Langzeitverlauf von makulären Neovaskularisationen bei chorioidalen Osteomen mit und ohne intravitreale Anti-VEGF(vascular endothelial growth factor)-Therapie

In diesem Artikel beschreiben wir ein heterogenes Kollektiv von Patienten mit CO-assoziierten MNV. In Übereinstimmung mit anderen Arbeiten und im Sinne der vermuteten Genese sekundärer MNV-Membranen als fehlgeleiteter Reparaturmechanismus in Bereichen mit defektem RPE-/Bruch-Membran-Komplex lag bei uns in allen behandelten Augen eine Typ-2-MNV (vormals klassische CNV) vor [8, 18]. Der Anteil bilateraler CO bei 2 der 5 Patienten war verglichen mit anderen Arbeiten relativ hoch [12, 17, 18]. Neben der typischen Manifestation bei 2 jungen Frauen, behandelten wir auch 2 Erstmanifestationen bei Kindern sowie einen älteren männlichen Patienten, der verglichen mit der bisher größten Fallserie von Mansour et al. deutlich über dem durchschnittlichen Erkrankungsalter lag [17].

Neben der Heterogenität des Patientenkollektivs zeigte auch der klinische Verlauf eine große Variabilität. Der Zeitraum von der ED bis zur MNV-Entwicklung variierte sehr stark und lag zwischen 0 und 29 Jahren. Die größte Beobachtungsstudie zur CO-assoziierten MNV stammt von Shields et al. aus der Zeit vor der VEGF-Ära. Die Autoren beobachteten 74 Augen von 61 Patienten mit CO über einen Zeitraum von 26 Jahren. Im Mittel kam es nach 10 Jahren in 31 % und nach 20 Jahren in 46 % zur Entwicklung einer sekundären MNV [2]. Zusätzlich zur Atrophie von RPE und Bruch-Membran wurden eine unregelmäßige Tumoroberfläche und Blutungen als Risikofaktoren für die Entwicklung einer sekundären MNV beschrieben. Bei 6 Augen beobachteten die Autoren sowohl eine MNV als auch eine Dekalzifizierung, wobei die MNV entweder vor oder zeitgleich auftrat, und vermuten daher einen kausalen Zusammenhang [2]. Yoshikawa et al. vermuteten ebenfalls, dass die Dekalzifizierung eine chronische Irritation von RPE und Retina bedinge mit konsekutiver VEGF-Ausschüttung [27]. Hierbei kommt es besonders in dekalzifizierten Arealen zur Atrophie von RPE, Bruch-Membran und Choriokapillaris und so zur sekundären Entstehung einer MNV [15, 17, 18, 22]. Cennamo et al. untersuchten 28 Augen mit CO hinsichtlich der Gefäßdichte der Choriokapillaris. Sie teilten hierfür das Kollektiv in 3 Gruppen ein: Patienten mit kalzifizierten CO, dekalzifizierten CO und dekalzifizierten CO mit sekundärer MNV. Patienten mit dekalzifizierten CO und sekundärer MNV zeigten eine statistisch signifikante Reduktion der Gefäßdichte der Choriokapillaris. Die Autoren schlussfolgerten daraus, dass die Stimulation zur Entstehung einer sekundären MNV in einer reduzierten Gefäßdichte liegt [7].

Während früher eine sekundäre MNV mittels photodynamischer Therapie (PDT), Laserkoagulation, transpupillarer Thermotherapie oder operativer Exzision der MNV behandelt wurde [5, 6, 9, 25], besteht die Therapie heutzutage in der intravitrealen Gabe von VEGF-Antikörpern [14, 17, 18, 27]. Auch kombinierte Therapieansätze aus PDT und VEGF-Inhibition werden in der Literatur beschrieben [13, 17]. Vor der Zulassung von Ranibizumab für die intravitreale Applikation bei sekundärer MNV anderer Genese als der altersabhängigen Makuladegeneration wurde in kleineren Fallserien Bevacizumab im Off-label-Use verwendet [17, 18]. Seit 2016 besteht die Zulassung von Ranibizumab für sekundäre MNVs [14]. Zu erwähnen ist, dass keine Patienten mit MNV bei CO Teil der Minerva-Studie waren [14] und dass die Zulassung nur für Personen ≥ 18 Jahre gilt. Zur intravitrealen Anti-VEGF-Therapie bei CO-assoziierter MNV bei Kindern wurden bisher nur Einzelfälle publiziert [4]. Die größte Serie von Mansour et al. fand bei 18 Fällen mit CO-assoziierter MNV nach Anti-VEGF-Therapie eine Visusverbesserung bei 50 % der Augen nach 6 Monaten [17]. In unserer Analyse zeigten sich ähnliche Ergebnisse mit einer Visusstabilisierung oder Verbesserung bei 60 % der behandelten Augen. Bei 2 der 5 behandelten Augen entwickelte sich im Verlauf trotz OCT-basierten Therapiemonitorings eine zentrale Fibrose mit Visusabfall. Ein Auge ohne Anti-VEGF-Therapie entwickelte sehr schnell eine ausgeprägte Fibrose. Bei recht langer Nachbeobachtung fanden Kang et al. bei 44 % der 23 mit Anti-VEGF behandelten Augen nach 5 Jahren eine gute funktionelle Entwicklung, wobei in dieser Serie auch Augen mit SRF und CO-assoziierten Blutungen ohne MNV behandelt wurden [12]. Song et al. berichteten ebenfalls von funktioneller und morphologischer Verbesserung von CO mit SRF ohne MNV nach Bevacizumab-Injektion [26]. Auch in unserer Serie wurde bei 1 Fall zunächst nur CO-assoziierte SRF behandelt, bevor es später im Verlauf zur MNV-Entstehung kam. Die Indikation zur Anti-VEGF-Therapie bei Behandlung von CO-assoziierter SRF ohne Vorliegen einer MNV ist kontrovers und sollte mit dem Patienten ausführlich diskutiert werden [26]. In unserer Fallserie waren die Verläufe trotz engmaschiger Kontrollen und OCT-gesteuerten Therapiemonitorings sehr unterschiedlich. Die Anzahl der Injektionen war sowohl in unserem Kollektiv als auch in Berichten anderer Arbeitsgruppen sehr variabel und reichte von Befunden, die mit nur 1‑maliger Anti-VEGF-Gabe ausreichend therapiert werden konnten, bis hin zu Fällen mit der Notwendigkeit multipler Injektionen [17]. Mansour et al. vermuteten, dass Osteome mit kleinerer Größe eventuell weniger Injektionen bräuchten [17]. In unserer Arbeit zeigte sich kein Zusammenhang zwischen Anzahl der Injektionen und Größe des CO oder Größe der MNV.

Limitierende Faktoren sind die geringe Fallzahl, die retrospektive Auswertung und die individuellen Verläufe. Aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbildes ist die Untersuchung in großen Kollektiven erschwert. Hervorzuheben ist der unseres Wissens im Vergleich zu anderen Fallserien bisher längste Follow-up-Zeitraum bei CO-assoziierter MNV unter Anti-VEGF-Therapie [17, 18, 27]. Wünschenswert wäre der Aufbau eines multizentrischen Registers für Patienten mit sekundären MNV-Membranen, da diese meist mit seltenen Netzhaut‑/Aderhauterkrankungen assoziiert sind und dadurch Studien an einem singulären Zentrum erschwert sind.

In unserer Fallserie von CO-assoziierten MNVs zeigten sich insgesamt sehr heterogene Verläufe. Durch die intensive ärztliche Betreuung mit engmaschiger Kontrolle und aktivitätsgesteuerter Therapie war bei 60 % der behandelten Augen durch die Anti-VEGF-Therapie eine Stabilisierung des Visus möglich. Gleichzeitig zeigte ein Auge ohne Therapie sehr rasch eine ausgeprägte Vernarbung, was die Bedeutung einer frühen Anti-VEGF-Therapie bei sekundärer MNV unterstreicht. Insgesamt ist die Visusprognose bei CO durch die häufige Entwicklung einer voranschreitenden Atrophie und Vernarbung im Langzeitverlauf deutlich eingeschränkt. Wichtig für die Aufklärung der Patienten ist, auf das lebenslange Risiko einer MNV-Entwicklung hinzuweisen. Da es wie in unserer Serie sowohl in sehr frühen Stadien als auch nach vielen Jahren zu einer sekundären MNV kommen kann, sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen essenziell. Eine frühe Therapie bei sekundärer MNV kann gerade bei jungen Patienten visusstabilisierend, aber auch langwierig sein und erfordert eine detaillierte Patientenaufklärung, um eine gute Adhärenz zu erlangen.