Vom Gen zur Therapie

Auszug

In der Rheumatologie bereichern zunehmend neue Erkenntnisse zu genetischen Prädispositionen – als „spin-off“ des humanen Genomprojektes – unser Wissen über die Immunpathogenese rheumatologischer Erkrankungen und führen zu innovativen therapeutischen Konzepten. Bei den hereditären Fiebersyndromen handelt es sich dabei keineswegs nur um Kinderkrankheiten. Mit dem Bekannt werden eines zunehmend breiteren Spektrums klinischer Symptome und von Mutationen mit niedriger Penetranz und inkompletten Phänotyp, insbesondere beim TRAPS-Syndrom, wurden vermehrt Erstmanifestationen in der späten Adoleszenz oder erst im Erwachsenalter (ca. 10%) beschrieben [4, 5]. Während Mutationen des TNFRSF1A Gens, die Cystein Residuen betreffen, eher mit einer typischen TRAPS Symptomatik (Fieber, abdominelle Schmerzen, migratorisches Erythem, Konjunktivits, Arthralgien, Myalgien, Lymphadenopathie) und Erstmanifestation im Kindesalter einhergehen, liegt das Erstmanifestationsalter bei der R92Q Mutation deutlich höher (durchschnittlich 19 Jahre) und die Fieberattacken sind unregelmäßiger und kürzer. Darüber hinaus ist die R92Q Mutation als Hintergrundmutation beispielsweise mit einer erhöhten venösen Thrombosehäufigkeit beim Morbus Behcet assoziiert [4]. Die dem TRAPS zugrunde liegenden Mutationen des TNFRSF1A Gens führen zu konformationellen Änderungen des Rezeptors und/oder zu einem verminderten „Shedding“ des TNF-R1 nach TNF-Bindung. Folge ist eine verstärkte TNF-induzierte Signalaktivierung, verminderte Apoptose und spontane Induzierung entzündlicher Reaktionen, die durch die Gabe des rekombinanten p75-TNF-Rezeptor/Fc-IgG1 Fusionproteins (Etanercept) supprimiert werden können, wohingegen andere Immunsuppressiva ineffektiv sind [1, 5]. …