Pathomechanismen und klinische Aspekte der frontotemporalen Lobärdegeneration

Das FTD-Spektrum umfasst folgende Erkrankungen:

Die bvFTD und die PPA stellen mit einer Prävalenz von 10 bis 30 auf 100.000 Personen nach der Alzheimer-Demenz (AD) die zweithäufigsten Demenzformen vor dem 65. Lebensjahr dar und sind wahrscheinlich bei Demenzkranken über 65 Jahre unterdiagnostiziert [1]. Im Unterschied zur AD kommt es meist erst spät zu Gedächtnisproblemen, aber Verhaltensauffälligkeiten, Wesensänderungen bzw. Sprachstörungen treten schon früh in den Vordergrund. Daten zur Epidemiologie des CBS (Prävalenz 1/100.000) sowie der PSP (Prävalenz 5–10/100.000) werden in den genannten Studien nicht berücksichtigt. Dies liegt vor allem daran, dass erst neuere klinische und molekularbiologische Erkenntnisse deutliche Gemeinsamkeiten der Syndrome gezeigt haben. Als Anhaltspunkt kann gelten, dass das Verhältnis von AD zu FTD-Spektrum-Erkrankungen bei etwa 4:1 liegt [2].

Die aktuellen diagnostischen Kriterien [3] für die klinische Diagnose einer bvFTD finden sich in Tab. 1. Daneben stellt Tab. 2 die wichtigsten sprachlichen Charakteristika der bvFTD und der drei PPA-Formen gegenüber und liefert damit praktische Hinweise für die klinische Diagnostik und Abgrenzung [4‐6]. Bei den primär progressiven Aphasien unterscheidet sich die semantische Variante (svPPA), auch semantische Demenz genannt, von der logopenischen Variante (lvPPA) und der nichtflüssigen Variante (nfvPPA) vor allem durch die zwar flüssige, aber inhaltsleere Sprache, die durch einen Verlust der Kenntnis von Wortbedeutungen charakterisiert ist. Es kommt zu Paraphasien, d. h. der Patient verwendet falsche oder nicht existierende Wörter, ohne dies zu bemerken. Die klinische Unterscheidung zwischen der lvPPA und der nfvPPA ist schwieriger, da bei beiden die stockende Sprache imponiert. Bei der lvPPA ist das Sprechen verlangsamt und wird häufig durch Wortfindungsstörungen unterbrochen, wobei die Grammatik, der Satzbau und die Sprechmotorik, d. h. Lautbildung von Wörtern, weitestgehend erhalten sind. Die nfvPPA ist demgegenüber durch Agrammatismus, Syntaxfehler und eine Sprechapraxie gekennzeichnet. Typisch für die nfvPPA ist das Tip-of-the-tongue-Phänomen [7], bei dem das Wort sprichwörtlich „auf der Zunge“ liegt, aber nicht oder nur teilweise aus dem mentalen Lexikon abgerufen werden kann [4‐6].

Die Unterschiede in den sprachlichen und kognitiven Leistungsprofilen (Tab. 2) sind für die klinische Diagnostik und Differenzialdiagnostik von großer Bedeutung. Daher werden in den Gedächtnissprechstunden und neuropsychologischen Abteilungen neben den bekannten psychometrischen Testverfahren zur Demenzdiagnostik, z. B. der CERAD-Testbatterie (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease Assessment, [8]) vor allem sprachliche Testverfahren wie beispielsweise der Aachener Aphasietest (AAT, [9]) oder der Repeat and Point Test [10] verwendet. Daneben kann auch an logopädische Fachpraxen für eine ausführliche sprachliche Testung verwiesen werden. Dennoch ist zu beachten, dass sich die sprachlichen Leistungsprofile am besten im frühen Erkrankungsstadium unterscheiden lassen. Schon im mittleren Stadium ist eine Differenzierung meist sehr schwierig bzw. nicht mehr möglich, da die Grenzen im Verlauf verschwimmen. Letztlich sind auch die PPAs wie die anderen FTD-Spektrum-Erkrankungen progrediente neurodegenerative Erkrankungen mit infauster Prognose.

Im FTD-Spektrum gibt es breite Überschneidungen mit den Motoneuronerkrankungen (ALS) und den atypischen Parkinsonsyndromen (CBS, PSP; [11, 12]). Ihre klinische Charakterisierung würde den Rahmen des vorliegenden Beitrages sprengen. Hier sei nur angemerkt, dass sich bei 40 % der FTD-Patienten motorische Einschränkungen feststellen lassen und etwa 15 % die Kriterien für eine ALS (FTD-ALS) erfüllen [13].

Bei etwa 25–50 % der FTD-Patienten finden sich bei Familienangehörigen vergleichbare Symptome, unklare Demenzerkrankungen, ALS oder atypische Parkinson-Fälle [14, 15]. Etwa die Hälfte der FTD-Familien lassen sich durch bekannte Mutationen erklären, allen voran Mutationen in C9orf72, dem Progranulin-Gen (GRN) und dem Gen für mikrotubuliassoziertes Protein Tau (MAPT). Daneben sind pathogene Mutationen in einer Reihe anderer Gene bei familiärer FTD beschrieben (am häufigsten TBK1 und deutlich seltener VCP, CHMP2B, TARDBP, FUS, hnRNPA2B1, hnRNPA1, CHCHD10, OPTN, SQSTM1 und TREM2). Vor allem Patienten mit C9orf72-, TBK1- oder TARDBP-Mutation zeigen auch motorische Symptome bis hin zur ALS, während MAPT-Mutationsträger oft begleitend eine atypische Parkinson-Symptomatik zeigen. GRN-Mutationen finden sich am häufigsten bei PPA-Patienten. Kodierende Mutationen in MAPT und TARDBP erhöhen die Aggregationsneigung der zugehörigen Proteine mikrotubuliassoziertes Protein Tau, kurz Tau, und TDP-43. Bei MAPT finden sich außerdem intronische Mutationen, die das Splicing beeinflussen (s. unten). Die anderen Mutationen begünstigen, wie unten näher erläutert, indirekt die Ablagerung von TDP-43 durch Störung des proteasomalen oder lysosomalen Proteinabbaus oder durch gestörten RNA-Stoffwechsel [16]. Diese zellulären Systeme sind vermutlich auch bei den sporadischen Fällen gestört. C9orf72-Mutationen nehmen eine Sonderrolle ein, weil hier nicht das C9orf72-Protein selbst verändert wird, sondern eine sonst kurze GGGGCC-Wiederholung in einem nichtkodierenden Bereich des Genes massiv verlängert ist (30 bis 10.000 Wiederholungen statt 2 bis 29 beim Gesunden). Eine genetische Testung besonders auf die drei häufigsten Mutationen C9orf72/GRN/MAPT ist zur Diagnosesicherung und im Hinblick auf eine mögliche Teilnahme an aktuellen Beobachtungs- und zukünftigen Therapiestudien sinnvoll.

Bei symptomatischen Patienten kann eine genetische Analyse von jedem Arzt in die Wege geleitet werden, wobei eine genetische Beratung angeboten werden muss. Werden die formalen Rahmenbedingungen der Probeneinsendung zur Mutationsanalyse eingehalten, werden bei Patienten der gesetzlichen Krankenversicherung die Kosten nach Erfahrung der Autoren für eine 25 Kilobasen umfassende Panel-Diagnostik der wahrscheinlichsten Gene in aller Regel übernommen. Patienten der privaten Krankenversicherung hingegen sollten sich zunächst einen Kostenvoranschlag des Labors zusenden lassen und eine Kostenübernahme bei ihrer Krankenkasse beantragen.

Prädiktive Untersuchungen von Angehörigen dürfen nur durch Humangenetiker oder Ärzte mit entsprechender Zusatzausbildung bzw. fachgebundener Qualifikation veranlasst werden. Eine genetische Beratung vor und nach dem Erhalt des Befundes ist hier obligatorisch. Zudem bestehen besondere Auflagen an die Dokumentation. Zu bedenken ist, dass derzeit keine spezifische Therapie für Träger von FTLD-auslösenden Mutationen zur Verfügung steht. Jedoch gibt es spezifische aktuelle und geplante Studien für Mutationsträger, weil hier kausale Therapieansätze nach aktuellem Stand der Wissenschaft besonders vielversprechend erscheinen.

Neben diesen Überlegungen sind etwaige Interessenkonflikte zwischen Patienten, den Angehörigen auch hinsichtlich des Rechtes auf Wissen und Nichtwissen und auch Interessenkonflikte hinsichtlich möglicher Forschungsinteressen des Arztes zu beachten. Ein möglicher Ausweg für letztere Situation ist eine rein zu Forschungszwecken durchgeführte Diagnostik, die nach entsprechender Aufklärung nicht offenbart wird. So bleibt dem Patienten die Möglichkeit, sich in einer Studie zu engagieren, ohne sein Recht auf Nichtwissen aufgeben zu müssen.

Internationale Konsortien, die aus Deutschland durch die Kohortenstudien des FTLD-Netzwerks und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) unterstützt werden, suchen mittels Exom- oder Genomsequenzierung nach kausalen Mutationen in weiteren Genen. In der europäischen Kohorte konnten bei C9orf72-, GRN- und MAPT-Mutationsträgern bereits ca. 15 Jahre vor dem erwarteten Erkrankungsbeginn Hirnatrophien in unterschiedlichen Mustern nachgewiesen werden [17]. Bei Mutationsträgern ließen sich in psychologischen Tests bereits 5 Jahre vor Erkrankungsbeginn erste Einschränkungen nachweisen. Aus der klinischen Symptomatik des einzelnen Patienten lässt sich allerdings nur bedingt auf die Mutation schließen und umgekehrt [18]. Auch Presenilinmutationen (PSEN1 und PSEN2) zeigen sich klinisch teils als FTD, wenn bevorzugt der Frontal- und/oder Temporallappen degenerieren, obwohl pathologisch klar eine Alzheimer-Krankheit vorliegt [19].

Die meisten neurodegenerativen Erkrankungen sind durch charakteristische extrazelluläre und/oder intrazelluläre Ablagerungen filamentöser Proteine gekennzeichnet. Viele dieser Proteine sind inzwischen bekannt und können mit spezifischen Antikörpern in Gewebsschnitten detektiert werden. Ablagerungen bislang unbekannter Proteine können lediglich durch Nachweis von Proteinen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) erkannt werden, die sich bei kompakten intrazellulären Einschlüssen nahezu jeglicher Art anlagern und den erfolglosen Versuch des Aggregatabbaus anzeigen. Der immunhistochemische Nachweis spezifischer Proteinaggregate erlaubt die neuropathologische Diagnose und Stratifizierung (Abb. 1a). Bei der FTLD enthalten die Aggregate ganz überwiegend die Proteine Tau oder TDP-43, seltener FUS und werden entsprechend FTLD-TAU, FTLD-TDP oder FTLD-FUS bezeichnet. Eine grobe Häufigkeitsverteilung der aggregierenden Proteine bei den unterschiedlichen klinischen Diagnosen findet sich in Abb. 1b. Da die Aggregate u. a. im präfrontalen Kortex lokalisiert sind, ist eine Biopsie dieser gut zugänglichen Region zur Sicherung der klinischen Diagnose zu Lebzeiten des Patienten prinzipiell denkbar.

Obwohl Tau eigentlich ein neuronenspezifisches axonales Protein ist, finden sich Aggregate aus hyperphosphoryliertem Tau nicht nur in Zellkörper und Fortsätzen von Neuronen, sondern auch in Gliazellen [20]. Die Art der Tau-Ablagerungen in unterschiedlichen Zelltypen und deren regionales Verteilungsmuster ermöglichen eine Subklassifikation der „Tauopathien“. So sind Tau-Ablagerungen in Form flammenartiger Fibrillen, sog. „neurofibrillary tangles“ (NFT), in kortikalen Arealen pathognomonisch für die AD (Abb. 2a). Kugelförmige neuronale Tau-Ablagerungen insbesondere in der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus (sog. „Pick bodies“) definieren den Morbus Pick (Abb. 2b). Tau-Ablagerungen in den proximalen Fortsätzen von Astrozyten, die ihnen ein büschelförmiges Aussehen geben (sog. „tufted astrocytes“), sind charakteristisch für eine PSP (Abb. 2c). Plaqueartige Tau-Ablagerungen in den distalen Fortsätzen von Astrozyten (sog. astrozytäre Plaques) sind pathognomonisch für eine kortikobasale Degeneration (CBD), die sich klinisch meist als kortikobasales Syndrom (CBS) manifestiert (Abb. 2d). Gleichzeitig finden sich bei beiden Krankheiten auch neuronale Tau-Ablagerungen ähnlich der AD, die aber ein anderes Verteilungsmuster aufweisen und sich auch ultrastrukturell unterscheiden.

TDP-43 ist in gesunden Zellen ganz überwiegend im Zellkern lokalisiert, wo es die Genexpression und den RNA-Stoffwechsel reguliert. Bei den TDP-43-Krankheiten kommt es meist in Neuronen, aber auch in Gliazellen zu einer Umverteilung von TDP-43 vom Zellkern ins Zytoplasma, wo es aggregiert. Bei der FTLD-TDP ist dies besonders gut in Neuronen der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus im Hippokampus zu sehen (Abb. 2e). Auch bei ca. 90 % der Patienten mit ALS finden sich TDP-43-Ablagerungen in Motoneuronen. Dabei korreliert die Dichte der TDP-43-Einschlüsse in frontotemporalen Regionen (bei FTD) bzw. dem Motorkortex und bulbären oder spinalen Motorneuronen (bei ALS) sehr gut mit Nervenzellverlust und klinischer Symptomatik. Höchstwahrscheinlich führt eine Kombination aus nukleärem Funktionsverlust und zytoplasmatischer Aggregattoxizität zum Untergang der Zellen mit TDP-43-Einschlüssen. Pathogene Mutationen in TARDBP, dem TDP-43-kodierenden Gen, führen überraschenderweise überwiegend zu ALS mit TDP-43-Ablagerungen in Motoneuronen und nur selten einer reinen FTD [15]. Die meisten familiäre FTLD-Fälle mit TDP-43-Aggregaten werden dagegen durch Mutationen in C9orf72, GRN und einer Reihe anderer Gene ausgelöst. TDP-43-Ablagerungen finden sich außerdem in geringerem Umfang bei Tauopathien. So zeigen sich bei ca. einem Drittel der AD-Fälle neben den klassischen Tau- und Aβ-Aggregaten auch TDP-43-Ablagerungen [21], welche mit deutlich schlechterer kognitiver Funktion korrelieren.

Bei Patienten mit C9orf72-Mutation finden sich neben den TDP-43-Ablagerung noch Aggregate aus fünf verschiedenen Dipeptid-repeat-Proteinen (DPR: Poly-GA/GP/GR/PA/PR), die durch unkonventionelle Translation der GGGGCC-Repeat-Verlängerung in allen Leserahmen entstehen (Abb. 2f).

Bei den selteneren FUS-Krankheiten findet sich ebenfalls eine Verschiebung vom Kern in zytoplasmatische Aggregate (Abb. 2g), sodass wie bei TDP-43 vermutlich der Funktionsverlust im Zellkern zur Pathogenese beiträgt.

Antidementiva wie für die symptomatische Therapie der AD stehen für die FTLD nicht zur Verfügung. Acetylcholinesterasehemmer verbessern die Kognition bei bvFTD nicht und gelegentlich wird sogar eine Verschlechterung der Verhaltenssymptomatik unter Donepezil beobachtet [35]. Einzelne Studien suggerieren einen möglichen positiven Effekt von Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) und Neuroleptika auf Verhaltenssymptome, insgesamt ist das Bild der Studien jedoch uneinheitlich (Übersicht in [35]). Nach der aktuellen S3-Leitlinie Demenz existiert keine überzeugende Evidenz zur Behandlung kognitiver Symptome oder Verhaltenssymptome bei Patienten mit FTD, sodass keine Behandlungsempfehlung gegeben werden kann (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene IIb; S3-Leitlinie Demenz). Aufgrund der limitierten Effekte symptomatischer Therapien sollten nichtmedikamentöse Strategien ausgeschöpft werden, wie z. B. Beratung und Untferstützung der Angehörigen und Sprachtherapie bei PPA, um das Leben der Patienten und Angehörigen durch gute Pflege und technische Hilfen möglichst angenehm, unkompliziert und sicher zu gestalten. Die Bedürfnisse in der Angehörigenberatung differieren aufgrund der Krankheitssymptomatik deutlich von denen der Angehörigen von AD-Patienten. Gute Angehörigenarbeit hilft Nihilismus zu vermeiden. Besonders für Patienten mit bekannter pathogener Mutation ist eine Überweisung an große Zentren zum Einschluss in klinische Studien sinnvoll.

Generell sind Zentren des DZNE sowie Gedächtnisambulanzen (Infobox 1) Anlaufstellen für die klinische Einordnung mittels neuropsychologischer Untersuchung, Liquordiagnostik sowie strukturell und funktionell bildgebender Verfahren.

Viele lokale Verbände der Alzheimer-Gesellschaft bieten spezielle Gruppen für FTD-Patienten an. Dies ist sehr sinnvoll, da sich die Symptomatik und damit auch die Probleme von FTD- und AD-Patienten und deren Angehörige deutlich unterscheiden. Durch die stetig wachsende Zahl bekannter Risikogene für FTLD wird eine fundierte genetische Beratung in Zukunft noch wichtiger werden, weil die ersten kausalen Therapiestudien vermutlich auf Patienten mit den häufigsten genetischen Formen zielen werden. Es bleibt zu hoffen, dass sich positive Ergebnisse in aktuellen oder in naher Zukunft durchgeführten Studien zeigen werden.