Intensivtherapie bei akutem Lungenversagen

Das akute Lungenversagen („Acute Respiratory Distress Syndrome“; ARDS) ist als Syndrom durch verschiedene Symptome und Befunde gekennzeichnet, die Folge einer Inflammationsreaktion der Lunge sind. Die genauen Ursachen für diese Inflammationsreaktion sind bislang unbekannt, allerdings finden sich typischerweise auslösende Grunderkrankungen, die in der aktuellen Definition des ARDS als direkte, primär pulmonale und indirekte, primär nicht-pulmonale Risikofaktoren bezeichnet werden. Leitsymptom ist die akut auftretende Gasaustauschstörung auf dem Boden einer Atelektasenbildung, wegweisender radiologischer Befund sind bipulmonale Infiltrate als Ausdruck des inflammationsbedingten Lungenödems. Das kardiogene Lungenödem ist damit als primäre Ursache ausgeschlossen. Der Schweregrad des ARDS bemisst sich an Hand des Ausmaßes der Gasaustauschstörung.

Meist entsteht das ARDS auf dem Boden einer Pneumonie oder einer Sepsis, allerdings mündet nicht jede Pneumonie und jede Sepsis in ein ARDS. Oft sind es besonders schwere Verläufe, in deren Rahmen sich ein ARDS entwickelt. Wahrscheinlich gibt es jedoch zusätzlich prädisponierende genetische Faktoren, die das Entstehen eines ARDS begünstigen oder zumindest den Krankheitsverlauf im Sinne einer erhöhten Sterblichkeit aggravieren. So zeigen verschiedene Genpolymorphismen Effekte auf die Immunreaktion, das Gerinnungssystem, die Gefäßpermeabilität oder das Zellwachstum sowie Fibrose- und Apoptoseprozesse und sind mit dem Auftreten des ARDS oder dem Schweregrad des Krankheitsverlaufs assoziiert (Hernandez-Beeftink et al. 2019).

Unabhängig von der Ursache ist das ARDS durch vergleichbare pathophysiologische Prozesse gekennzeichnet, die durch eine Freisetzung von Inflammationsmediatoren vor allem aus Endothelzellen initiiert werden (Millar et al. 2016) und in einer Aktivierung von polymorphkernigen Granulozyten münden (Castillo et al. 2015). Beim transfusions-assoziierten Lungenversagen (Transfusion related Acute Lung Injury, TRALI) als Sonderform des ARDS erfolgt die Aktivierung in erster Linie durch Antikörper gegen HLA-1 und HLA 2 Antigene auf den Granulozyten, wofür das Risiko besonders bei Transfusion von Frischplasmaprodukten erhöht ist. Aber auch mit einer Transfusion übertragene proinflammatorische Mediatoren können Ursache einer Granulozytenaktivierung beim TRALI sein (Vlaar et al. 2019).

In der Lungenstrombahn setzen die aktivierten Granulozyten bei Kontakt mit den Endothelzellen reaktive Sauerstoffspezies und Proteasen frei, die zur Auflösung der Endothel- und Epithelzellverbindungen führen und eine Transmigration durch die Gefäßwand möglich machen. Eine dieser freigesetzten Proteasen ist die in den Granula gespeicherte Humane neutrophile Elastase (HNE) (Aikawa und Kawasaki 2014), die physiologisch der Degradierung von zellulär aufgenommenen Antigenen dient und normalerweise durch Inhibitoren wie dem Peptidase Inhibitor 3 (PI3) sequestriert und reguliert wird (Rice und Weiss 1990). Die beim ARDS vorliegende Imbalance zwischen Proteasen wie der HNE und deren Inhibitoren wie dem PI3 ist wesentlich für die Schädigung der alveolokapillären Membran verantwortlich und scheint auch die Schwere des Krankheitsverlaufs mit zu bestimmen (Wang et al. 2017).

Mit der Zerstörung der alveolokapillären Membran kommt es zu einem Einstrom proteinreicher Flüssigkeit in das Interstitium und die Alveolen, was im Röntgenbild als diffuse, inhomogen verteilte Verschattung der Lunge imponiert (Huppert et al. 2019). Das alveoläre und interstitielle Lungenödem erhöht das Eigengewicht der Lunge derart, dass sich in den abhängigen Lungenarealen Atelektasen bilden (Pelosi et al. 1994). Diese Atelektasenbildung wird durch eine Störung der Surfactant-Produktion und -Funktion im Rahmen der Alveolären Ödembildung mit Schädigung der Alveolardeckzellen verstärkt (Lewis und Jobe 1993): Zum einen ist deren Produktion von Surfactant in Menge und Qualität eingeschränkt, zum anderen wird sezernierter Surfactant in der Ödemflüssigkeit schnell inaktiviert (Abb. 1):

Der alveoläre Kollaps in den schwerkraftabhängigen Lungenarealen lässt sich in computertomografischen Untersuchungen leicht nachvollziehen. In den nicht abhängigen ventralen Arealen findet sich hingegen typischerweise eine Überblähung im Rahmen der maschinellen Beatmung. Selbst beim schweren ARDS bleiben jedoch Lungenareale mit relativ normaler Funktionalität erhalten, auch wenn diese Anteile insgesamt gering sein können (Gattinoni und Pesenti 2005). Dieser beim ARDS noch verbleibende, für die Ventilation zur Verfügung stehende Lungenanteil wird als „baby lung“ bezeichnet (Gattinoni et al. 2016), um zu verdeutlichen, wie vorsichtig die maschinelle Beatmung für diese nun funktionell kleine Lunge eingestellt werden muss (Abb. 2).

Folge der Atelektasenbildung ist ein erhöhter intrapulmonaler Rechts-Links Shunt mit konsekutiver Hypoxämie und Hyperkapnie. Durch diese Pathophysiologie erklärt sich auch, warum die Erhöhung der inspiratorischen Sauerstoffkonzentration nur von geringem Erfolg ist, da der Sauerstoff in den nicht ventilierten, atelektatischen Arealen nicht mit den Kapillaren in Kontakt treten kann. Interessanterweise wurde diese Pathophysiologie schon bei der klinischen Erstbeschreibung des ARDS gewürdigt, als man von einer sauerstoffrefraktären Zyanose der Patienten sprach (Ashbaugh et al. 2005). Neben der Shunt-Perfusion ist eine Überblähung von ventral gelegenen Lungenaralen typisch, die als Bereiche mit hohen Ventilations-Perfusions-Verhältnis gekennzeichnet werden können (Dantzker et al. 1979) (Abb. 3).

Die Berücksichtigung der inhomogenen Ventilations-Verteilung ist für die Therapie des akuten Lungenversagens bedeutend: Die atelektatischen Lungenareale sollen so weit als möglich eröffnet und offen gehalten werden, ohne dass es hierbei zu einer Überdehnung der noch nicht beeinträchtigten Bezirke kommt. Die Überdehnung der Lungen durch zu hohes Volumen oder zu hohen Beatmungsdruck ist ebenso wie der rezidivierende Kollaps der Lunge am Ende der Exspiration als wesentlicher Mechanismus für die Progression eines bestehenden Lungenschadens im Sinne einer Beatmungs-Assoziierten Lungenschädigung (Ventilator Associated Acute Lung Injury, VALI) identifiziert worden (Villar et al. 2011). In dieser Hinsicht ist zu berücksichtigen, dass pulmonale Atelektasen in der Frühphase des ARDS funktionell eher kollaptisch sind und daher häufig mit vergleichsweise geringen Beatmungsdrücken rekrutierbar sind. Demgegenüber ist eine Rekrutierung bereits länger bestehender, konsolidierter Atelektasen im späteren Krankheitsverlauf deutlich schwieriger.

Die Aktivierung des Blutgerinnungssystems im Rahmen des Inflammationsprozesses kann zusätzlich mit einer Mikrothrombenbildung in den Lungenkapillaren einhergehen (Livingstone et al. 2021). Zusammen mit einer Hypoxämie- und Hyperkapnie-bedingten pulmonalen Vasokonstriktion ist diese Thrombenbildung für die Erhöhung des pulmonalarteriellen Blutdrucks und des rechtsventrikulären Widerstandes verantwortlich. Die entstehende Rechtsherzbelastung stellt ein hohes Risiko für die mögliche Entwicklung eines akut lebensbedrohlichen Rechtsherzversagens dar (Zochios et al. 2017). Die Thrombenbildung führt zudem zu einer vermehrten Totraumventilation in nicht mehr perfundierten, aber noch ventilierten Lungenarealen. Die Gasaustauschstörung beim ARDS ist daher letztlich durch eine komplexe Ventilations-Perfusionsstörung bedingt (Dantzker et al. 1979). In deren Mittelpunkt steht allerdings die Atelektasenbildung mit erhöhtem Rechts-Links-Shunt.

Die optimale Beatmungseinstellung muss sich auf Grund des häufig erhöhten pulmonalvaskulären Widerstands nicht nur an der Gasaustauschfunktion, sondern auch an der Hämodynamik orientieren und insbesondere die Rechtsherzbelastung beim ARDS berücksichtigen: So ist zwar grundsätzlich davon auszugehen, dass eine erfolgreiche Rekrutierung im Rahmen der maschinellen Beatmung zu einer Reduktion der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion und damit der rechtsventrikulären Nachlast führt. Wenn der hierfür erhöhte Atemwegsdruck allerdings gleichzeitig in anderen Lungenarealen zu einer Kapillarkompression führt, wird dieser positive Effekt konterkariert. In Anbetracht von Studienergebnissen, die eine Prävalenz von 22 % für das Vorliegen eines akuten Cor Pulmonale mit erheblichen Effekten auf die Letalität belegen, muss eine regelhafte echokardiografische Überwachung von ARDS Patienten als unbedingt notwendig angesehen werden (Mekontso Dessap et al. 2016). Auch wenn sich in kontrollierten klinischen Studien hierfür kein Vorteil belegen lässt, kann die kontinuierliche Überwachung des pulmonalarteriellen Drucks mittels Rechtsherzkatheter sinnvoll sein, etwa um bei pulmonalarterieller Hypertonie die Therapie mit pulmonalen Vasodilatatoren zu steuern. Das hämodynamische Monitoring mittels transpulmonaler Thermodilutionstechnik bietet durch die Kalkulation des extravaskulären Lungenwasserindex eine sinnvolle Möglichkeit zur Überwachung des Lungenödems (Tagami und Ong 2018).

Der Krankheitsverlauf des ARDS ist klassischerweise durch drei Phasen gekennzeichnet: Die initiale exsudative Phase geht zunächst in eine proliferative Phase über, die letztlich in eine fibrotische Phase mündet und mit einem entsprechenden Umbau, einer sogenannten Hepatisierung der Lunge einhergehen kann. Diese Phasen lösen sich jedoch nicht zeitlich aufeinander folgend ab, sondern entwickeln sich überlappend über weite Strecken parallel (Dembinski 2020). So beginnen bereits wenige Stunden nach Beginn der exsudativen Phase antiinflammatorische und proliferative Prozesse den pathophysiologischen Prozess zu beeinflussen. Wie bei der Sepsis sind daher individuell unterschiedliche Verläufe mit Einfluss auf den Krankheitsverlauf der Patienten entsprechend dem Ausmaß der pro- und antiinflammatorischen Reaktionen möglich (Blondonnet et al. 2016). Proliferative Prozesse beeinflussen das Outcome der Patienten oft erheblich durch eine dauerhafte irreversible Lungenfunktionsstörung mit erheblicher Einschränkung der Lebensqualität.

Das wesentliche Symptom des ARDS ist die Dyspnoe mit schwerer Einschränkung der arteriellen Oxygenierung, die sich auch mit Sauerstoffgabe kaum therapieren lässt. Aus der Hypoxämie resultiert eine Tachypnoe, die zu Beginn unter Spontanatmung zur Hyperventilation mit Erniedrigung des p_aCO₂ führen kann. Ohne frühzeitige Therapie wird die permanente Erhöhung der Atemarbeit aber zu einem sekundären Versagen der Atempumpe mit konsekutiver Abnahme der alveolären Ventilation und Erhöhung des p_aCO₂ führen.

Die Diagnose im Sinne der Definitionskriterien setzt zunächst einmal eine gründliche Anamnese, eine Blutgasanalyse, eine Röntgen-Thoraxaufnahme und den Ausschluss eines primär kardiogenen Lungenödems, am besten mittels Echokardiografie voraus (Brochard et al. 2016). Für eine optimale Behandlung sind jedoch weitergehende Untersuchungen zwingend erforderlich, die sich unter anderem an den vorliegenden Risikofaktoren orientieren (Umbrello et al. 2016). Hierzu gehören eine Bronchoskopie zur Therapie möglicher Sekretverlegungen und mikrobiologischen Diagnostik mittels seitengetrennter Brochoalveolärer Lavage, weitere mikrobiologische Untersuchungen zur Abklärung infektiologischer Ursachen (Papazian et al. 2016), eine Computertomografie der Lunge zur Analyse von Ausmaß und Rekrutierbarkeit der Infiltrate bzw. Atelektasen sowie deren Charakterisierung bzgl. spezieller infektiologischer Fragestellungen, zum Ausschluss von Lungenembolien und anderweitig schwer zu diagnostizierenden Pneumothoraces (Pesenti et al. 2016) und eine Echokardiografie insbesondere zur Beurteilung der Rechtsherzfunktion soweit zur initialen Diagnostik noch nicht durchgeführt.

Im weiteren Behandlungsverlauf dient die Thoraxsonografie der Kontrolle möglicher Pleuraergüsse, kann jedoch auch wertvolle Aussagen zum Ausmaß des Lungenödems und dem Vorliegen konsolidierter Lungenareale oder dem Vorliegen ventraler Pneumothoraces liefern (Bass et al. 2015; Mongodi et al. 2016).

Die Elektrische Impedanztomografie EIT erlaubt eine nicht-invasive, bettseitige Visualisierung der Ventilationsverteilung in der Lunge und ist bereits in einigen Studien erfolgreich zur Steuerung der Beatmungseinstellung eingesetzt worden. Noch fehlen allerdings allgemeingültige Empfehlungen im Sinne eines einfachen klinischen Algorithmus. Da zudem der Anschaffungspreis hoch ist, hat das System bislang nur begrenzt Eingang in die klinische Routine gefunden (Hsu et al. 2016).

Bei ausgeprägter pulmonalarterieller Hypertonie kann neben der Echokardiografie auch der Einsatz eines Rechtsherzkatheters zur kontinuierlichen Kontrolle zum Beispiel unter Therapie mit einem pulmonalen Vasodilatator sinnvoll sein (Vieillard-Baron et al. 2016).

Lassen sich keine Risikofaktoren als mögliche Ursache des ARDS identifizieren, müssen systemische Erkrankungen wie eine pulmonale Sarkoidose oder eine Granulomatose mit Polyangiitis, medikamentös bedingte Lungenschäden, aber auch Tumore als mögliche Ursache in Erwägung und nötigenfalls mit Hilfe der entsprechenden biochemischen Verfahren bzw. mittels Lungenbiopsie ausgeschlossen werden (Papazian et al. 2016).

Der Versuch einer medikamentösen Therapie zur gezielten Beeinflussung pathophysiologischer Prozesse beim ARDS erbrachte in klinischen Studien bislang keine Verbesserung des Krankheitsverlaufes (Peck und Hibbert 2019). Im Mittelpunkt der Studien standen dabei meist antiinflammatorisch wirksame Substanzen wie Kortikoide oder Statine.

Eine mögliche Ursache für die Ineffektivität entsprechender Behandlungsansätze ist eine ungenügende Differenzierung des ARDS innerhalb der Definition. So ist aktuell allein eine Unterscheidung entsprechend der Schwere der Gasaustauschstörung und der Ursache als Folge direkter oder indirekter Risikofaktoren vorgesehen. Wissenschaftliche Bemühungen sind deshalb darauf ausgerichtet, Risikofaktoren und Phänotypen des ARDS zu identifizieren, die eine spezifischere Therapie des ARDS ermöglichen.

So wird aktuell diskutiert, ob eine frühzeitigere Identifizierung der primären Lokalisation der Lungenschädigung möglicherweise eine gezielte pharmakologische Therapie erlauben könnte (Ware und Calfee 2016). Dies ist eine Rationale für die Untersuchung von Biomarkern beim ARDS: So wurden neben anderen der lösliche epitheliale Rezeptor sRAGE (soluble Receptor for Advanced Glycation Endproducts) und Angiopoietin 2, ein endothelialer Wachstumsfaktor, als vielversprechende Biomarker identifiziert. In einer observationellen Multicenterstudie, in die 500 Intensivpatienten mit mindestens einem ARDS-Risikofaktor bei Aufnahme eingeschlossen wurden, war der sRAGE Serumspiegel am Aufnahmetag und am ersten Behandlungstag bei den Patienten, die ein ARDS entwickelten, signifikant erhöht (Jabaudon et al. 2018). Da RAGE in hohem Maß auf Alveolarepithelzellen exprimiert wird, spiegeln dessen Plasmakonzentrationen in erster Linie eine epitheliale Schädigung wider und scheinen damit zudem als Marker für das Ausmaß der Ventilator-assoziierten Lungenschädigung geeignet zu sein. Demgegenüber sind Plasmakonzentrationen von Angiopoietin 2 vor allem Ausdruck einer endothelialen Schädigung. Auch für Angiopoietin 2 konnte in observationellen klinischen Studien eine Korrelation zum Auftreten eines ARDS bei Intensivpatienten mit einem ARDS-Risikofaktor nachgewiesen werden (Xu et al. 2018). In der Kombination erlaubten beide Biomarker in einer Untersuchung an 439 polytraumatisierten Patienten eine verlässlichere Identifikation des ARDS als durch die behandelnden Ärzte (Ware et al. 2017). Ob die Nutzung von Panels mit weiteren Biomarkern möglicherweise in Zukunft eine Differenzierung der Pathophysiologie oder gar eine differenzierte Behandlung des ARDS ermöglichen, bleibt allerdings abzuwarten.

Neben der Analyse der verschiedenen Ursachen des ARDS bietet die Beachtung des Phänotyps, also der Ausprägung des Krankheitsverlaufs, zukünftig eine weitere Möglichkeit, die Therapie zu individualisieren (Reilly et al. 2019). Beispiel hierfür ist das Ausmaß der Inflammationsreaktion: Schon länger werden verschiedene pharmakologische Therapieansätze zur Beeinflussung der Inflammation beim ARDS untersucht. Unter anderem wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie ein möglicher Effekt des Statins Rosuvastatin getestet (McAuley et al. 2014). Im Ergebnis fand sich jedoch kein Hinweis auf eine Reduktion der Sterblichkeit oder einen anderweitigen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf. In einer post-hoc Analyse dieser Daten konnte jedoch eine signifikante Korrelation der Sterblichkeit mit dem Ausmaß der Inflammation nachgewiesen werden (Calfee et al. 2018). Der Ansatz, einer gezielten antiinflammatorischen Therapie bei Patienten mit ausgeprägter Inflammationsreaktion ist daher vielversprechend. Möglicherweise werden auch andere, bislang erfolglose Konzepte wie die Kortisontherapie in weiteren Studien in entsprechenden Subgruppen noch einmal gezielt untersucht.

Zusammenfassend muss jedoch festgehaltenwerden, dass außer der konsequenten und zeitnahen Behandlung der Grunderkrankung keine kausale bzw. gezielte Therapie des ARDS bekannt ist. Insofern richtet sich der Fokus der intensivmedizinischen Maßnahmen auf die symptomatische Therapie zur Sicherstellung eines suffizienten Gasaustausches bei gleichzeitiger Vermeidung einer Beatmungs-induzierten Lungenschädigung und der Kreislaufstabilisierung unter besonderer Berücksichtigung der Rechtsherzbelastung.

Die Grundzüge der symptomatischen Therapie des akuten Lungenversagens sind daher