Die Gynäkologie

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Publiziert am: 18.08.2021

Ovulationsinduktion

Verfasst von: Ariane Germeyer

Damit eine Ovulationsinduktion sinnvoll eingesetzt werden kann, muss eine Follikelreifung stattgefunden haben. Bei Follikelreifungsstörungen kommen – abhängig von der zugrundeliegenden Ursache – verschiedene unterstützende Maßnahmen zum Einsatz, vorausgesetzt, es ist eine ausreichende ovarielle Reserve vorhanden. Zu diesen zählen neben partiellen Östrogenantagonisten, wie Clomifen, auch Aromataseinhibitoren („off-label“), ebenso Low-dose-Gonadotropine und GnRH-Agonisten-Pumpen. In besonderen klinischen Situationen, wie dem polyzystischem Ovarsyndrom, kommen noch additive Verfahren, etwa die Gewichtsreduktion, die Off-label-Anwendung von Metformin® oder das ovarielle Drilling hinzu. Wenn hormonell und sonografisch reife Follikel in adäquater Zahl nachgewiesen werden, stehen – abhängig von der Art der follikulären Unterstützung – zur Ovulationsinduktion die konventionelle Gabe von hCG aus unterschiedlichen Herstellungsmethoden (synthetisch vs. hoch aufgereinigt) ebenso wie neuere Substanzen zur Verfügung, zu denen GnRH-Agonisten oder auch Kisspeptin gehören. Sie werden im Einzelnen in diesem Kapitel diskutiert.

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Einsatz von Medikamenten für die Follikelreifung
Follikelreifung bei PCOS
Ovulationsinduktion nach sonografisch nachgewiesener Eizellreifung
Neuere Ovulationsinduktionsverfahren bei der künstlichen Befruchtung

Die Indikationen zur Unterstützung der follikulären Eizellreifung sind vielfältig. Neben der klassischen Anovulation kommen auch leichte Ovarfunktionsstörungen in Betracht. Zu diesen zählen die Corpus-luteum-Insuffizienz, die sich häufig durch prämenstruelle Schmierblutung bemerkbar macht und als Hinweis auf eine inadäquate Eizellreifung gedeutet wird. Weitere Indikationen zur hormonellen Behandlung sind die Oligomenorrhö, die Polymenorrhö, postmenstruelle Schmierblutungen und nicht zuletzt gelegentlich der Wunsch, mehrere Follikel reifen zu lassen, um ggf. eine Follikelpunktion bei sonst niedriger ovarieller Reserve zu gewährleisten oder durch die Entwicklung von zwei Eizellen die Chance auf eine Konzeption zu erhöhen.

Bei Amenorrhö sollte eine uterine Ursache der Blutungsstörung ebenfalls erwogen und ggf. ausgeschlossen werden, insbesondere, wenn hormonell und sonografisch eine Follikelreifung nachgewiesen werden kann und der Aufbau des Endometriums unterbleibt (V. a. Ashermann-Syndrom) oder sich sonstige uterine Auffälligkeiten (z. B. Serometra/Hämatometra bei Zervixstenose) finden. Vor einer ovariellen Stimulation sollten grundsätzlich eine Normoprolaktinämie sowie eine Euthyreose gewährleistet und eine hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz ausgeschlossen sein.

Einsatz von Medikamenten für die Follikelreifung

Zur Follikelreifung stehen heutzutage folgende Medikamente zur Verfügung:

Clomifen (CC),
Letrozol („off-label“),
Gonadotropine (FSH ± hCG oder FSH ± LH oder HMG),
GnRH-Pumpe (Gonadotropin-Releasing-Hormon).

Clomifenstimulation

Therapie der ersten Wahl bei anovulatorischer Sterilität (Von Hofe und Bates 2015; Lebbie et al. 2015) oder ungeklärter Sterilitätsursache ist die Stimulation mit Clomifen (Diamond et al. 2015; Messinis 2005).

Indikationen zum vorzeitigen Abbruch einer Clomifenstimulation sind neben einer schlechten Eizellreifung und einer Dysmukorrhö u. a. das wiederholt insuffizient aufgebaute Endometrium (<7 mm), da dies nachweislich zu deutlich reduzierten Lebendgeburtenraten führt im Vergleich zu einer Low-dose-Stimulation mit Gonadotropinen (Bordewijk et al. 2020). Ist jedoch nach 6 Clomifen-induzierten ovulatorischen Zyklen keine Schwangerschaft bei anovulatorischen normogonadotropen Frauen eingetreten, so erhöht der Wechsel auf eine Low-dose-Stimulation mit FSH die Erfolgsaussichten auf eine Schwangerschaft ebenfalls signifikant, während eine zusätzliche Inseminationsbehandlung (IUI) keinen Benefit bringt (Weiss et al. 2018).

Letrozolstimulation

Letrozol erscheint in randomisierten kontrollierten Studien bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom (PCOS) äquipotent in der ovariellen Stimulation wie Clomifen hinsichtlich der Ovulationsraten und der Schwangerschaftsraten pro Zyklus und Frau bei gleichzeitig niedrigeren Überstimulations- und Zwillingsraten (Requena et al. 2008). Neuere Metaanalysen (Franik et al. 2018) zeigen sogar eine Überlegenheit von Letrozol gegenüber Clomifen (Kuang et al. 2015; Bansal et al. 2021). Darüber hinaus stellt die Letrozolstimulation eine kostengünstige Alternative zur Gonadotropinstimulation bei Frauen mit Clomifenresistenz dar. Die zusätzliche Gabe von Letrozol zur Low-dose-Stimulation wiederum ergab für Inseminationsbehandlungen in retrospektiven Analysen keinen statistisch signifikanten Vorteil (Requena et al. 2008). Auch bei Paaren mit unklarer Ursache der Infertilität ist eine Letrozolstimulation genauso effizient wie die Behandlung mit Clomifen (Diamond et al. 2015).

Letrozol darf in Deutschland jedoch nur „off-label“ verschrieben werden, da es nicht für die Anwendung im Rahmen der assistierten Reproduktion zugelassen ist.

In Hinblick auf die fetale Sicherheit zeigen zahlreiche Studien nach Letrozolstimulation geringere Mehrlingsraten bei vergleichbaren Fehlbildungsraten wie nach Clomifengabe (Diamond et al. 2015; Sharma et al. 2014; Klement und Casper 2015) und vergleichbaren Abortraten (Franik et al. 2018).

Gonadotropinstimulation

Die Gonadotropinstimulation gilt als Second-line-Therapie bei Frauen mit Clomifenresistenz (Lebbie et al. 2015) und ist darüber hinaus der Clomifenstimulation bei Frauen mit ungeklärter Infertilität überlegen (Diamond et al. 2015).

Bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Amenorrhö sollte immer eine Kombination aus FSH plus hCG oder LH verwendet werden.

Grund dafür ist die Annahme, dass die Reizung des LH-Rezeptors für eine adäquate Eizellreifung erforderlich ist (Jungheim et al. 2015). Liegt eine andere Art der Amenorrhö bei jedoch vorhandener Eizellreserve vor, so ist die Art der zu verwendenden Gonadotropine frei wählbar. Aktuell gibt es neben hoch aufgereinigten urinären Präparaten (uFSH, HMG) auch rekombinant hergestellte Gonadotropine (recFSH, recLH). Darüber hinaus kommen zunehmend Pharmakologika auf den Markt, die den ursprünglichen Präparaten in der Zusammensetzung ähneln (Jungheim et al. 2015).

GnRH-Pumpe

Die GnRHa-Pumpe, analog zu einer Insulinpumpe, ahmt durch die stoßweise subkutane Injektion von GnRH die Funktion des Hypothalamus nach und ist deshalb nur bei intakter hypophysärer Funktion einsetzbar. Dies sollte zuvor durch einen GnRH-Test verifiziert werden. Gute Ergebnisse mit raschem Schwangerschaftseintritt werden insbesondere bei Frauen mit hypothalamischer Amenorrhö, aber auch bei Hyperprolaktinämien gesehen (Tsutsumi und Webster 2009). Darüber hinaus profitieren Frauen mit PCOS und begleitender hypothalamischer Amenorrhö von einer pulsatilen GnRH-Gabe. Die pulsatile Verabreichung führt insbesondere zu deutlich besseren Geburtenraten (46 % vs. 0 %), trotz vermeintlich identischem ovariellem Ansprechen unter GnRH-Pumpe vs. Stimulation mit recFSH + recLH (Dubourdieu et al. 2013).

Zusätzliche Therapieansätze, die bei einzelnen ovulatorischen Störungen in Frage kommen könnten

Gewichtsreduktion – bei Übergewicht
Off-label-Metformintherapie – bei Insulinresistenz, bei Adipositas (BMI >30) oder Clomifenresistenz
Gewichtszunahme – bei starkem Untergewicht (Anorexie)
Laparoskopische ovarielle Stichelung („ovarian drilling“) – bei PCO-typischen Ovarien

Follikelreifung bei PCOS

Eine Sonderstellung nimmt das PCOS ein, eines der häufigsten Ursachen für anovulatorische Zyklen. Eine der ersten Maßnahmen, die bei übergewichtigen Frauen mit PCOS zum Einsatz kommen sollten, ist eine 5- bis 10 %ige Gewichtsreduktion durch verstärkte körperliche Aktivität und Reduktion der Kohlehydrat- und Kalorienaufnahme (Messinis 2005). Bei Insulinresistenz kann dies mit einer Off-label-Metformintherapie unterstützt werden (Lebbie et al. 2015).

Eine so erzielte Verbesserung der Stoffwechsellage kann nachweislich bereits zu ovulatorischen Zyklen führen und senkt darüber hinaus das geburtshilfliche Risiko, welches durch Adipositas und Insulinresistenz häufig mit PCOS assoziiert ist (Metsälä et al. 2016; de Wilde et al. 2015).

Erst nach der Optimierung der Stoffwechsellage sollten typische follikelstimulierende Verfahren, wie die Anwendung von Östrogenmodulatoren (Clomifen), Off-label-Aromataseinhibitoren (Letrozol) oder Gonadotropine zum Einsatz kommen (Klement und Casper 2015; Messinis 2005; Vitek et al. 2016). Die neu erschienene ASRM-Leitlinie (Monash University 2018) empfiehlt Letrozol mittlerweile als Mittel der ersten Wahl bei PCOS, gefolgt von Clomifen mit und ohne Metformin. Die Empfehlung zur Komedikation von Metformin zu Clomifen, wenn keine Insulinresistenz (IR) vorliegt, wurde insbesondere dann ausgesprochen, wenn eine Adipositas mit einem BMI >30 vorliegt (Teede et al. 2018). Darüber hinaus führt die Anwendung von Metformin während einer Low-dose-Stimulation mit Gonadotropinen bei Frauen mit PCOS zu besseren Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten sowie geringeren Abbruchraten (Bordewijk et al. 2017; Abu Hashim 2016).

Eine Clomifenresistenz, die etwa 25 % der PCOS-Frauen aufweisen, kann teilweise durch die Zugabe von Metformin aufgehoben werden (Abu Hashim 2016; Teede et al. 2018). Durch Zugabe von Dexamethason wiederum kann es bei betroffenen Frauen zwar zur Zunahme reifer Eizellen kommen, die Ovulations- und Schwangerschaftsraten bleiben jedoch unverändert (Esmaeilzadeh et al. 2011).

Eine weitere Option für PCOS-Patientinnen besteht im „ovarian drilling“ (OD) (Lebbie et al. 2015), welches vermutlich zu einer Reduktion der lokalen Androgenproduktion beiträgt, die u. a. die Hemmung der Follikelreifung verursacht.

Dieses Verfahren ist dann angebracht, wenn die Patientin eine Spontankonzeption ohne zusätzliche Hormontherapie anstrebt und bereit ist, den möglichen Effekt, der sich nach 3–6 Monaten einstellen kann, abzuwarten.

Die Erfolgsrate beträgt bis zu 50 % (Melo et al. 2015), bei Frauen mit Clomifenresistenz immerhin noch bis zu 30 % (Messinis 2005), und in einer Cochrane-Analyse war das expektative Zuwarten bis zu 12 Monate nach OD genauso effektiv wie eine Low-dose-Stimulation mit FSH für 3–6 Monate (Farquhar et al. 2007). Nicht zuletzt wird darüber hinaus vermutet, dass das Risiko eines Überstimulationssyndroms (OHSS) bei der künstlichen Befruchtung durch ein zuvor erfolgtes „ovarian drilling“ gesenkt wird (Lebbie et al. 2015).

Wahl der Gonadotropine zur Low-dose-Stimulation bei PCOS

Neuere Studien lassen vermuten, dass bei PCOS-Patientinnen die urinär gewonnenen, hoch aufgereinigten Gonadotropine möglicherweise von Vorteil sein könnten, da eine eher monofollikuläre Eizellreifung im Vergleich zu rekombinanten Präparaten beschrieben wurde (Sagnella et al. 2011).

Ovulationsinduktion nach sonografisch nachgewiesener Eizellreifung

Exogen ausgelöste Ovulationen vereinfachen das Timing für Inseminationen (IUI) oder auch gezielten Geschlechtsverkehr und reduzieren die Anzahl der Arztkonsultationen für die Patientinnen. Das heißt, sobald ein reifer Follikel (>16 mm) sonografisch darstellbar ist, kann eine Ovulationsinduktion erwogen werden, um die IUI zu planen, falls noch kein LH-Peak im Blut oder urinär mittels Teststreifen (LH-Test) messbar ist. Typischerweise werden 5000 IE hCG oder Äquivalent ca. 24–36 h vor IUI subkutan injiziert (Merviel et al. 2010). Das Gleiche gilt auch für optimal zeitlich abgestimmten Geschlechtsverkehr. Eine mögliche Progesteronsubstitution sollte jedoch frühestens 48 h nach Ovulationsinduktion (hCG-Applikation) beginnen, um das Endometrium nicht zu kompromittieren.

Für die eigentliche Ovulationsinduktion stehen heutzutage mehrere Präparate zur Auswahl. Während ursprünglich lediglich urinär hoch aufgereinigte hCG Präparate zwischen 5000 und 10.000 IE von schwangeren Frauen verwendet wurden, stehen mittlerweile auch rekombinant hergestellte hCG-Präparate (rec-hCG) zur Verfügung. Diese entsprechen einem Äquivalent von 6500 IE urinärem hCG.

Wird die Ovulationsinduktion im Rahmen von natürlichen IVF-Zyklen oder der hoch dosierten ovariellen Stimulation mit Follikelpunktion verwendet, so sollte diese 34–36 h vor ultraschallgesteuerter Follikelpunktion erfolgen. Ausreichend sind auch hierfür in der Regel 5–10.000 IE urinäres hCG oder 250μg (=6500 IE) rec-hCG (Jungheim et al. 2015).

Neuere Ovulationsinduktionsverfahren bei der künstlichen Befruchtung

Gonadotropinagonisten

Zur Reduktion des Überstimulationsrisikos, das im Rahmen von Stimulationsbehandlungen zur künstlichen Befruchtung, insbesondere bei gutem ovariellem Ansprechen, gegeben ist und durch die Gabe von hCG zur Ovulationsinduktion verstärkt wird, stehen heutzutage neuere Ovulationsinduktoren zur Verfügung. Zu diesen zählen insbesondere Gonadotropinagonisten (GnRHa) (Tab. 1).

Tab. 1

GnRHa-Präparate und -Dosierungen zur Ovulationsinduktion (Humaidan et al. 2013; Pabuccu et al. 2015; Ngoc Lan Vuong et al. 2016)

Präparat	Dosierung
Buserelin	0,5 mg s. c.
Triptorelin	0,2 mg s. c.
Leuprolid	1,0 mg s. c.

Mit einem GnRHa ausgelöst werden kann jedoch lediglich, wenn eine Stimulation im GnRH-Antagonistenprotokoll (GnRHant) erfolgt ist.

Die Eizellreifung scheint identisch zu sein zu der konventionellen Ovulationsinduktion mit hCG (Youssef et al. 2014). Durch die kürzere Halbwertszeit von LH, welches hypophysär nach GnRHa-Gabe ausgeschüttet wird, im Vergleich zu hCG wird eine Beeinträchtigung der endometrialen Reifung vermutet und für die deutlich schlechteren Schwangerschaftsraten unter GnRHa-Trigger verantwortlich gemacht. Um dieses Problem zu umgehen, gibt es mehrere Behandlungskonzepte:

„freeze all“ (Kryokonservierung aller Eizellen im Pronukleusstadium) mit sehr geringem OHSS-Risiko,
Injektion von 1500 IE hCG s. c. am Tag der Eizellpunktion mit niedrigem OHSS-Risiko und mit der konventionellen Ovulationsinduktion vergleichbaren Lebendgeburtenraten (Humaidan et al. 2013; Iliodromiti et al. 2013),
3-malige Gabe von 250–500 IE hCG i. m. alle 3 Tage ab dem Tag der Follikelpunktion (Castillo et al. 2010).

Eine alleinige hochdosierte Substitution mit Progesteronpräparaten und zusätzlicher Östrogensubstitution nach GnRHa-Trigger scheint eher nicht auszureichen (Leth-Moller et al. 2014).

Im Normalkollektiv ohne erhöhtes OHSS-Risiko (>12 Eizellen) haben Kol et al. (2011) gezeigt, dass eine alleinige zweimalige hCG-Injektion von 1500 IE (am Tag der Eizellgewinnung und 4 Tage später) nach GnRHa-Trigger für den Support der Lutealphase ausreichend sein kann.

Gerne verwendet wird die Ovulationsinduktion mit GnRHa im Rahmen von Stimulationen in GnRHant-Protokollen von Fertiprotekt-Patientinnen (Reddy et al. 2014) und bei Eizellspenderinnen im Ausland (Youssef et al. 2014) aufgrund des geringen OHSS-Risikos bei den Spendern und identischen Schwangerschaftsraten bei den Empfängern, da bei diesen Frauen kein Frischtransfer geplant ist (Humaidan und Alsbjerg 2014).

Kisspeptin

Eine weitere vielversprechende Substanz stellt Kisspeptin dar, welches bisher nur im Rahmen von Studien eingesetzt wird. Jedoch wäre es denkbar, dass dieses ebenfalls an den LH-Rezeptor bindende Hormon die Raten an OHSS noch weiter absenken kann und in Zukunft bei Risikopatientinnen zur Ovulationsinduktion zum Einsatz kommen wird (Abbara et al. 2015; Thomsen und Humaidan 2015).

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