einem Auftauzyklus mit FSH-Stimulation, das heißt in Zyklen ohne einen Gelbkörper.

Roelens et al. aus Belgien (O-242) stellten beim ESHRE-Kongress eine weitere Studie vor. Sie führten in Belgien eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie mit den Zyklen von 2010 bis 2019 durch. Untersucht wurden 324 Auftauzyklen im natürlichen Zyklus und 213 Auftauzyklen im HRT-Zyklus. Analysiert wurde die Häufigkeit einer Präeklampsie. Nach einem Auftauen im natürlichen Zyklus betrug die Präeklampsierate 3,7 %, nach einem Auftauen im HRT-Zyklus 11,3 % (HRT-Zyklus vs. natürlicher Zyklus: aOR 0,35; 95 %-KI 0,17–0,74). Somit bestätigt diese eher kleine, beim ESHRE-Kongress vorgestellte Studie das erhöhte Präeklampsierisiko in Schwangerschaften nach einem Auftauen im HRT-Zyklus.

Gleiches gilt für eine vorläufige Analyse der Daten des schweizerischen IVF-Registers mit knapp 6000 Geburten der Jahre 2014–2018. Diese zeigte ebenso eine Verdopplung der Rate dokumentierter Präeklampsien (persönliche Kommunikation C. Limoni, Fécondation In Vitro National [FIVNAT], Schweiz). Die Daten werden derzeit systematisch ausgewertet. Tragfähige Daten aus dem Deutschen IVF-Register [DIR] existieren zu dieser Thematik nicht.

Zusätzlich zu einem erhöhten Risiko von hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen und Präeklampsien sind auch die Risiken postpartaler Blutungen (Ginström Ernstad et al. 2019 [3]: aOR 2,63; 95 %-KI 2,20–3,13; [12]: aOR 2,94; 95 %-KI 1,44–5,99) und das Risiko von Placentae accretae ([7]: aOR 6,91; 95 %-KI 2,87–16,66) nach einem HRT-Auftauzyklus erhöht.

Die Gesundheitsrisiken für Kinder nach einer IVF-Therapie sind erhöht. Gemäß von Wolff u. Haaf [11] ist das Fehlbildungsrisiko im Vergleich zu Spontankonzeptionen um etwa 30 % erhöht (relatives Risiko [RR] 1,33; 95 %-KI 1,24–1,43). Das Risiko einer Frühgeburt ist um etwa 80 % erhöht (Odds Ratio [OR] 1,79; 95 %-KI 1,21–2,63). Die Ursachen sind unklar. Ursächlich könnten plazentare Insuffizienzen bedingt durch endometriale Dysfunktionen aufgrund supraphysiologischer Östrogenkonzentrationen bei der Stimulation sein. Möglich sind aber auch epigenetische Effekte durch die Therapie, die auch als Grund für das erhöhte Kindsgewicht bei Schwangerschaften nach einer Kryokonservierung von Embryonen angesehen werden. So ist das Risiko einer Makrosomie nach einem Auftauzyklus um etwa 80 % erhöht (RR 1,85; 95 %-KI 1,46–2,33; [11]).

Westvik-Johari et al. aus Norwegen (O-029) führten die sogenannte Nordic Sibling Study durch, um das Frühgeburtsgewicht und die Kindsgewichte von Geschwistern, die nach einer Spontankonzeption oder nach einer IVF-Therapie geboren wurden, zu vergleichen. Dadurch konnten weitgehend maternale und paternale Einflussgrößen sowie Umweltfaktoren ausgeschlossen werden.

Analysiert wurden die Registerdaten des Committee of Nordic Assisted Reproductive Technology and Safety (CoNARTaS) in Dänemark, Norwegen und Schweden von 1988 bis 2015. Eingeschlossen wurden 2.563.837 Kinder nach Spontankonzeption, 53.345 Kinder nach einer IVF mit Frischtransfer und 14.405 Kinder nach Kryokonservierung der Embryonen und Auftauzyklus. Herausgefiltert wurden 27.041 Geschwisterpaare mit mindestens 2 der Konzeptionsformen. Die Daten wurden unter anderem hinsichtlich des Alters der Mutter adjustiert.

Nach einem IVF-Frischtransfer im Vergleich zu einer Spontankonzeption war

Nach einem IVF-Auftauzyklus im Vergleich zu einer Spontankonzeption war

Ein direkter Vergleich dieser Daten mit den Daten aller IVF-Therapien ist nur bedingt möglich, da dies einen Vergleich verschiedener Studien, Register und Patientenkollektive bedeutet. Vergleicht man dennoch die Daten der Nordic Sibling Study mit jenen von Metaanalysen aller IVF-Therapien [11] hinsichtlich der Frühgeburtenrate, zeigt sich, dass das Frühgeburtenrisiko bei allen IVF-Therapien um etwa 80 % (s. oben) ansteigt, bei Geschwisterpaaren, das heißt bedingt durch die IVF-Technik, jedoch nur um etwa 25 % (s. oben). Somit kann sehr vorsichtig abgeleitet werden, dass sowohl maternale, paternale und Umweltfaktoren als auch die IVF-Technik als solche zu einem erhöhten Risiko für Frühgeburten beitragen.

Ein Uterusseptum wurde bisher als mögliche Sterilitäts- und Abortursache angesehen. Aufgrund dessen wurde häufig eine Resektion durchgeführt, nicht nur eines kompletten, sondern auch eines partiellen Septums. Die nationalen und internationalen Leitlinien zur Notwendigkeit einer Septumresektion sind kontrovers. Bei habituellen Aborten empfiehlt die deutsch-schweizerisch-österreichische S2k-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) zur Diagnostik und Therapie bei wiederholten Spontanaborten aus dem Jahr 2018 [10] die Entfernung eines Septums.

Eines der Probleme bisheriger Studien war die uneinheitliche Definition eines Septums. Inzwischen hat die ESHRE festgelegt, dass für die Definition eines partiellen Uterusseptums (U2a) die fundale Vorwölbung des Myometriums > 50 % der fundalen Uteruswanddicke betragen muss. Bei einem partiellen Septum erreicht dieses nicht den inneren Muttermund, bei einem kompletten Septum (U2b) wird der Muttermund erreicht [4].

Rikken et al. aus den Niederlanden (O-057) führten eine Subanalyse einer Gesamtstudie durch, die 2020 in Human Reproduction erschienen war [6]. In der Gesamtstudie, einer Kohortenstudie, wurden an 21 Zentren in den Niederlanden, Großbritannien und den USA Patientinnen eingeschlossen, bei denen zwischen 2000 und 2018 ein Uterusseptum diagnostiziert worden war. Alle Patientinnen hatten einen Kinderwunsch, bei 151 der Frauen erfolgte eine Septumresektion, bei 106 Frauen nicht. Das primäre Zielkriterium war die Lebendgeburtenrate nach Diagnosestellung. Die kumulative Lebendgeburtenrate war nach multipler Adjustierung der Daten in beiden Gruppen gleich hoch. Wider Erwarten war die Abortrate bei den Frauen, bei denen keine Septumresektion erfolgt war, niedriger. Auch die Abortrate bei 41 Frauen mit komplettem Septum war in der Gruppe ohne Septumresektion geringer.

Westvik-Johari et al. aus Norwegen (O-029) stellten auf dem ESHRE-Kongress eine Subanalyse der Gesamtstudie vor. 80 Frauen waren randomisiert worden hinsichtlich einer Septumresektion oder eines abwartenden Vorgehens. Auch in dieser Subanalyse zeigte sich, dass eine Septumresektion weder die Lebendgeburtenrate noch die Abortrate signifikant veränderte.

In der Schweiz wurden 2018 etwa 80 % und in Deutschland etwa 75 % der IVF-Zyklen mit einer Fertilisation per intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) durchgeführt. Da die ICSI als invasiveres Fertilisationsverfahren gilt, wird dies kritisch gesehen. Nach einer ICSI sind die Risiken von urogenitalen Fehlbildungen erhöht (vermutlich bei sehr schlechten Spermiogrammen), aber eine Risikoerhöhung hinsichtlich anderer Fehlbildungen konnte nicht nachgewiesen werden [11].

Die Fertilisationsrate der Oozyten ist bei ICSI erhöht [1, 8], ob dies aber auch zu einer höheren Geburtenrate führt, war unklar. Eine 2001 publizierte randomisierte, kontrollierte Studie zeigte eine 7 % höhere klinische Schwangerschaftsrate, dieser Unterschied war aber nicht signifikant und die Geburtenrate wurde nicht analysiert [1].

Dang et al. aus Vietnam (O-167) führten in Vietnam eine 2‑zentrische, randomisierte Studie mit 1064 Paaren durch. Eingeschlossen wurden Paare mit einer normalen Spermienkonzentration und einer normalen Spermienmotilität. Die Spermienmorphologie wurde nicht berücksichtigt. Primäres Zielkriterium war die Lebendgeburtenrate.

Die Studienergebnisse glichen tendenziell jenen von Bhattacharya et al. [1]. Die Fertilisationsrate war mit 70,1 % vs. 64,4 % nach einer ICSI signifikant höher. Die Lebendgeburtenrate war mit 34,6 % vs. 31,2 % ebenso höher, der Unterschied von 3,4 % war aber nicht signifikant.

Bei einem Abort wird meist keine Kürettage mehr durchgeführt, da diese mit einem erhöhten Risiko intrauteriner Synechien und aufgrund dessen mit dem Risiko einer reduzierten Fertilität einhergeht. Stattdessen werden meist Prostaglandinanaloga (Misoprostol) vaginal oder oral („off label“) verabreicht. Bei Schwangerschaftsabbrüchen werden meist ebenfalls Prostaglandinanaloga (Misoprostol) verabreicht, jedoch zusätzlich etwa 2 Tage vorher Progesteronrezeptorantagonisten (Mifepriston).

Daher stellte sich die Frage, ob die Kombination aus Mifepriston und Misoprostol auch bei Aborten effektiv einsetzbar ist und das Risiko einer Trophoblastenpersistenz mit Notwendigkeit einer Kürettage reduziert. Eine zuvor publizierte Studie im New England Journal of Medicine zeigte einen Vorteil der Kombinationstherapie [9], eine Cochrane-Analyse jedoch nicht [5].

Hamel et al. aus den Niederlanden (O-300) führten beginnend 2018 eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie in 18 niederländischen Krankenhäusern durch. Bei einem Abort in der 6.–14. Schwangerschaftswoche erhielten die Frauen nach einer Wartezeit von einer Woche 1‑mal 600 mg Mifepriston oral vs. Placebo. 36–48 h später wurden 2‑mal 400 mg Misoprostol oral (4 h Abstand) verabreicht; falls nach 24 h kein Gewebeabgang erfolgte, wurde dies wiederholt.