Pathophysiologische Veränderungen im Rahmen des irreversiblen Hirnfunktionsausfalls
Der IHA führt infolge des Verlusts zentraler Regulationsmechanismen zu multifaktoriellen Organdysfunktionen. Diese betreffen v. a. die Hämodynamik, den Flüssigkeitshaushalt, die Lungenfunktion, die endokrinen Funktionen und die Gerinnung. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Veränderungen sind immer noch nicht komplett verstanden. Zur detaillierten Beschreibung der Vorgänge sei auf die entsprechende Literatur verwiesen [
24,
27,
32,
46]. Eine Zusammenfassung der Empfehlungen zu organprotektiven Maßnahmen zeigt Tab.
1. Diese Empfehlungen sind abgeleitet aus den vorhandenen internationalen Leitlinien [
2,
27,
32,
34,
46] und nationalen Empfehlungen [
13,
24,
29], grundsätzlich ist jedoch die Evidenz für alle Empfehlungen aufgrund fehlender randomisierter kontrollierter Studien (RCT) gering [
32,
35].
Tab. 1
Empfehlungen zu organprotektiven intensivmedizinischen und perioperativen Maßnahmen beim postmortalen Organspender, basierend auf internationalen Leitlinien und nationalen Empfehlungen. Aufgrund fehlender randomisierter kontrollierter Studien ist die Evidenzlage generell gering
Hämodynamisches Management | MAD ≥ 65 mm Hg | Norepinephrin (0,01–0,2 µg/kgKG und min) Vasopressin (0,5–2,4 IU/h) | Bei Hypotonie trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution Vasopressin erwägen bei höheren NE-Dosierungen und/oder begleitendem DI |
Dobutamin (2–10 µg/kgKG und min) | Erwägen bei reduziertem HZV und bei persistierender Hypotonie trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution und Vasopressortherapie Ggf. bei therapierefraktärer Bradykardie |
Esmolol, Urapidil, Metoprolol | Zur Therapie in der Phase des Katecholaminsturms |
Dopamin (4 µg/kgKG und min) | Als organprotektive Maßnahme ab Feststellung des IHA bis zur Explantation, insbesondere bei Hypotonie/Bradykardie ggf. Dosisreduktion bei Hypertonie und/oder Tachykardie |
Pulmonales Management | TV: 6–8 ml/kg IBW paO2/FIO2 ≥ 300 paO2/FIO2≥ 300 mm Hg pCO2: 35–45 mm Hg PEEP: 8–10 mm Hg | Lungenprotektive Beatmung | Keine routinemäßigen Recruitment-Manöver bei hämodynamisch instabilen Patienten Niedrigste FIO2 zum Erreichen einer adäquaten Oxygenierung (sO2 ≥ 95 %) möglichst niedriger „driving pressure (Spitzendruck – PEEP)“ |
Management von Flüssigkeit und Elektrolyten | Euvolämie Ausgeglichene Elektrolyte Medikamentöse Therapie des DI | Desmopressin (1–4 µg als Bolus i.v.) Vasopressin (0,5–2,4 IU/h) | Desmopressin bei DI, ggf. Repetitionsdosis (alle 2–4 h) Vasopressin bei hämodynamischer Instabilität |
Kristalloide, ggf. Glucoselösungen | Steuerung der Flüssigkeitsgabe mit dynamischen Variablen (PPV, V. cava Variabilität, TTE) Glucoselösungen bei therapierefraktärer Hypernatriämie |
Endokrinologisches Management | Hormonsubstitution | T3 (4 μg Bolus, danach 3 μg/h i.v.) T4 (20 μg Bolus, danach 10 μg/h i.v.) | Bei hämodynamischer Instabilität oder EF < 45 % erwägen T3 bevorzugen bei gleichzeitiger Gabe von Hydrocortison |
Hydrocortison (300 mg/24 h i.v.) | Bei hämodynamischer Instabilität |
Transfusions‑/Gerinnungsmanagement | INR: <1,5 PLT: ≥50.000/µl Hb ≥ 7 mg/dl | Ggf. Blut- und Gerinnungsprodukte (EK, FFP, TZ, Faktorensubstitution) | Therapie einer möglichen DIC obligat Medikamentöse Thromboseprophylaxe (bei fehlenden Kontraindikationen und normalen Gerinnungswerten) |
Hämodynamisches Management
Das Management der hämodynamischen Instabilität ist sicherlich eine der größten Herausforderungen. Die Ursachen können mannigfaltig sein (intravasaler Volumenmangel, eingeschränkte Myokardfunktion, Vasoplegie etc.), und die Therapie ist entsprechend komplex. Es gibt keine Evidenz für ein optimales Monitoring-Verfahren zur Steuerung der hämodynamischen Therapie [
32]. Eine invasive Blutdruckmessung, regelmäßige Kontrolle der Lactatwerte und wiederholte transthorakale Echokardiographien sind zweifellos sinnvolle und wenig invasive Maßnahmen [
32]. Ob und wann ein erweitertes invasives hämodynamisches Monitoring indiziert ist, lässt sich anhand der vorhandenen Evidenz nicht beantworten [
32].
Während im angloamerikanischen Raum als Zielwert ein mittlerer arterieller Druck (MAD) von 60–70 mm Hg empfohlen wird [
32], fordert die Deutsche Stiftung Organtransplantation (DSO) einen vergleichsweise hohen MAD von 70–100 mm Hg [
13] beim DBD. Bei kritisch kranken Patienten wird allgemein ein Ziel-MAD ≥65 mm Hg als ausreichend erachtet [
5]. Aus Sicht der Autoren dieses Artikels gibt es keine evidenzbasierten Gründe, beim DBD einen höheren MAD anzustreben, auch in internationalen Leitlinien wird ein MAD ≥ 65 mm Hg als ausreichend erachtet [
27,
34,
46]. Überhaupt erachten wir es als sinnvoll, bei den bisher nicht durch Evidenz belegten Aspekten der Behandlung des DBD die allgemeinen intensivmedizinischen Standards anzuwenden, sofern die spezifische Pathophysiologie nicht explizit andere Strategien erfordert.
Zum Erreichen des Ziel-MAD beim DBD wird im angloamerikanischen Raum Dopamin als Katecholamin der Wahl empfohlen, u. a. wegen der Erwägung, dass Norepinephrin die pulmonale kapilläre Permeabilität erhöht und die linksventrikuläre Nachlast negativ beeinflussen kann [
27]. Für Dopamin konnte außerdem ein positiver Effekt auf die Organfunktion nach Herz- und Nierentransplantation gezeigt werden [
37,
39]. Präklinische Untersuchungen sprechen zusätzlich für eine immunmodulatorische Wirkung, welche den oxidativen Stress abmildern kann [
44]. Auch die DSO empfiehlt nach Feststellung des IHA die Gabe von Dopamin bis zur Explantation [
14]. Dahingegen wird bei Patienten im septischen Schock Dopamin nicht generell empfohlen [
5]. Es existieren Hinweise auf eine erhöhte Komplikationsrate und Letalität im Vergleich zu Norepinephrin [
11]. Diese Diskrepanz ist zumindest teilweise durch die unterschiedliche zugrunde liegende Pathophysiologie erklärbar. Aus unserer Sicht kann Dopamin aufgrund der aktuellen Evidenzlage beim DBD angewendet werden, wobei RCT für eine generelle Empfehlung fehlen und letztlich die potenziell positiven Effekte sorgfältig gegen die potenziellen unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien) individuell abgewogen werden müssen [
46]. Auch in internationalen Leitlinien ist die Empfehlung zur Anwendung von Dopamin nicht einheitlich [
2,
32,
34], sodass die Anwendung letztlich eine Einzelfallentscheidung bleibt.
Sollte aufgrund der klinischen Evaluation ein Inotropikum indiziert sein, wird im deutschsprachigen Raum häufig Dobutamin empfohlen [
13,
24], international eher Dopamin oder Epinephrin [
32,
46]. Aufgrund fehlender RCT kann aber keine evidenzbasierte Empfehlung für ein bestimmtes Medikament ausgesprochen werden [
32,
40,
46].
Zur kreislaufunterstützenden Therapie mit einem Vasopressor wird in Deutschland traditionell Norepinephrin empfohlen [
13,
24]. Bei hohen Norepinephrindosierungen trotz adäquater Flüssigkeitssubstitution stellt Vasopressin wegen der V
1a-Rezeptor-vermittelten Vasokonstriktion eine sinnvolle Ergänzung dar [
46]. Studien zeigten nach Gabe von Vasopressin bei DBD eine signifikant schnellere Organerholung nach Lungentransplantationen und eine stabilere Nierenfunktion [
36]. Da vergleichende RCT fehlen, ist allerdings unklar, ob die Gabe von Vasopressin alternativ oder zusätzlich zu Norepinephrin erfolgen sollte [
32].
Flüssigkeitstherapie
Neben der medikamentösen Kreislauftherapie stellt die adäquate Flüssigkeitssubstitution die zweite Säule der kreislaufunterstützenden Therapie dar. Zur Korrektur eines intravasalen Volumendefizits sollten bevorzugt balancierte Kristalloide oder bei einer begleitenden Hypernatriämie ggf. Glucoselösungen eingesetzt werden, sofern prophylaktische und kausale Maßnahmen gegen die Hypernatriämie ausgeschöpft sind [
32]. Die von der DSO immer noch empfohlene 0,9 %ige Kochsalzlösung [
13] ist aus unserer Sicht obsolet. Zur Flüssigkeitstherapie gibt es in Deutschland klare Empfehlungen, Kochsalzlösungen nicht zu verwenden [
5]. Studien konnten zeigen, dass ein chloridrestriktives Regime das Auftreten einer höhergradigen akuten Nierenschädigung und die Notwendigkeit von Nierenersatzverfahren signifikant senkt [
5].
Gegenüber einem früher propagierten liberalen Flüssigkeitsregime wegen einer vermeintlich besseren Nierentransplantatfunktion [
32] wird inzwischen ein eher konservatives Vorgehen empfohlen. Nach Erreichen der Euvolämie sollte eine zusätzliche Flüssigkeitsüberladung vermieden werden [
46]. Studien konnten für ein solches Vorgehen eine verbesserte Lungenfunktion ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion zeigen [
32]. Zur Steuerung der Flüssigkeitsgabe sollte aus unserer Sicht nicht der zentrale Venendruck (ZVD), wie von anderen Autoren vorgeschlagen [
13,
29], herangezogen werden. Dies wird beim kritisch kranken Patienten explizit nicht mehr empfohlen [
5]. Dynamische Parameter (Schlagvolumenvariation, V.-cava-inferior-Variabilität etc.) eignen sich besser zur Steuerung der Flüssigkeitssubstitution [
5,
46]. Deshalb ergeben sich unseres Erachtens keine Gründe, bei DBD von diesem Konzept abzuweichen.
Auch die Vorgabe einer Diuresemenge oder eines Ziellactatwertes, wie von anderen Autoren empfohlen [
13,
29], erscheint uns nicht sinnvoll, insbesondere nicht, wenn diese nicht durch Handlungsempfehlungen bei Abweichungen von den Zielwerten ergänzt werden. Die Vorgabe einer zu erreichenden Diuresemenge könnte bei Unterschreitung zu einer unkritischen und inadäquaten liberalen Infusionstherapie führen, die nachweislich das Outcome einer akuten Nierenschädigung verschlechtert [
48] und somit mutmaßlich mit einer verschlechterten Graft-Funktion einhergehen kann. Vielmehr sollte eine Oligurie, wenn möglich kausal therapiert werden. Das frühzeitige Entdecken und Vermeiden einer Polyurie als Zeichen eines beginnenden zentralen Diabetes insipidus (DI) ist sinnvoll und entsprechend zu therapieren (siehe Abschn. „Endokrinologisches Management“), da ein DI zu intravasaler Hypovolämie und Hypernatriämie führen kann, welche mit einer verschlechterten Transplantatfunktion assoziiert sind [
35]. Im Rahmen einer Sepsis kann sich eine Gewebehypoperfusion in der Erhöhung des Serumlactatwertes manifestieren, weswegen bei kritisch kranken Patienten empfohlen wird, eine hämodynamische Stabilisierung mit dem Ziel einer Normalisierung der Lactatwerte zu steuern [
5]. Vergleichbare Empfehlungen gibt es aufgrund fehlender Studien beim DBD nicht [
45]. Sicherlich ist es sinnvoll, eine Laktacidose auch beim DBD frühzeitig zu erkennen und möglichst kausal zu therapieren. Die alleinige Vorgabe eines Zielwertes, der auch noch von den Zielwerten bei der Therapie der Sepsis abweicht, ist aus unserer Sicht aber nicht zielführend und wird weder von Evidenz gestützt noch von anderen Autoren empfohlen [
45].
Spezifische Empfehlungen bezüglich eines Transfusionstriggers bei DBD existieren aufgrund fehlender RCT nicht. In Anlehnung an die Therapie bei kritisch kranken Patienten sollte ein Hämoglobinwert von 7 g/dl aber nicht unterschritten werden und die Indikation zur Transfusion immer auch unter Berücksichtigung der hämodynamischen Situation und evtl. Anzeichen einer Gewebshypoxie erfolgen [
32].
Endokrinologisches Management
Patienten mit IHA entwickeln durch Störung der hypothalamisch-hypophysären Steuerung komplexe Veränderungen des Wasser- und Elektrolythaushalts: häufig tritt ein DI auf [
32]. Dieser sollte frühzeitig erkannt und adäquat therapiert werden. Neben Flüssigkeitsersatz mit kristalloiden Infusionslösungen empfiehlt sich hierzu eine Therapie mit Desmopressin. Desmopressin wirkt selektiv am V
2-Rezeptor ohne signifikante vasopressorische Wirkung, sodass es bevorzugt zur Therapie des DI verwendet werden sollte, solange keine Hypotonie vorliegt [
35]. Bei begleitender Hypotonie stellt Vasopressin eine sinnvolle Alternative dar [
35,
46]. Vasopressin verbessert nicht nur V
1a-Rezeptor-vermittelt die Vasoplegie, sondern über V
2-Rezeptoren im distalen Konvolut des Tubulus und des Sammelrohrs der Niere den Einbau von Aquaporinen und bewirkt eine Steigerung der Wasserreabsorption [
35]. Bei frühzeitiger Gabe kann so die Entwicklung eines DI abgemildert werden [
29,
35,
46]. Evidenzbasierte Empfehlungen zur supportiven Therapie der Hypernatriämie bei IHA mit enteraler Zufuhr von freiem Wasser existieren nicht. Aus pathophysiologischen Überlegungen und in Anlehnung an die Therapie des zentralen DI bei wachen Patienten erscheint die Gabe allerdings sinnvoll, soweit keine Kontraindikationen für eine enterale Gabe vorliegen [
10,
34].
Potenzielle DBD zeigen häufig erniedrigte Spiegel von Trijodthyronin (T
3). Ursprünglich wurde dies mit einer hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion erklärt, jedoch zeigten Studien eine erhaltene Funktion der Adenohypophyse mit erniedrigten bis erhöhten Spiegeln des thyreoidstimulierenden Hormons (TSH) [
23,
25,
27]. Thyroxin (T
4) und reverses T
3 (rT
3) sind ebenfalls häufig normal oder erhöht [
32]. Diese Konstellation deutet darauf hin, dass es sich eher um eine Störung wie bei kritisch kranken Patienten handelt („euthyroid sick syndrome“) [
35]. Die Studienlage zur Substitution von Schilddrüsenhormonen beim DBD ist entsprechend nicht einheitlich [
27]. Teilweise wird sie in internationalen Leitlinien empfohlen [
27], andere empfehlen sie nicht [
20,
34,
46] bzw. geben keine eindeutige Empfehlung ab [
2]. Im Falle einer therapierefraktären Hypotension bzw. einer reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion trotz optimierter hämodynamischer Therapie scheint ein Therapieversuch aus unserer Sicht jedoch gerechtfertigt, zumal es kaum Hinweise gibt, dass die Anwendung negative Effekte auf die Transplantatfunktion haben könnte [
29,
32,
35]. Während die Applikation von T
3 bzw. T
4 als gleichwertig empfohlen wird [
27], erscheint aufgrund der Pathophysiologie (höhere Potenz, keine Konversion von T
4 zu T
3 erforderlich) und der häufig parallel erfolgten Gabe von Kortikosteroiden die Gabe von T
3 sinnvoller [
35]. Alternativ kann T
4 auch enteral verabreicht werden, falls i.v.-Präparate nicht verfügbar sind und keine Hinweise für eine mangelnde enterale Resorption vorliegen [
35].
Postuliert werden weiterhin eine Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren(HPA)-Achse und ein Anstieg proinflammatorischer Zytokine, welche die Organdysfunktionen weiter aggravieren [
29]. Für Ersteres gibt es allerdings wenig Evidenz, da ähnlich wie bei den Schilddrüsenhormonen die HPA-Achse normalerweise nicht gestört ist [
23,
25,
32] und eine hämodynamische Instabilität nicht mit einer Hypocortisolämie oder fehlender Kortikotropinantwort der Nebennieren assoziiert ist [
25,
35]. Für eine HPA-Dysfunktion, die zu reduzierten ACTH- und Cortisolspiegel beim IHA führt, gibt es somit aus evidenzbasierter Sicht nicht genug Hinweise, um DBD regelhaft aus diesen Gründen mit Kortikosteroiden zu behandeln [
35]. Für Zweiteres sprechen Beobachtungen, die eine verbesserte Lebertransplantatfunktion [
28] bzw. bessere Oxygenierung und erhöhte Rate an Lungentransplantationen [
22] nach Gabe von Kortikosteroiden zeigten. Dies konnte bisher aber durch andere Studien nicht bestätigt werden; auch die optimale Dosierung bleibt unklar [
32,
35]. In einer systematischen Übersichtsarbeit kommen Dupuis et al. zu dem Schluss, dass die Evidenz zur routinemäßige Anwendung von Kortikosteroiden bei DBD widersprüchlich und von nichtausreichender Qualität ist [
18]. Von der DSO wird bei IHA ein Bolus von 250 mg Methylprednisolon mit anschließender kontinuierlicher Zufuhr von 100 mg/h empfohlen [
13]. Internationale Leitlinien empfehlen die Gabe (in ähnlichen Dosierungen) nur bei hämodynamisch instabilen Patienten [
2,
27,
32]. Hinsichtlich des Transplantationsergebnisses von Herz und Lungen waren hohe Dosierungen gegenüber einer „Low-dose“-Therapie (300 mg Hydrocortison/24 h) nicht überlegen [
17]. Zusammenfassend besteht aus unserer Sicht keine ausreichende Evidenz für eine routinemäßige Anwendung von Kortikosteroiden und bei der Entscheidung zur Gabe eine Dosierung von 300 mg/24 h Hydrocortisonäquivalent zu überschreiten [
18,
35,
46].