Die Mineralisation der Wachstumsfuge und des Knochens benötigt suffiziente Mengen an Kalzium und Phosphat, um ein adäquates Körperwachstum und eine adäquate Knochenstärke zu gewährleisten. Bei Mangelzuständen nehmen Härte und Stärke des Knochens ab (Osteomalazie), mit typischen Veränderungen an der Wachstumsfuge (Rachitis). Die vermeidbaren Komplikationen einer erworbenen Rachitis können lebensbedrohlich sein und sind auch deshalb ein global wichtiges Public-Health-Thema. Typische klinische Zeichen, Laborparameter und radiologische Veränderungen sollten zur unverzüglichen Diagnose führen. Erbliche und erworbene Formen der Rachitis wie X‑chromosomale Hypophosphatämie oder Hypophosphatasie werden, wie oftmals bei seltenen Erkrankungen, spät diagnostiziert. Diagnose, Therapie und Management von Rachitiden sollten durch tertiäre kinderosteologische Spezialisten erfolgen, die in internationalen „Rare-diseases“-Netzwerken arbeiten und in enger Kooperation mit Selbsthilfegruppen stehen.
kennen Sie die Pathophysiologie sowie die Gemeinsamkeiten von Rachitis und Osteomalazie.
können Sie eine kalzipenische Rachitis diagnostizieren und therapieren.
interpretieren Sie Parameter des Knochenmineralstoffwechsels richtig.
erkennen Sie die Risikofaktoren einer kalzipenischen Rachitis in Ihrer täglichen Praxis.
sind Sie mit seltenen erblichen und erworbenen Ursachen einer Rachitis wie XLH oder HPP vertraut.
Fallbeispiel
Ein 4‑jähriges Mädchen weist Genua vara und aufgetriebene Handgelenke auf. Die Familie ist syrischer Herkunft und seit Kurzem in Österreich. Laborchemisch werden erhöhte Konzentrationen des PTH (350 pg/ml) und der ALP (1100 U/l) festgestellt; der 25(OH)D-Wert ist vermindert (10 ng/ml [25 nmol/l]; Umrechnung: ng/ml × 2,5 = nmol/l). Die Serum-Kalzium-Konzentration befindet sich im Normbereich; der Serum-Phosphat-Wert (0,9 mmol/l) ist niedrig. Auf dem Röntgenbild des Knies stellen sich verbreiterte metaphysäre Enden und eine verbreiterte, unscharf begrenzte Wachstumsfuge dar. Die Diagnose Vitamin-D-Mangel-Rachitis wird gestellt, und das Mädchen erhält leitliniengerecht 6000 IU Cholecalciferol und 500 mg Kalzium/Tag. Zusätzlich wird eine Untersuchung der Familie in die Wege geleitet, in der sich beim 2‑jährigen Bruder auch laborchemische und radiologische Rachitiszeichen finden. Nach 12 Wochen haben sich die PTH-, ALP- und Phosphatspiegel normalisiert, und das Knieröntgenbild zeigt eine deutliche Besserung. Das Mädchen erhält in der Folge weiterhin Vitamin D in präventiver Dosis, und die Familie wird über ihr ethnisch-geografisches Risiko und die Notwendigkeit der lebenslangen Supplementation aufgeklärt.
Einleitung
Rachitis und Osteomalazie sind in der modernen Gesellschaft als selten eingestuft, aber auch unterdiagnostiziert. Die meist erworbene, durch einen Mangel an Vitamin D oder Kalzium bedingte (kalzipenische) Rachitis ist bei ethnischen Minderheiten und Risikogruppen häufig. Wirksame präventive Maßnahmen scheitern teilweise am politischen Willen, sich diesem „public health“ Problem zu widmen. Das Management dieser häufigsten Form der Rachitis sollte entsprechend dem globalen Konsensus erfolgen [1]. Auch seltene erbliche Rachitisformen müssen unbedingt früh erkannt und kinderosteologischen Spezialisten, die Erfahrung mit neuen Therapien und Netzwerkforschung haben, zugewiesen werden.
Krankheitsmechanismus
Rachitis beschreibt die pathologische Veränderung der Wachstumsfuge, Osteomalazie die reduzierte Mineralisation im bestehenden Knochen. Jede Form der Rachitis ist von einer Osteomalazie begleitet; beim Erwachsenen bleibt wegen geschlossener Wachstumsfugen nur die Osteomalazie.
In den Wachstumsfugen durchlaufen Chondrozyten verschiedene Reifestadien (Chondrogenesis) in unterschiedlichen Zonen, bis sie hypertrophieren und durch Deposition von Kalzium und Phosphat mineralisieren. Am Ende des Prozesses gehen sie in Apoptose und werden durch primäre Spongiosa (Osteogenesis) ersetzt. Für diese enchondrale Ossifikation muss Phosphat in adäquaten Mengen vorliegen. Eine unzureichende Phosphatdeposition verhindert die Apoptose der Chondrozyten, stört die enchondrale Ossifikation und erzeugt das klinische und radiologische Bild der Rachitis [2]. Gleichzeitig zu dieser pathologischen Wachstumsfugenveränderung (Rachitis) kommt es überall im Skelett, im Rahmen des Remodeling und Modeling, zur reduzierten Mineralisation des Knochengewebes (Osteomalazie, [3]). Je nach primärer Pathologie werden 3 Formen unterschieden:
die kalzipenische Rachitis,
die phosphopenische Rachitis und
die Hypophosphatasie (HPP).
Die verschiedenen Ätiologien sind in Tab. 1 und die diagnostischen Untersuchungen in der „diagnostic tool box“ (Tab. 2) zusammengefasst.
Tab. 1
Formen der Rachitis/Osteomalazie. (Nach Uday et al. [4])
Kalzipenische Rachitis
Phosphopenische Rachitis
Hypophosphatasie
Kalziummangel
Kalziumarme Diät
Malabsorption
– Hepatische Osteodystrophie
– Zöliakie
– Kurzdarmsyndrom
– CED
Renaler Phosphatverlust (nicht-FGF23-mediiert)
– Hereditäre hypophosphatämische Rachitis mit Hyperkalzurie (SLC34A3)
Kalzium, Phosphat, Kreatinin (Kalkulation TmP/GFR und Kalzium-Kreatinin-Ratio)
Radiologische Untersuchungen
Röntgenaufnahmen von Knie und Hand, ggf. Schädel (Kraniosynostose)
Nierensonographie
Ggf. MRT des Knies (bei phosphopenischer Rachitis) oder des Schädels (Hirndruck)
Abkürzungen s. Abkürzungsverzeichnis
Merke
Eine Hypomineralisation an der Wachstumsfuge (Rachitis) und am bestehenden Knochen (Osteomalazie) tritt bei Kindern immer gemeinsam auf.
Veränderungen der Wachstumsfuge
Radiologische Untersuchung
Die Diagnose einer Rachitis wird mithilfe des Röntgens gestellt. Die typischen Veränderungen sind in Abb. 1 anhand mehrerer Rachitisformen dargestellt: verbreiterte becherförmige metaphysäre Enden, weite Wachstumsfugen und unscharfe, lückenhafte Knochengrenzen [5]. Ein radiologischer Rickets Severity Score kann angewandt werden [6].
Abb. 1
Knieröntgenbilder mit typischen Rachitiszeichen von Patienten mit verschiedenen Rachitisformen. a Vitamin-D-Mangel-Rachitis, b renale Osteodystrophie, c hepatische Osteodystrophie, d XLH, e HPP
×
Da radiologische Zeichen, v. a. bei X-chromosomaler Hypophosphatämie (XLH) oder HPP, manchmal unspezifisch oder minimal ausgeprägt sind, haben Linglart et al. [7] Veränderungen im MRT exploriert. Bei XLH konnten sie zeigen, dass eine detailliertere und objektivierbarere Beurteilung im Vergleich zum konventionellen Röntgen möglich ist (Abb. 2). Da eine MRT-Untersuchung bei Kleinkindern jedoch nur in tiefer Sedierung durchgeführt werden kann und auch teuer ist, wird das MRT derzeit nur zu Forschungszwecken angewendet.
Die Diagnose Rachitis wird im Röntgenbild anhand der charakteristischen Auftreibungen der metaphysären Enden und der weiten Wachstumsfuge gestellt.
Die Diagnose Osteomalazie kann nur durch eine diagnostische Knochenbiopsie gesichert werden, diagnostische biochemische Zeichen sind aber identisch mit der Rachitis.
Histologische Untersuchung
Wachstumsfugen bei Kindern sind nicht bioptisch zugänglich, daher sind Veränderungen nur post mortem zu beobachten. Die histologischen Veränderungen der Wachstumsfuge einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis und einer schweren HPP-Verlaufsform zeigt Abb. 3. Bei Vitamin-D-Mangel-Rachitis entsteht eine verbreiterte, desorganisierte Wachstumsfuge, wobei die hypertrophen Chondrozyten weit in die primäre Spongiosa hineinreichen. Die zugehörige Probe der transiliakalen Knochenbiopsie (Abb. 3b, d) offenbart mithilfe des quantitativen „backscattered electron imaging“ (qBEI) die Osteomalazie mit einer Linksverschiebung (niedriger Kalziumgehalt) und vermehrt hypomineralisierter Matrix (Abb. 3d; [5]).
Diese global häufigste Form der Rachitis entsteht durch Vitamin-D-Mangel, zu geringes intestinales Kalziumangebot (Mangelernährung) oder zu geringe intestinale Kalziumabsorption (Malabsorption). Die intestinale Kalziumabsorption wird durch das aktive Vitamin D reguliert. Allerdings können auch eine normale Vitamin-D-Zufuhr ein fehlendes Kalziumangebot nicht und umgekehrt eine normale Kalziumzufuhr einen Vitamin-D-Mangel nur partiell kompensieren.
Der größte Produzent von körpereigenem Vitamin D ist die Haut, die durch einfallende UVB-Strahlen aus Provitamin D3 das inaktive Vitamin D3 (Cholecalciferol) produziert. Vitamin D3 und D2 (Ergocalciferol) können auch durch die Nahrung aufgenommen werden. Vitamin D wird hepatisch in das noch inaktive 25-(OH)-Vitamin D (25(OH)D, Calcidiol) hydroxyliert, und etwa ein Tausendstel davon wird renal in das aktive 1,25(OH)2D (das hochpotente Hormon Calcitriol) hydroxyliert. Calcitriol hat, durch gesteigerte intestinale Kalzium- bzw. Phosphatabsorption und verminderte renale Kalzium- bzw. Phosphatausscheidung, v. a. indirekte Wirkung auf den Knochenauf- und Knochenumbau.
Der für die Entstehung der Rachitis ungleich wichtigere Akteur ist jedoch das Parathormon (PTH). Die extrazelluläre Kalziumkonzentration wird vom kalziumsensitiven Rezeptor der Nebenschilddrüse gemessen. Sinkt der Serum-Kalzium-Spiegel auch nur minimal unter den individuellen Schwellenwert, steigt kompensatorisch die PTH-Produktion. Dieser, bei Kalziummangel eintretende, sekundäre Hyperparathyreoidismus (Abb. 4) hält den Serum-Kalzium-Wert durch Stimulation der osteoklastischen Knochenresorption und der Calcitriolproduktion und damit der intestinalen Kalziumabsorption im Normbereich, steigert aber auch die renale Phosphatexkretion [9]. Der entstehende Phosphatmangel führt letztendlich zur Hypomineralisation. Aus diesem Grund ist die Serum-Kalzium-Konzentration irrelevant und ungeeignet für die Diagnostik oder zur Beurteilung des Schweregrads der kalzipenischen Rachitis [10].
Die Serum-Kalzium-Konzentration ist für die Diagnose einer kalzipenischen Rachitis irrelevant.
Merke
Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus und Phosphatmangel sind für die Entstehung einer kalzipenischen Rachitis verantwortlich.
Klinische Zeichen
In der Neugeborenen‑/Säuglingsperiode überwiegen hypokalzämische Probleme, da die Serum-Phosphat-Konzentration physiologisch hoch und daher das radiologische Vollbild einer Rachitis oft noch nicht evident ist. Dazu gehören Fütterungsproblematik, Irritabilität, Hypotonie und v. a. eine dilatative Kardiomyopathie oder Krampfanfälle, womöglich bedingt durch das schnelle Knochenwachstum mit erhöhtem Mineralienbedarf [5]. Nach dem 6. Lebensmonat überwiegen die klassischen Rachitiszeichen wie O‑Beine, Schwellung der Handgelenke und Knöchel, rachitischer Rosenkranz, motorischer Entwicklungsrückstand, Hypotonie und abnorme Dentitio. Adoleszente und erwachsene Patienten haben meist unspezifische Symptome wie Muskelschmerzen, proximale Myopathie und allgemeine Schwäche (muskuläre Symptomatik bei Osteomalazie; [11]).
Diagnose
Diese kann in vielen Fällen bereits durch eine ausführliche Anamnese gestellt werden, v. a. aufgrund wohlbekannter Risikofaktoren (Hautfarbe, Verschleierung, Jahreszeit, geografische Lokalisation, Milchprodukte in der Ernährung, Malabsorption, mangelhafte Vitamin-D-Prophylaxe). Laborchemisch sind typischerweise stark erhöhte Konzentrationen von PTH und ALP nachweisbar; der 25(OH)D-Spiegel ist entweder vermindert oder im unteren Normbereich. Ein Vitamin-D-Mangel liegt ab einer 25(OH)D-Konzentration unter 12 ng/ml (30 nmol/l) vor; eine Suffizienz besteht ab >20 ng/ml (50 nmol/l; [1]). Vielerorts werden fälschlich höhere Referenzwerte verwendet. Die definitive Diagnose einer Rachitis wird radiologisch gestellt. Die Osteomalazie kann nur per Knochenbiopsie definitiv diagnostiziert werden, die biochemischen Zeichen sind jedoch identisch zur Rachitis [9].
Global Public Health und Vorsorge
Vitamin-D-Mangel durch verminderte UVB-Exposition aus geografischen oder kulturellen Gründen und/oder kalziumarme Ernährung sind weltweit die häufigsten Ursachen der kalzipenischen Rachitis. Ethnische Gruppen mit dunkler Hautfarbe, traditionellen Diäten und Kleidung sowie anderen kulturellen Besonderheiten haben ein hohes Risiko, speziell wenn sie in höheren Breitengraden leben [12]. Weiterhin bestehen in der Schwangerschaft oder bei Wachstumsschüben (Säuglinge, Pubertät) Phasen des Mehrbedarfs. Oft liegen bei Risikogruppen wie Immigranten mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vor, weshalb eine Rachitis oft mit einer Eisenmangelanämie assoziiert ist [13]. Wird bei einem Patienten eine manifeste Rachitis festgestellt, sollte unbedingt die gesamte Familie untersucht werden, da die gleichen familiären Risikofaktoren vorliegen. Speziell die Mütter sind aus kulturellen Gründen oder Mangelernährung (z. B. vegan) betroffen, da sie den Vitamin-D-Mangel vertikal an das Neugeborene weitergeben [14].
In Österreich und Deutschland ist die Vitamin-D‑Substitution Teil des nationalen Vorsorgeprogramms. In anderen Ländern, wie z. B. Großbritannien, ist die Vitamin-D-Substitution nur unzureichend implementiert, weshalb die Rachitis bei der dunkelhäutigen Bevölkerung mit teils lebensbedrohlichen Komplikationen, wie hypokalzämischen Krampfanfällen oder Kardiomyopathie, ungleich häufiger anzutreffen ist [15].
Ein generelles Vitamin-D-Screening aller Kinder ist nicht indiziert. Eine spezifische Diagnostik sollte nur bei Rachitisverdacht erfolgen. Die Indikation zur Substitution der Risikogruppen (s. oben) kann ohne Diagnostik gestellt werden.
Merke
Risikogruppen einer kalzipenischen Rachitis sind: Menschen mit dunkler Hautfarbe, reduzierter Sonnenexposition, Phasen des Mehrbedarfs (Säuglinge, Pubertät) und einem geografischen Lebensmittelpunkt über dem 34. Breitengrad.
Merke
Bei Patienten mit manifester kalzipenischer Rachitis sollten unbedingt alle Familienangehörigen untersucht werden.
Therapie
Die Therapie der nutritiv-bedingten Rachitis/Osteomalazie besteht aus einer kombinierten Vitamin-D- und Kalziumsubstitution (Tab. 3). Aktive Vitamin-D-Präparate (Alfacalcidol, Calcitriol) haben in der Behandlung der Rachitis keinen Stellenwert. Die Therapie sollte für mindestens 12 Wochen, je nach Ansprechen auch länger, durchgeführt werden [1, 9].
Tab. 3
Therapie der kalzipenischen Rachitis. (Aus Munns et al. [1])
Therapie
Patientenalter
<1 Jahr
1–12 Jahre
> 12 Jahre
Tägliche Therapie, mindestens 12 Wochen (Vitamin D2 oder D3) [IU]
2000
3000–6000
6000
Stoßtherapie (Vitamin D3) [IU]
50.000/Tag, nur wenn >3 Monate alt
150.000
300.000
Mindestmenge Kalzium/Supplementation täglich [mg]
200–300
500
500
Präventive minimale Dosis, Vitamin D [IU]
400
600
600
Cave
Keinesfalls darf eine Phosphatsubstitution bei kalzipenischer Rachitis erfolgen (Kunstfehler), denn sie aggraviert den sekundären Hyperparathyreoidismus und damit die Rachitis.
Eine adäquate Vitamin-D- und Kalziumtherapie normalisiert rasch den PTH-Spiegel, woraufhin sich die Phosphatwerte ebenso normalisieren.
Renale Osteodystrophie
Bei einer chronischen Nierenerkrankung ab dem Stadium II führen verminderte Phosphatausscheidung, reduzierte Serumkonzentration des ionisierten Kalziums, reduzierte Calcitriol- und erhöhte FGF23-Konzentrationen zum sekundären Hyperparathyreoidismus [16].
Therapie.
Cholecalciferol in Kombination mit Alfacalcidol wird häufig zur Senkung des PTH-Werts eingesetzt, ebenso phosphatarme Ernährung, Phosphatfänger und orales Kalzium.
Hepatische Osteodystrophie
Diese komplexe Knochenerkrankung entsteht durch Malabsorption und Vitamin-D-Mangel. Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung können fettlösliche Vitamine, wie Vitamin D, aber auch Mineralien nicht adäquat resorbieren. Des Weiteren tragen verminderte Sonnenexposition, Malnutrition und im fortgeschrittenen Stadium verminderte 25-Hydroxylierung zur Rachitisentstehung bei [17].
Therapie.
Eine 3‑ bis 10fach höhere Vitamin-D-Dosis wird empfohlen, die bei fehlendem Ansprechen oraler Therapie auch i.m. gegeben werden kann.
Eine Calcitrioltherapie kann zwar die intestinale Kalziumabsorption verbessern, füllt jedoch die Vitamin-D-Speicher nicht auf und birgt ein höheres Risiko einer Hyperkalzurie.
Genetisch bedingte Störungen der Calcitriolsynthese/-wirkung
Diese seltenen Krankheiten (Tab. 1) zeichnen sich durch das Nichtansprechen auf die klassische Rachitistherapie bzw. fehlende Risikofaktoren aus und werden je nach zugrunde liegender Pathologie unterschiedlich behandelt.
Merke
Bei der Therapie der hepatischen Osteodystrophie müssen aufgrund der Malabsorption hohe Cholecalciferoldosen (3- bis 10fach) verabreicht werden.
Phosphopenische Rachitis
Im Gegensatz zur kalzipenischen Rachitis liegt der Grund der Erkrankung in der primär erhöhten renalen Phosphatausscheidung. In seltenen Fällen kann eine Malabsorption auslösend sein.
X-chromosomal-dominante Hypophosphatämie
Pathophysiologie
Die X‑chromosomal-dominante Hypophosphatämie (XLH) ist die häufigste Ursache eines isolierten renalen Phosphatverlusts. Der XLH liegt eine inaktivierende Mutation im PHEX-Gen zugrunde, das in Osteoblasten, Osteozyten und Odontoblasten exprimiert wird. Diese Mutation führt zur erhöhten Produktion des Hormons FGF23 und damit zu verminderter Phosphatreabsorption und verminderter Calcitriolsynthese (reduzierte 1α-Hydroxylase-Aktivität).
Obwohl die XLH zu 80–85 % mit einer positiven Familienanamnese einhergeht, beträgt das mediane Alter bei Diagnose einer familiären XLH 1,3 Jahre [18]. Dies spricht für fehlendes Wissen der Eltern und der behandelnden Ärzte über den positiven Effekt eines frühzeitigen Therapiestarts auf die Endlänge und das Langzeit-Outcome. Neugeborene sollten so früh wie möglich gescreent werden, idealerweise durch eine molekulargenetische Analyse des PHEX-Gens aus Nabelschnurblut. Eine postpartal normale Phosphatkonzentration schließt eine XLH nicht aus, weswegen das rein biochemische Screening wiederholt werden muss.
Nichtfamiliäre Fälle (De-novo-Mutationen) werden im Durchschnitt erst bei Patienten im Alter von 3,9 ± 3,1 Jahren diagnostiziert. Da O‑Beine und Kleinwuchs als Zeichen der Rachitis schon mit dem aufrechten Gang (im 2. Lebensjahr) manifest sind, ist eine frühe Vorstellung beim Spezialisten essenziell [18].
Diagnose
Klinisch finden sich im Kleinkindalter Genua vara, Kleinwuchs und Zahnabszesse. Im Unterschied zu anderen Rachitiden erscheinen die Knochenkortizes radiologisch dicht und nicht transparent ausgewaschen. In der laborchemischen Bestimmung zeigt sich eine erniedrigte Serum-Phosphat-Konzentration (Cave: altersabhängige Normwerte) mit renalem Phosphatverlust. Dazu ist die Berechnung des Quotienten aus tubulärer Phosphatrückresorption (TmP) und glomerulärer Fitrationsrate (GFR) essenziell. Das klassische Nomogram nach Walton und Bijvoet erlaubt die einfache grafische Darstellung des Verhältnisses von Serum-Phosphat-Konzentration und dem Quotient aus maximaler tubulärer Phosphatrückresorption zu glomerulärer Filtrationsrate (TmP/GFR; [19]). Die Konzentration der ALP als Zeichen der aktiven Rachitis ist erhöht, jedoch meist nicht in dem Ausmaß wie bei der kalzipenischen Rachitis. Der PTH-Wert ist im oberen Normbereich oder leicht erhöht, weshalb die Diagnose biochemisch nur bei normalen 25(OH)D-Werten gestellt werden kann. Der FGF23-Wert ist meist erhöht, eine normale FGF23-Konzentration schließt eine XLH jedoch nicht aus. Von familiären Formen abgesehen erfordert die Diagnose immer eine genetische Bestätigung.
Merke
Beim Verdacht auf eine phosphopenische Rachitis muss die TmP/GFR berechnet werden, dabei darf aber kein Vitamin-D-Mangel vorliegen.
Spezielle Komplikationen
Typisch sind rezidivierende Zahnabszesse, verzögerter Zahndurchbruch, große Pulpahöhlen oder hohe Pulpa-Zahnvolumen-Ratio [20]. Weitere Komplikationen sind Kleinwuchs, Kraniosynostose, Typ-1-Arnold-Chiari-Malformation, v. a. im Erwachsenenalter Hörstörungen, beeinträchtigte Muskelkraft, chronische Muskel- bzw. Knochenschmerzen, tertiärer Hyperparathyreoidismus, Osteoarthritis, Pseudofrakturen und Enthesiopathien.
Therapie
Die Behandlung von Patienten mit XLH zielt darauf ab, das Wachstum zu optimieren, eine gerade Beinachse ohne operative Eingriffe zu erreichen und therapiebedingte Komplikationen wie einen tertiären Hyperparathyreoidismus oder eine höhergradige Nephrokalzinose zu vermeiden.
Es gibt 2 Therapiekonzepte der XLH, die traditionelle konventionelle Therapie und die Gabe des monoklonalen Anti-FGF23-Antikörpers Burosumab (Abb. 5). Ziele und Monitoring der beiden Therapien unterscheiden sich wesentlich.
Abb. 5
Pathogenese und Therapieansätze der XLH
×
Konventionelle Therapie.
Die konventionelle Therapie besteht darin, Phosphat und Calcitriol zu substituieren, also dem Effekt des FGF23-Exzesses entgegenzuwirken. Phosphat wird initial in einer Dosis von 40–60 mg/kgKG in 4 bis 5 Einzeldosen gegeben; die Erhaltungsdosis beträgt 20–40 mg/kgKG. Calcitriol bzw. Alfacalcidol wird anfänglich bei Neugeborenen oder Kindern ohne Zeichen einer Rachitis in einer Dosis von 25–40 ng/kgKG substituiert. Sind bereits Zeichen einer Rachitis vorhanden, sollte eine höhere Dosis von 40–80 ng/kgKG mit einer Erhaltungsdosis von 20–30 ng/kgKG verabreicht werden. Dosisanpassungen erfolgen um die ALP- und PTH-Werte sowie die Kalziumausscheidung in der Norm zu halten, keinesfalls jedoch die Serum-Phosphat-Werte [21]. Die konventionelle Therapie hat Limitationen: eine zu hohe orale Phosphattherapie kann einen Hyperparathyreoidismus und zu hohe Dosen des aktiven Vitamin D können eine Hyperkalziurie mit Nephrokalzinose auslösen.
Burosumab.
Der monoklonale Anti-FGF23-Antikörper ist für Kinder >1 Jahr und Erwachsene mit XLH zugelassen. Burosumab bindet selektiv FGF23 und stellt daher die tubuläre Phosphatreabsorption und die Calcitriolsynthese wieder her. Burosumab verbessert radiologische Rachitiszeichen und die körperliche Funktion, verglichen mit der konventionellen Therapie. Im Gegensatz zur konventionellen Therapie wird die Burosumabdosis dem Serum-Phosphat-Wert angepasst, mit dem Ziel, den unteren Normbereich zu erreichen. Eine Startdosis von 0,8 mg/kgKG wird in Europa empfohlen, die s.c.-Injektionen erfolgen 2‑wöchentlich mit 4‑wöchentlichen Titrationsschritten je nach Serum-Phosphat-Spiegel und Maximaldosen von 2 mg/kgKG bzw. 90 mg.
Merke
Die konventionelle Therapie wird durch die Höhe von ALP, PTH und der Kalziumausscheidung gesteuert.
Die Burosumabdosis wird an die Serum-Phosphat-Konzentration angepasst.
Monitoring/Prognose
Die Behandlung sollte nur in spezialisierten Zentren erfolgen. Die konventionelle Therapie bedarf bester Patienten-Compliance und Erfahrung in der Therapieanpassung. Besuche in Spezialambulanzen alle 3 bis 6 Monate sind daher essenziell. Zur Langzeitprognose, v. a. der Vermeidung von orthopädischen Eingriffen, gibt es noch keine ausreichenden Daten.
Autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis
Die autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis (ADHR) entsteht durch eine aktivierende Mutation im FGF23-Gen, was eine erhöhte FGF23-Konzentration und einen renalen Phosphatverlust hervorruft. Historisch zeigt die ADHR einen variablen Verlauf, mit Lebensphasen ohne substanziellen renalen Phosphatverlust wechselnd mit Phasen einer aktiven Rachitis/Osteomalazie. Mittlerweile ist bekannt, dass eine Gen-Umwelt-Interaktion besteht, mit Eisenmangel als Auslöser des Phosphatverlusts (noch unbekannter Einfluss auf die FGF23-Inaktivierung), weshalb besonders Frauen im reproduktiven Alter von einer manifesten Osteomalazie betroffen sind. Im Jahr 2015 konnte erstmals gezeigt werden, dass eine orale Eisensubstitution zum Verlust des ADHR-Phänotyps führt [22]. Dies bestätigte sich in weiteren Publikationen mit entsprechender Therapieempfehlung [23, 24]. Die Normalisierung der Eisenspeicher verbessert die tubuläre Phosphatrückresorption. Aus heutiger Sicht erscheint Ferritin als der geeignetste Monitoring-Marker.
Weitere Formen
Weitere Formen der phosphopenischen Rachitis sind in Tab. 1 gelistet.
Hypophosphatasie
Pathophysiologie
Durch eine „Loss-of-function“-Mutation im ALPL-Gen reduziert sich die Aktivität der gewebsunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSALP). Diese phosphohydrolysiert ihre Substrate inorganisches Pyrophosphat (PPi), Phosphoethanolamin und Pyridoxal-5’-Phosphat (PLP). Durch Akkumulation von PPi, einem hochpotenten Inhibitor der Mineralisation, wird die Deposition von Kalzium und Phosphat als Hydroxylapatit in Knochen und Knorpel verhindert. Dadurch entstehen Osteomalazie und Rachitis. Durch reduzierte Dephosphorylierung des PLP und die damit verhinderte Passage von Vitamin B6 über die Blut-Hirn-Schranke entwickeln sich bei den schwersten HPP-Formen Vitamin-B6-abhängige Krampfanfälle [8].
Die HPP wird dominant bzw. meist rezessiv vererbt. Die klinischen Manifestationen werden im globalen HPP Registry studiert. Alle ALPL-Varianten sind in einer öffentlichen Datenbank abrufbar (https://alplmutationdatabase.jku.at/). Die genaue Inzidenz der HPP ist aufgrund der oft verzögerten Diagnosestellung oder milden Verlaufsformen nicht bekannt.
Klinische Zeichen
Die HPP ist phänotypisch variabel [25]. Die klinisch schwersten Formen der HPP sind die perinatale und die infantile Form, die mit respiratorischem Versagen (Thoraxdeformitäten, Lungenhypoplasie), Muskelhypotonie, Vitamin‑B6-abhängigen Krampfanfällen, Kraniosynostose und (unbehandelt) mit hoher Mortalität assoziiert sind. Manifestationen im Kindesalter sind mit frühzeitigem Verlust der Milchzähne, Knochendeformitäten, Gedeihstörung und Gelenkschmerzen verbunden. Patienten mit einer HPP-Manifestation im Erwachsenenalter sind häufiger von chronischen Schmerzen und schlecht heilenden Frakturen betroffen. Wie für seltene Krankheiten typisch, wird die HPP oft um viele Jahre verspätet diagnostiziert [26].
Diagnose
Die Diagnose wird üblicherweise anhand einer verringerten Serum-ALP-Konzentration (Cave: altersabhängige Normwerte), typischer HPP-Symptomatik und molekulargenetischer Bestätigung zumindest einer pathogenen ALPL-Variante gestellt. Bei heterozygoten Individuen kann die Diagnose schwierig sein, denn es besteht eine phänotypische Heterogenität. Generell gilt, je jünger der Patient, desto schwerwiegender die klinische Symptomatik.
Therapie
Seit 2012 ist eine Enzymersatztherapie verfügbar (Asfotase alfa; [27]), die nachhaltig Überleben, respiratorische Funktion und radiologisch nachweisbare Rachitisaktivität verbessert [28, 29]. Im Jahr 2015 wurde Asfotase alfa erstmals für die Therapie der HPP mit Ursprung in der Kindheit zugelassen. Die Therapie wird s.c. in der Dosis 2 mg/kgKG 3‑mal/Woche verabreicht.
Monitoring und Prognose
Die Behandlung erfolgt in Expertisezentren. Als Monitoring-Parameter gelten Wachstum, entwicklungsneurologische und motorische Tests, Schmerz-Skala, radiologische Befunde (Knie, Hand) sowie Serumkonzentrationen von Kalzium, Phosphat, PTH und Vitamin B6 [30]. Je älter der Patient bei der Erstmanifestation ist, desto besser ist die Prognose. Dank der Enzymersatztherapie haben selbst Patienten mit den schwersten perinatalen/infantilen Formen ein Langzeitüberleben von über 85 %.
Merke
Die Symptome der HPP sind sehr heterogen, und daher ist die Diagnose oftmals erschwert und verspätet.
Merke
Eine erniedrigte ALP-Konzentration ist kein Normalbefund und kann ein Hinweis auf eine HPP sein.
Fazit für die Praxis
Rachitis und Osteomalazie sind zwei simultane Manifestationen derselben Ursache: Hypomineralisation des Knochens.
Eine Rachitis, durch kalziumarme Ernährung oder Vitamin-D-Mangel, lässt sich bei Wissen um die Risikofaktoren sehr leicht diagnostizieren und v. a. auch verhindern. Die Vorsorgeuntersuchungen im Rahmen des Mutter-Kind-Passes beinhalten bereits die Einhaltung der Vitamin-D-Prophylaxe.
Eine Rachitis sollte früh erkannt und Betroffene sollten kinderosteologischen Spezialisten zugewiesen werden, weil dort die Expertise, die Netzwerke und die multidisziplinäre Versorgung für die adäquate Versorgung vorhanden sind.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.
Autoren
K. Tischlinger: A. Finanzielle Interessen: K. Tischlinger gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte, Assistenzärztin in Ausbildung zur Fachärztin für Pädiatrie, Kepler Universitätsklinikum, Linz | Mitgliedschaft: Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ). W. Högler: A. Finanzielle Interessen: Honorar und Kostenerstattung: Internis Pharma, Kostenerstattung: Kyowa Kirin, Honorar: Merck. – Berater: Pfizer, BioMarin, Evotec, Sandoz, Alexion. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Vorstand, Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Johannes Kepler Universität Linz | Mitgliedschaften: Steering Committee Member: International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH), Steering Committee Member: HPP Global Registry Study, Österr. Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ), European Society of Paediatric Endocrinology (ESPE), European Calcified Tissue Society (ECTS), British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED), Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH), Österr. Gesellschaft für Endokrinologie (ÖGES), Netzwerkmitglied: Genomics of MusculoSkeletal traits Translational Network (GEMSTONE), Netzwerk Seltene Osteopathien (NETSOS), Theme lead: European Registry for Rare Bone disease (EuRR).
Wissenschaftliche Leitung
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Der Verlag
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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
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