Das Botulinumneurotoxin (BoNT), ein Toxin des anaeroben, sporenbildenden Bakteriums Clostridium botulinum, wird als Arzneimittel zur Linderung von Muskelspastiken eingesetzt. Weitere Anwendungsgebiete sind die kosmetische Applikation in fazialen Muskeln, die Hyperhidrose und neurogene Blasenstörungen. Seit 2010 ist es als erstes Medikament zur prophylaktischen Therapie von Migräne zugelassen. Der analgetische Effekt von BoNT wurde bereits früh beobachtet und ist derzeit Gegenstand intensiver Forschung.
Die schmerzhafte Post-Zoster-Neuralgie ist eine häufige Komplikation einer Infektion mit Herpes zoster. Trotz moderner Therapiealgorithmen und Medikationen kann nicht bei allen Patienten eine zufriedenstellende Schmerztherapie erreicht werden. Die Anwendung von BoNT könnte eine neue Therapieoption darstellen.
Ziel der Arbeit
Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick über die derzeitige Evidenz zum Einsatz von BoNT bei Post-Zoster-Neuralgie zu geben.
Material und Methoden
Es erfolgte eine systematische Literatursuche mit den Schlagwörtern „Botulinum“ und „neuropathic“. Eingeschlossen wurden Originalarbeiten, in denen BoNT subkutan oder intradermal zur Behandlung einer Post-Zoster-Neuralgie eingesetzt wurde.
Ergebnisse
Die initiale Suche ergab 212 Treffer. Nach einem Titel- und Abstract-Screening reduzierte sich die Zahl auf 11 relevante Publikationen (5 Fallberichte oder -serien und 6 prospektive Studien).
Diskussion
Die derzeitige Literatur zeigt, dass BoNT eine wirksame Therapieoption bei der Post-Zoster-Neuralgie darstellt. In allen Untersuchungen konnte ein signifikanter Effekt auf den Schmerz, aber auch auf relevante patientenorientierte sekundäre Variablen wie beispielsweise die Lebens- und insbesondere die Schlafqualität gezeigt werden. Die berichteten Nebenwirkungen reduzierten sich auf Schmerzen während der Applikation.
Die Schmerztherapie bei der Post-Zoster-Neuralgie ist nach wie vor für viele Patienten nicht zufriedenstellend. Der Einsatz von Botulinumneurotoxinen zur Behandlung peripher-neuropathischer Schmerzen ist zunehmend Gegenstand intensiver Forschung und könnte eine Therapieoption für diese Patientengruppe darstellen.
Botulinumneurotoxin
Das Botulinumneurotoxin (BoNT) ist ein Toxin des anaeroben, sporenbildenden Bakteriums Clostridium botulinum. Gemessen am Molekulargewicht ist es derzeit das stärkste bekannte Gift und Auslöser der Botulismus-Krankheit, einer Kombination einer schlaffen, symmetrischen, meist absteigenden Tetraparese mit autonomen und teilweise sensiblen Ausfällen [16, 45]. Bereits 1 g wäre bei oraler Einnahme für insgesamt 10 Mio. Menschen letal [45]. Ursprünglich wurde als primärer Wirkort die neuromuskuläre Endplatte, an der es zu einer Hemmung der präsynaptischen Acetylcholinfreisetzung kommt, angenommen [36]. Untersuchungen der letzten Jahre zeigten aber, dass für die Wirkung, vor allem im Hinblick auf die Analgesie, andere Mechanismen im Vordergrund stehen dürften [35].
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Als Arzneimittel wurde BoNT primär in der Ophthalmologie zur Strabismustherapie sowie zur Linderung von Muskelspastiken eingesetzt. Eine entsprechende Zulassung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) erfolgte 1989. Später kam auch die Applikation in fazialen Muskeln aus kosmetischen Gründen als Anwendungsgebiet hinzu. Weitere Indikationen sind die Hyperhidrose und neurogene Blasenstörungen [21, 35, 36, 38, 53]. Im Jahr 2010 folgte die FDA-Zulassung zur prophylaktischen Behandlung chronischer Migräne.
Es werden 7 Serotypen unterschieden, von denen derzeit zwei (A und B) im klinischen Einsatz sind [36]. Es gibt verschiedene Präparate, die teilweise unter unterschiedlichen Markennamen vertrieben werden:
Onabotulinumtoxin (onaA), vermarktet als Botox bzw. Vistabel (Allergan Pharamaceuticals Ireland, Westport, Irland), und Abobotulinumtoxin (aboA), vermarktet als Azzalure bzw. Dysport (Ipsen Pharma, Ettlingen, Deutschland), enthalten einen Komplex aus BoNT-A inklusive neurotoxinassoziierter Proteine, welche keinen direkten pharmakologischen Effekt, aber einen Einfluss auf die Stabilität und möglicherweise auf die Diffusion im Gewebe haben [24];
Incobotulinumtoxin (incoA), vermarktet als Xeomin bzw. Bocouture (Merz Pharmaceuticals Frankfurt/Main, Deutschland), enthält BoNT-A frei von Komplexproteinen;
Rimabotulinumtoxin (rimaB), vermarktet als Neurobloc bzw. Myobloc (Eisai Limited, Hatfield, GB), ist derzeit das einzige BoNT-B-Präparat.
Die unterschiedlichen Präparate sind weder bezüglich ihrer Zulassungen noch in der Handhabung bzw. insbesondere in der Wirkstärke identisch [51].
Die Äquivalenzverhältnisse der Wirkstärken der unterschiedlichen BoNT-A-Präparate sind Gegenstand von Kontroversen. Im klinischen Gebrauch hat sich zwischen onaA, aboA und incoA die Ratio 1:3:1 etabliert [44].
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BoNT in der Schmerztherapie
Der analgetische Effekt von BoNT wurde bereits im Jahr 1987 beobachtet. Brin et al. beschrieben damals, dass bei der Behandlung von Spastizität mit BoNT Schmerzen über ein Maß reduziert wurden, welches allein durch die Linderung der Kontrakturen zu erwarten wäre [7]. Diese Beobachtung konnte in späteren Studien objektiviert werden. Im Jahr 2000 wurde in einer großen multizentrischen Studie gezeigt, dass BoNT auch die Stärke und Häufigkeit von Migräne reduzieren kann [47]. Im Jahr 2010 wurde BoNT von der FDA als erstes Medikament zur prophylaktischen Therapie chronischer Migräne zugelassen.
In der Literatur wurden unterschiedliche Mechanismen diskutiert, wie BoNT Schmerzen beeinflussen könnte. Eine Beobachtung ist, dass durch BoNT die Freisetzung unterschiedlicher Entzündungsmediatoren (Substanz P, Glutamat, „calcitonin gene-related peptide“ [CGPR]) verringert bzw. verhindert wird [14, 27, 28, 30, 31, 54]. Außerdem hemmt es die für die Aktivierung des proinflammatorischen Zytokins Interleukin(IL)-1 wichtigen G‑Proteine [33] sowie die Prostaglandinsynthase COX-2 (Cyclooxygenase-2; [9]). Cui et al. konnten zeigen, dass eine Vorbehandlung mit BoNT zu einer Verringerung einer neurogenen Inflammation in einem Formalin-Schmerz-Modell bei Ratten führt [11]. Des Weiteren konnte auf Kanalebene eine Deaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle [46] durch BoNT gezeigt werden. Beim TRPV1-Rezeptor („transient receptor potential vanilloid“) kommt es zu einer Hemmung des Einbaus des Rezeptormoleküls in die Zellmembran [32]. BoNT führt außerdem zu einer Reduktion von Muskelspindelafferenzen [17] und zu einer Reduktion der sympathischen Übertragung [40]. Auch eine Wirkung auf spinale µ‑Rezeptoren wurde diskutiert [13]. Es konnte gezeigt werden, dass BoNT die analgetische Wirkung von Opioiden verstärkt und einer Toleranzentwicklung vorbeugt [49]. Trotz zahlreicher Erkenntnisse aus dem Grundlagenforschungsbereich besteht derzeit kein allgemein akzeptiertes Erklärungsmodell für die Wirkungsweise von BoNT [35].
Eine subkutane oder intradermale Administration von BoNT führt zu keiner Veränderung der mechanischen oder thermischen Schmerzschwellen [6, 50]. Bei Patienten mit diabetischer Polyneuropathie führte eine Verabreichung von BoNT allerdings zu einer signifikanten Verbesserung der mechanischen und taktilen Wahrnehmungsschwellen [8].
Post-Zoster-Neuralgie
Die Post-Zoster-Neuralgie ist ein neuropathischer Schmerzzustand als Konsequenz einer Nervenschädigung in Folge einer Herpes-zoster-Infektion. Sowohl periphere (Demyelinisierung, Axonverlust, Small-fiber-Degeneration) als auch zentrale Mechanismen (Reorganisation im Hinterhorn, neuroplastische zentrale Veränderungen) spielen dabei eine Rolle.
Konventionsgemäß spricht man von einer Post-Zoster-Neuralgie, wenn die Schmerzen 3 Monate nach den initialen Hauteffloreszenzen noch bestehen [52]. Patienten beschreiben oft einen dauerhaften Brennschmerz mit einschießenden Schmerzspitzen [20]. Häufig besteht eine dynamisch-taktile Allodynie. Zusätzlich leiden die Patienten größtenteils unter reduzierter Lebensqualität, verminderten Alltagsaktivitäten sowie einer reduzierten Schlafqualität [20, 37].
Therapeutisch werden in erster Linie antineuropathische Substanzen wie Antikonvulsiva und Antidepressiva empfohlen, erst als Zweit- oder Drittoption sollten Opioide eingesetzt werden [3]. Eine wichtige Säule in der Therapie stellt auch die topische Arzneimittelapplikation mittels Lidocain- oder Capsaicin-Patch dar [10].
Allerdings kann trotz moderner Therapiealgorithmen und Medikationen nicht bei allen Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie eine zufriedenstellende Schmerztherapie erreicht werden [4, 43]. Weniger als die Hälfte der Patienen haben eine 50 %ige Schmerzreduktion [22].
In der rezenten Metaanalyse der International Association for the Study of Pain (IASP) zur pharmakologischen Therapie neuropathischer Schmerzen beim Erwachsenen wurde die positive Evidenz von BoNT betont [18]. In dieser wurde BoNT als Drittlinientherapie bei fokal-neuropathischen Schmerzen empfohlen. Allerdings wird hierbei nicht auf die Evidenz bei den einzelnen Ätiologien der neuropathischen Schmerzen eingegangen.
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Untersuchungsziel
Ziel dieser Arbeit ist es, einen Überblick über die derzeitige Evidenz zum Einsatz von BoNT bei Post-Zoster-Neuralgie zu geben.
Methodik
Es erfolgte eine systematische Literatursuche in der Datenbank PubMed mit den Schlagwörtern „Botulinum“ und „neuropathic“. Literaturverzeichnisse und Übersichtsarbeiten wurden nach weiteren Quellen durchsucht. Die Ergebnisse wurden einem Titel- und einem Abstract-Screening unterzogen. Eingeschlossen wurden Originalarbeiten mit klinischen Humandaten, in denen BoNT subkutan oder intradermal zur Behandlung von Schmerzen im Rahmen einer Post-Zoster-Neuralgie eingesetzt wurde.
Resultate
Die initiale Suche ergab 212 Treffer. Nach einem Titel- und Abstract-Screening reduzierte sich die Zahl auf 11 relevante Publikationen. Diese gliederten sich in 5 Fallberichte oder -serien und 6 prospektive Studien. Insgesamt sind in allen Arbeiten eine Gesamtzahl von 133 Patienten eingeschlossen (Tab. 1).
Tab. 1
Charakteristika und Hauptergebnisse der ausgewerteten Fallberichte, -serien und Studien zur Behandlung der Post-Zoster-Neuralgie mit Botulinumtoxin
aboA Abobotulinumtoxin A, i.d. intradermal, NNT „number needed to treat“, onaA Onabotulinumtoxin A, RCT randomisierte kontrollierte Studie, s.c. subkutan, VAS visuelle Analogskala
Fallberichte
Im Jahr 2004 präsentierte A.W. Klein die erste Fallserie mit vier unterschiedlichen Krankheitsbildern, die er mit BoNT-A-Injektionen behandelte. In einem Fall beschreibt er einen 62-jährigen Patienten, dessen Post-Zoster-Neuralgie nach einer subkutanen Applikation von 20 Einheiten BoNT für 4 Monate vollständig abgeklungen war [23].
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Liu et al. präsentierten 2006 einen Fallbericht eines 80-jährigen Patienten, dessen Schmerzen nach einer Zoster-Reaktivierung weder mittels Antikonvulsiva, Antidepressiva, Dextromethorphan noch Opioiden suffizient behandelt werden konnten bzw. deren Therapie wegen fehlender Verträglichkeit abgebrochen werden musste. Nach einer subkutanen fächerförmigen Applikation von 20 × 5 Einheiten BoNT-A kam es zu einer Abnahme des Schmerzes auf der visuellen Analogskala (VAS) von 10 auf 1, welche für 52 Tage anhielt [26].
Weitere erfolgreiche Fälle wurden auch von Ruiz Huete und Bermejo, Sotiriou et al. sowie von Li und Xiao präsentiert [25, 42, 48].
Studien
Ranoux et al. führten im Jahr 2008 die erste randomisiert-kontrollierte Studie zu diesem Thema durch [41]. Sie rekrutierten 29 Patienten, die entweder mit onaA oder mit Placebo behandelt wurden. Eine signifikante Reduktion der Schmerzen stellte sich nach 2 Wochen ein; diese nahm im Verlauf bis zur 4. Woche zu. Danach stellte sich ein stabiles Niveau für 14 Wochen ein. Die „number needed to treat“ (NNT) für eine 50 %ige Schmerzreduktion nach 4 Wochen wurde in dieser Studie mit 3,7 angegeben. Als Prädiktoren für einen guten Behandlungseffekt konnten die Autoren eine gute thermische Sensibilität sowie das Fehlen von Brennschmerz bzw. Pinsel-Allodynie identifizieren.
In der bisher größten Studie zu diesem Thema untersuchten Xiao et al. bei 60 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie die Wirkung von BoNT-A im Vergleich zu Lidocain und Placebo [55]. In der Botulinum-Gruppe konnte eine verbesserte Schmerzkontrolle, eine verbesserte Schlafqualität und eine geringere Rate an notwendiger Opioidtherapie erreicht werden. Diese Unterschiede bestanden sowohl nach 7 Tagen als auch nach 3 Monaten. Die mittleren Schmerzwerte reduzierten sich nach 7 Tagen um 4,5 in der BoNT-Gruppe vs. 2,6 in der Lidocain- und 2,9 in der Placebo-Gruppe. Abgesehen von Schmerzen bei der Injektion wurden keine relevanten Nebenwirkungen gefunden.
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Emad et al. untersuchten den Effekt einer intradermalen BoNT-A-Injektion an 15 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie in einer longitudinalen Beobachtungsstudie [15]. Die mittleren Schmerzwerte reduzierten sich nach 4 Wochen um mehr als 40 %. Die stärkste Schmerzreduktion trat interessanterweise bis zum 2. Tag auf, was mit dem bisherigen Wissen über das pharmakologische Wirkprofil der Substanz nicht erklärbar ist [38].
In der Studie von Apalla et al. wurde bei insgesamt 30 Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie BoNT-A mit Placebo verglichen [2]. Eine VAS-Reduktion von mindestens 50 % konnte bei 87 % in der BoNT-Gruppe vs. 0 % in der Placebo-Gruppe erreicht werden, woraus sich eine NNT von 1,2 ergab. Der Effekt hielt für 10 Wochen stabil an und reduzierte sich dann langsam bis zur Woche 16. Auch die Schlafqualität konnte signifikant verbessert werden.
Ponce et al. publizierten 2013 eine prospektive Beobachtungsstudie an 12 Patienten, die aufgrund einer Post-Zoster-Neuralgie mit BoNT-A behandelt wurden [39]. Dazu wurden an 8 bis 10 Stellen jeweils 2,5 Einheiten intradermal appliziert. Die Patienten wurden nach 2 Wochen und 3 Monaten evaluiert. Zu beiden Zeitpunkten bestand eine signifikante Reduktion der Schmerzmediane auf der numerischen Ratingskala (NRS) von 8 auf 5,5 bzw. 0.
In einer rezenten Publikation untersuchten Attal et al. mittels einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie den repetitiven Einsatz von BoNT-A bei unterschiedlichen peripher-neuropathischen Schmerzen, darunter auch 6 Patienten mit einer Post-Zoster-Neuralgie [5]. Sie konnten zeigen, dass mit einer einmaligen Wiederholung Schmerzen über 24 Wochen reduziert werden konnten. Durch die 2. Injektion konnte der Effekt sogar verbessert werden. Als Prädiktor für einen Therapieerfolg zeigte sich in ihren Daten das Vorliegen einer Allodynie sowie eine verminderte Wärmedetektionsschwelle. Die Autoren konnten keine Veränderungen der Konzentrationen von Substanz P oder CGPR in den behandelten Arealen nachweisen. Sie schlussfolgerten daraus, dass sich der analgetische Effekt nicht durch eine Wirkung auf eine neurogene Inflammation erklären lässt [5].
Diskussion
Die derzeitige Literatur zeigt, dass BoNT eine wirksame Therapieoption bei Post-Zoster-Neuralgie darstellt. In allen Untersuchungen konnte ein signifikanter Effekt auf den Schmerz, aber auch auf relevante patientenorientierte sekundäre Variablen wie beispielsweise die Lebens- und insbesondere die Schlafqualität gezeigt werden. Die berichteten Nebenwirkungen reduzierten sich auf Schmerzen während der Applikation.
Was sich anhand der bisherigen Literatur nur indirekt abschätzen lässt, ist die Therapieeffektivität verglichen mit anderen Optionen. In einer im letzten Jahr von der IASP veröffentlichten Metaanalyse über die Pharmakotherapie neuropathischer Schmerzen hatte BoNT mit 1,9 die geringste NNT (gefolgt von Tricyclica mit 3,6; [18]). Ein direkter Vergleich zwischen unterschiedlichen Therapieoptionen mit BoNT existiert bisher nur für Lidocain [55]. Xiao et al. verglichen die rasterförmige subkutane Gabe von onaA 5 E/ml mit Lidocain 0,5 %. Wie zu erwarten, brachte Lidocain eine Schmerzverbesserung am 1. Tag, welche allerdings danach nicht anhielt, während BoNT nach 3 bis 7 Tagen wirkte und dieser Effekt dann 3 Monate anhielt. Dieser Vergleich ist allerdings nur wenig aussagekräftig, da die einmalige subkutane Lidocain-Gabe keine empfohlene Therapiemaßnahme bei Post-Zoster-Neuralgie darstellt.
Präparat
In allen untersuchten Arbeiten wurde BoNT-A eingesetzt. In 9 von 11 Fällen war es onaA, einmal aboA, in einem Fall wurden keine Angaben zum Präparat gemacht. Inwieweit Unterschiede zwischen den einzelnen BoNT-Präparaten (abgesehen von der unterschiedlichen Wirkstärke) klinisch relevant sind, kann – insbesondere für die Schmerzindikation – derzeit nicht beurteilt werden. Unterschiede in der Ausbreitung und Verteilung werden diskutiert, sind aber noch nicht abschließend bewertet [19, 51]. Die durch die geringe Menge an Fremdeiweißen verursachte seltenere immunologische Reaktion von IncoA wäre vor allem hinsichtlich einer Antikörperentwicklung bei längerfristigen Repetitivgaben von Interesse. Aussagekräftige Studien fehlen hierzu allerdings noch [19]. Die langjährige, ständig steigende Anwendung im ästhetischen Bereich lässt allerdings alle eingesetzten Präparate gleichermaßen als sichere und gut verträgliche Therapeutika erscheinen.
Dosierung und Applikationsart
In beinahe allen Arbeiten wurde eine rasterartige Applikation beschrieben, mit Abständen im Bereich von 1–2,5 cm (Abb. 1). Die Einzeldosen variierten von 2,5 bis 15 Einheiten, die Anzahl der Einzeldosen betrug bis zu 60 Einstiche. Die Gesamtdosen lagen somit zumeist unter 200 Einheiten, nur Ponce et al. bzw. Attal et al. applizierten bis zu 250 bzw. 300 Einheiten [5, 39]. Die Methodik entspricht dem Vorgehen bei anderen Indikationen von BoNT, z. B. bei der Behandlung von Hyperhidrose [12].
Abb. 1
BoNT-Applikation in einem vorher ausgemessenen Allodynieareal unter sterilen Kautelen. In unserer Institution wird onA in einer Konzentration von 5 U/ml mittels einer 30-Gauge-Kanüle in einem Raster von 1,5 cm intrakutan unter vorheriger lokaler Kühlung verabreicht
×
Bei der verwendeten Applikationsart gibt es zwei Techniken: intrakutan vs. subkutan. Mit beiden Techniken wurden erfolgreiche Behandlungen beschrieben. Während im ersten Fallbericht zu diesem Thema Klein die intrakutane Anwendung wählte, wurde in den später durchgeführten Studien öfters die subkutane Administration beschrieben. Die intrakutane Applikation leitet sich aus Erfahrungen in der Dermatologie ab [34]. Es ist unklar, inwieweit die gewählte Technik einen Einfluss auf den Erfolg der Schmerztherapie hat. Es wird postuliert, dass sich BoNT vermutlich in gewissen Maßen ausbreitet, wobei dies insbesondere bei intramuskulärer Gabe untersucht wurde [1]. Ein direkter Vergleich zwischen den Techniken ist bisher noch nicht erfolgt. Anzumerken ist aber, dass generell eine intrakutane Injektion deutlich schmerzhafter ist als die subkutane Technik [29].
Schlussbetrachtung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Therapie der Post-Zoster-Neuralgie mit intra- bzw. subkutanem BoNT eine sichere und effektive Therapieoption darstellt. Die internationalen Guidelines werten sie derzeit aufgrund der geringen Studienlage, die sich in unserer systematischen Literatursuche bestätigte, als Drittlinienoption. Ungeklärte Fragen sind im Grundlagenbereich der genaue Wirkmechanismus sowie im klinischen Bereich die optimale Applikationstechnik und Arzneimittelauswahl. Weitere relevante Aspekte wären die Identifikation von Prädiktoren für besonders geeignete Patienten. Hier scheinen derzeit vor allem das Vorliegen einer mechanischen Allodynie bzw. Veränderungen der thermischen Wahrnehmungsschwellen interessante Ansatzpunkte zu sein.
Wenn sich in weiteren großen Anwendungsstudien die niedrige NNT bestätigt, wäre ein weiteres Vorreihen im Therapiealgorithmus zu erwarten.
Fazit für die Praxis
Botulinumneurotoxine sind eine sichere und effektive Therapieoption für die Behandlung von Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie.
In der bisherigen Literatur wird zumeist eine rasterförmige Applikation von jeweils zwischen 2,5 bis 15 Einheiten (insgesamt zumeist bis 200 Einheiten) eingesetzt.
Das Vorliegen einer mechanischen Allodynie bzw. Veränderungen der thermischen Wahrnehmungsschwellen sind möglicherweise Prädiktoren für den Behandlungserfolg.
Ungeklärte Fragen sind im Grundlagenbereich der genaue Wirkmechanismus sowie im klinischen Bereich die optimale Applikationstechnik und Arzneimittelauswahl.
Open access funding provided by Medical University of Graz.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
L. Halb, B.J. Amann und H. Bornemann-Cimenti geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.
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