Mammakarzinom bei der alten und geriatrischen Patientin
Verfasst von: Nadia Harbeck, Rachel Würstlein und Maximiliane Burgmann
Die moderne Mammakarzinomtherapie basiert auf den Säulen lokoregionäre und systemische Therapie, wobei die individuellen Therapiekonzepte idealerweise im interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden. In Deutschland bilden die jährlich aktualisierten AGO-Empfehlungen die Grundlage des Vorgehens bei älteren Patientinnen. Generell ist das kalendarische Alter allein kein ausreichender Grund, auf eine leitliniengerechte Therapie zu verzichten. Bei der Therapieplanung sollten die Therapieziele berücksichtigt werden. Während das frühe Mammakarzinom ohne Fernmetastasen mit kurativer Intention behandelt wird, stehen bei der metastasierten Erkrankung Symptomkontrolle und Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund. Da sich individuelle Komorbiditäten und Lebenserwartung bei älteren Patientinnen sehr unterscheiden können, sind generalisierte Therapieempfehlungen schwierig. Eine individualisierte Therapieführung ist dennoch evidenzbasiert möglich.
Die Behandlung des Mammakarzinoms bei der älteren Patientin stellt eine Herausforderung dar, die nicht nur hoher fachlicher Kompetenz bedarf, sondern auch besondere Aufmerksamkeit für die speziellen Bedürfnisse dieser Altersgruppe erfordert.
Durch die stetig steigende Lebenserwartung in den Industrienationen und den demografischen Wandel rücken ältere Patientinnen immer stärker in den Fokus des medizinischen Interesses, insbesondere der gynäkologischen Onkologie. Während heute etwa jede fünfte Frau 65 Jahre oder älter ist, wird es im Jahre 2060 bereits jede dritte Frau sein (Statistisches Bundesamt 2011). Da die Inzidenz an einem Mammakarzinom zu erkranken mit höherem Lebensalter steigt und ihren Höhepunkt um das 75. Lebensjahr erreicht (Yancik und Ries 2004), stellt das Mammakarzinom vor allem ein Problem der älteren Population dar. So sind 35–50 % der Mammakarzinom-Patientinnen bei Erstdiagnose bereits 65 Jahre oder älter (Cappellani et al. 2013; Mandelblatt 2006), ein Drittel ist über 70 Jahre alt (Wenderlein 2012b). Nach Angaben des Robert-Koch-Instituts ist die 5-Jahres-Prävalenz an einem Mammakarzinom zu erkranken in der Altersgruppe der 50- bis 69-Jährigen zwischen 1990 und 2010 in Deutschland um ca. 50 % gestiegen (Robert-Koch-Institut 2010). Zudem bleibt das Mammakarzinom die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen in Deutschland (Statistisches Bundesamt 2010), wobei die Mortalität, an Krebs zu versterben, mit zunehmendem Alter steigt (van de Water et al. 2012). Dennoch sterben viele ältere Patientinnen mit einem operablen Mammakarzinom an nicht-krebsbedingten Ursachen (Biganzoli et al. 2012). So spielen Komorbiditäten in dieser heterogenen Altersgruppe eine wichtige Rolle, Multimorbidität ist bei Patientinnen >70 Jahre die Norm (Wenderlein 2012a). Komorbiditäten beeinflussen jedoch mitunter die Lebenserwartung der Patientin. Hat eine siebzigjährige Mammakarzinom-Patientin mit weniger als drei Komorbiditäten eine Lebenserwartung von neun Jahren, sind es bei der 79-jährigen Patientin, die keine Komorbiditäten hat, sogar 15 Jahre (Mandelblatt 2006). Auch Multimedikation spielt eine wichtige Rolle in dieser Altersgruppe: 40 % der über siebzigjährigen Frauen nehmen sieben oder mehr Medikamente ein (Wenderlein 2012a). Dabei dürfen Interaktionen mit Chemo- oder endokriner Therapie nicht außer Acht gelassen werden.
Oftmals sind ältere Patientinnen untertherapiert, aus Sorge, den Gesundheitszustand durch Chemotherapie oder eine Operation zu verschlechtern (Boer 2005). Mehrere Autoren konnten zeigen, dass auch die durch Alter und Komorbiditäten geringere Lebenserwartung ein Grund ist, dass sowohl Ärzte als auch Patientinnen oftmals eine weniger aggressive Therapie wählen, als dies bei jüngeren Patientinnen der Fall ist (Bouchardy et al. 2003; Livi et al. 2006; Silliman 2009). Zudem erhalten Frauen, die im Gespräch mit medizinischem Personal mehr Altersdiskriminierung erfahren weniger wahrscheinlich eine Strahlen- oder Chemotherapie (Mandelblatt et al. 2002). Darüber hinaus dient das Alter oftmals als Argument, kosmetische Aspekte außer Acht zu lassen. So wurde in einer australischen Studie mit über 31.000 Frauen gezeigt, dass bei Patientinnen über 70 Jahre im Gegensatz zu jüngeren Patientinnen häufiger eine Mastektomie anstatt einer brusterhaltenden Operation durchgeführt wurde (Wang et al. 2010). Dennoch sollte das Alter kein Grund sein, einer Patientin eine aggressive Standardtherapie vorzuenthalten (Bastiaannet et al. 2010). Vielmehr zeigen Studien, dass ältere Patientinnen in gutem Allgemeinzustand ebenso von einer adäquaten Therapie profitieren, wie jüngere Patientinnen (Crivellari et al. 2003, Repetto et al. 2002). Livi et al. konnte in einer Studie mit über 1500 Frauen über 65 Jahre sogar zeigen, dass die Art der Operation, einhergehend mit dem histologischen Typ, dem pT- sowie pN-Status, die einzigen unabhängigen prognostischen Parameter für das Disease-free Survival sowie das Disease-specific Survival waren, was für den Parameter „Alter“ nicht gezeigt werden konnte (Livi et al. 2006). Untertherapie stellt also bei Patientinnen über 65 Jahre einen der größten Risikofaktoren für ein Rezidiv als auch für das Versterben an einem Mammakarzinom dar (Silliman 2009).
Bei der Therapie der älteren Mammakarzinom-Patientin sollte deshalb ein individueller Ansatz gewählt werden, der neben Komorbiditäten auch den Allgemeinzustand der Patientin, das biologische Alter, die geschätzte Lebenserwartung, als auch die Lebensumstände und die Funktionalität berücksichtigt. Hierfür eignen sich gegebenenfalls Instrumente des geriatrischen Assessments, wie zum Beispiel die Erhebung des Karnofsky-Index, des Charlson Comorbidity-Index oder des ECOG-Index (Eastern Cooperative Oncology Group). Risiken und Nutzen der Therapie sollten gründlich abgewogen werden. Den Wunsch der Patientin zu berücksichtigen wird wie bei jüngeren Patientinnen als Selbstverständlichkeit vorausgesetzt.
Insgesamt ist die Datenlage zur älteren Patientin mit Mammakarzinom spärlich, eine Level 1-Empfehlung existiert bisher nicht (Biganzoli et al. 2012). Ebenso fehlt eine klare Definition der „älteren Patientin“.
Die moderne Mammakarzinomtherapie basiert auf den Säulen lokoregionäre und systemische Therapie, wobei die individuellen Therapiekonzepte idealerweise im interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden. Das vorliegende Kapitel soll die Therapie der älteren Mammakarzinom-Patientin mit ihren Besonderheiten beleuchten und eine Empfehlung zur umfassenden Behandlung dieser speziellen Patientinnen-Kohorte geben.
Da sich individuelle Komorbiditäten und Lebenserwartung bei älteren Patientinnen sehr unterscheiden können, sind generalisierte Therapieempfehlungen schwierig. In Deutschland ist das evidenzbasierte Vorgehen bei älteren Patientinnen in den AGO-Empfehlungen (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, AGO) abgebildet (siehe Abb. 1 und 2). Auf europäischer Ebene gibt es Empfehlungen von den Fachgesellschaften SIOG (International Society of Geriatric Oncology) und EUSOMA (European Society of Breast Cancer Specialists) (Biganzoli et al. 2012).
Abb. 1
AGO-Empfehlungen zur Therapie der älteren fitten Patientin mit frühem Mammakarzinom (Mit freundlicher Genehmigung der AGO-Kommission „Mamma“ 2017)
Abb. 2
AGO-Empfehlungen zur Therapie der älteren gebrechlichen Patientin mit frühem Mammakarzinom (Mit freundlicher Genehmigung der AGO-Kommission „Mamma“ 2017)
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Das frühe Mammakarzinom
Das frühe Mammakarzinom ohne Fernmetastasen wird mit kurativer Intention behandelt, hier spielt die lokoregionäre Therapie mit Operation und ggf. Strahlentherapie eine wichtige Rolle zur Entfernung des Primärtumors und zur lokalen Kontrolle. Die Systemtherapie erfolgt beim frühen Mammakarzinom vorbeugend vor und/oder nach der Operation, um eine Fernmetastasierung zu vermeiden. In den letzten Jahren zeigte sich ein Paradigmenwechsel hinsichtlich der Sequenz der Therapieschritte beim frühen Mammakarzinom: die primäre Operation ist nicht mehr das beste Konzept für alle Patientinnen und die Therapiestrategie orientiert sich stark an der zugrunde liegenden Tumorbiologie. Beim triple-negativen und beim HER2-positiven frühen Mammakarzinom ist die neoadjuvante Systemtherapie heute Standard (AGO-Kommission „Mamma“ 2017). Unabhängig von der Sequenz bleibt die Systemtherapie (mit der Ausnahme lokal fortgeschrittener inoperabler Befunde) beim Mammakarzinom ohne Fernmetastasen vorbeugend. Aus diesem Grund spielen gerade bei älteren Patientinnen Komorbiditäten und verbleibende Lebenserwartung eine wichtige Rolle, um die Indikation für solch vorbeugende Therapiemaßnahmen zu stellen. Biologisches Alter und Patientenwunsch sind die wichtigsten Entscheidungskriterien neben der Tumorstadium und Tumorbiologie für die korrekte Indikationsstellung.
Das kalendarische Alter allein sollte kein Grund sein, Patientinnen leitliniengerechte Therapieschritte vorzuenthalten (Coates et al. 2015). In einer Analyse der Brustkrebs-Patientinnen >80 Jahre aus dem Genfer Tumorregister zeigt sich eindeutig eine Abhängigkeit der Überlebenswahrscheinlichkeit von den verabreichten Therapieschritten. Im Vergleich mit den unbehandelten Patientinnen betrug die adjustierte Hazard Ratio für die brustkrebsbedingte Mortalität 0,4 (95 % KI, 0,2–0,7) für Tamoxifen alleine, 0,4 (0,1–1,4) für die brusterhaltende Operation allein, 0,2 (0,1–0,7) für die Mastektomie und 0,1 (0,03–0,4) für die brusterhaltende Operation mit einer adjuvanten Therapie (Bouchardy et al. 2003). Dieser negative Einfluss einer altersbedingten Untertherapie auf die Überlebensraten hat sich über die letzten Jahre nicht geändert. Im Einzugsgebiet des Tumorregisters Regensburg zeigte sich eine annähernde Gleichverteilung der molekularen Subtypen (Luminal A, Luminal B, HER2-like und basal-like) bei Patientinnen zwischen 50–69 Jahren und bei denen >70 Jahre. Unabhängig vom Subtyp waren jedoch lokoregionäre und systemische Therapieschritte bei Patientinnen >70 Jahre deutlich reduziert und diese Untertherapie zeigte auch Auswirkungen auf die Heilungschancen. Bei Patientinnen mit Luminal A-Karzinom zeigte sich das beste Überleben bei den Patientinnen, die eine Chemotherapie und eine endokriner Therapie erhielten (7-Jahres OS 95,2 %), während Patientinnen mit alleiniger endokriner Therapie nur ein 7-Jahres OS von 73,9 % hatten (Inwald et al. 2017).
Operation
Eine brusterhaltende Operation mit Nachbestrahlung ist hinsichtlich der Heilungschancen der Mastektomie gleichwertig. Minimale Resektionsränder im Gesunden („no ink on tumor“) gelten unabhängig von der Tumorbiologie heute als ausreichen. Die Indikationsstellung erfolgt im Wesentlichen unabhängig vom Alter. Lediglich die Notwendigkeit der Nachbestrahlung nach brusterhaltender Therapie zur optimalen lokalen Kontrolle kann bei älteren Patientinnen mit nodal-negativem Mammakarzinom ein Grund für eine Mastektomie sein, wenn der logistische Aufwand einer Nachbestrahlung nicht gewünscht ist. Hier sollte jedoch immer bedacht werden, dass bei günstiger Tumorbiologie auch auf eine Nachbestrahlung verzichtet werden kann, ohne die Heilungschancen zu verringern (Matuschek et al. 2017).
In einer Kohortenanalyse des Genfer Krebsregisters zeigte sich, dass die Ablehnung der Operation durch die Patientin v. a. bei älteren Frauen zu finden war (medianes Alter 68 Jahre vs. 58 Jahre bei Brust-OP) und mit einem signifikant verringerten 5-Jahres-Überleben einherging. Das adjustierte Risiko an Brustkrebs zu versterben war bei Patientinnen, die die Operation abgelehnt hatten, 2,1-fach erhöht (95 % KI 1,5 – 3,1) (Verkooijen et al. 2005).
Sollte eine ältere Patientin aufgrund ihrer Komorbiditäten nicht narkosefähig sein und somit eine chirurgische Tumorentfernung vorübergehend oder dauerhaft nicht in Frage kommen, so kann bei hormonrezeptor-positiver Erkrankung (luminaler Subtyp) auch eine primäre endokrine Therapie erwogen werden (Kolberg et al. 2017). Hierbei sollten vorzugsweise AI (Aromatasehemmer) zum Einsatz kommen und regelmäßige klinische und sonographische Kontrollen alle 3–4 Monate durchgeführt werden.
Strahlentherapie
Die Bestrahlung ist nach brusterhaltender Therapie sowie bei erhöhtem Rezidivrisiko Standard. Die Postmastektomie-Bestrahlung reduziert bei Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom die Rezidivrate und die brustkrebsbedingte Sterblichkeit unabhängig vom Alter der Patientin (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative, Ebctcg et al. 2014).
Nach brusterhaltender Therapie reduziert die Strahlentherapie das 10-Jahres Rezidivrisiko (lokoregionär und/oder Fernmetastasen) von 35 % auf 19,3 % (absolute Reduktion 15,7 %; 95 % KI 13,7–17,7 %; p < 0,00001) und die 15-Jahres Brustkrebsmortalität von 25,2 % auf 21,4 % (absolute Reduktion 3,8 %; 1,6–6 %; p = 0,00005). Insgesamt wird also die Rezidivrate halbiert und die Sterblichkeit um 1/6 reduziert und so für vier vermiedene Rezidive ein Todesfall verhindert. Die Effektgröße ist unabhängig vom Alter der Patientin (Ebctcg et al. 2011a). Die Boost-Bestrahlung im Tumorbett dient v. a. der lokalen Kontrolle bei jüngeren Frauen und daher kann bei über 60-Jährigen darauf verzichtet werden (Bartelink et al. 2015). In einer aktuellen Metaanalyse von insgesamt vier Studien beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom und älteren Patientinnen >70 Jahre (n = 2387) zeigte sich, dass Strahlentherapie mit Tamoxifen das in-Brustrezidiv gegenüber Tamoxifen allein nach 5 Jahren von 60 auf 10 (95 % KI 6–20) von 1000 Patientinnen senken konnte. Dieser Effekt blieb auch nach 10 Jahren sichtbar (RR 0,27, 95 % KI 0,13–0,54). Auch das axilläre Rezidiv wurde von 12 auf 3 (95 % KI 1–10) von 1000 nach 5 Jahren signifikant reduziert. Ein signifikanter Einfluss auf die Fernmetastasierung (RR 1,49, 95 % KI 0,87–2,54) oder das Gesamtüberleben (RR 0,98, 95 % KI 0,79–1,22) zeigte sich nicht (Chesney et al. 2017). Zu einer ähnlichen Einschätzung der Datenlage kommt auch eine deutsche Metanalyse (Matuschek et al. 2017). Bei Patientinnen >70 Jahre mit hormonempfindlicher Brustkrebserkrankung müssen daher diese Daten kritisch mit der Patientin diskutiert werden. Sollte die Bestrahlung nach brusterhaltender Therapie zur Erhöhung der lokalen Kontrolle gewünscht werden, so stehen heute mit der intra-operativen Therapie oder der hypofraktionierten Bestrahlung wenig belastende Strahlentherapiemodalitäten zur Verfügung.
Chemotherapie
Die Standard-Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom beinhaltet Anthrazykline und Taxane, entweder in Kombination oder als Sequenz gegeben (Eiermann et al. 2011). Die Therapiedauer beträgt 18–24 Wochen. Die Chemotherapie-Regime können entweder neoadjuvant oder adjuvant gegeben werden. Bei einer Sequenztherapie sind nach 4 Zyklen AC (EC) 4 Zyklen Docetaxel q21 oder 12× Paclitaxel weekly die wirksamsten Taxan-Schemata (Sparano et al. 2015). Die Hinzunahme von 5-Fluorouracil zu einer EC-Paclitaxel Sequenz führt nicht zu einem besseren Outcome und ist daher nicht notwendig (Del Mastro et al. 2015).
Die Einschränkung der Nierenfunktion ist bei adäquater Dosisreduktion keine Kontraindikation für eine adjuvante Chemotherapie bei älteren Patientinnen >65 Jahre mit gutem Allgemeinzustand (Lichtman et al. 2016).
Der Einsatz von Anthrazyklinen kann bei älteren Patientinnen problematisch sein, v. a. bei vorstehenden Herzschädigungen (Aapro 2011). Evidenzbasierte Anthrazyklin-freie Chemotherapie-Schemata beim frühen Mammakarzinom sind 4–6 Zyklen TC (Docetaxel/Cyclophosphamid), 12× Paclitaxel weekly und 6× CMF. Bei triple-negativen Karzinomen kann in der neoadjuvanten Therapie auch eine Kombination von einem Taxan und Carboplatin eingesetzt werden, wie z. B. 6 Zyklen Docetaxel und Carboplatin (Sharma et al. 2017) oder 12 Wochen nab-Paclitaxel + Carboplatin (d1,8 q21), das in der WSG ADAPT Studie eingesetzt wurde (Gluz et al. 2015).
Eine Taxan-haltige Chemotherapie ist auch bei älteren Patientinnen möglich: Eine Metaanalyse deutscher Studien zeigte eine Altersabhängigkeit von Dosisverschiebungen, Dosisreduktionen, Hospitalisierungen und Therapieabbrüchen zuungunsten älterer Patientinnen >64 Jahre. Auch waren Toxizitäten generell häufiger bei den älteren Patientinnen. Bei Patientinnen >64 Jahre fand sich eine Neutropenierate von 57,4 % gegenüber 46,9 % <60 Jahre (p < 0,001), es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied bei febrilen Neutropenien oder Anämie (Loibl et al. 2008). Vier Zyklen TC sind 4× AC hinsichtlich des Gesamtüberlebens signifikant überlegen. Bei älteren Patientinnen (>65 Jahre) zeigten sich ohne GCS-F Einsatz unter TC 8 % febrile Neutropenien gegenüber 4 % bei Patientinnen <65 Jahre, bei AC waren es 4 % vs. 2 % (Jones et al. 2009). Bei einem Routineeinsatz von TC bei älteren Patientinnen sollte daher GCS-F verwendet werden.
In den drei Studien der gemeinsam ausgewerteten ABC Studienserie wurden 6 Zyklen TC (n = 2125) gegen ein Anthrazyklin-Taxan-haltiges Standardschema (n = 2117) geprüft. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,3 Jahren zeigte sich in einer vorgeplanten Zwischenanalyse eine Hazard Ratio für das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) von 1,202 (95 % KI 0,97–1,49). Die Studien wurden daraufhin vorzeitig beendet, da der primäre Studienendpunkt Nichtunterlegenheit nicht mehr erreicht werden konnte (futility margin HR >1,18). Das 4-Jahres-iDFS war 88,2 % für 6× TC und 90,7 % für den Standardarm (p = 0,04). Die formalen Interaktionsanalysen für Studie, Hormonrezeptorstatus und Nodalbefall waren negativ. Dennoch zeigte sich im Forrest Plot ein zunehmender Unterscheid zugunsten des Standardarms bei negativem Hormonrezeptorstatus und bei höhergradigem Nodalbefall (Blum et al. 2017).
Die CALGB 40101 Studie prüfte bei Patientinnen mit 0–3 befallen Lymphknoten n einem 2 × 2 Design die Verlängerung von 4× AC oder 12× Paclitaxel weekly auf 6 Zyklen bzw. 18 Wochen und den Vergleich beider Regime. In einer ersten Auswertung zeigte sich kein Vorteil durch die Verlängerung der Regime. Eine Interaktion zwischen Regime und Dauer bestand nicht. Während bei AC die Hämatotoxizität im Vordergrund stand, so zeigte sich bei Paclitaxel eine höhere Neuropathierate (Shulman et al. 2012). Nach einem medianen Follow-up von 6,1 Jahren, konnte die Nicht-Unterlegenheit von Paclitaxel weekly gegenüber AC nicht bestätigt werden, die absoluten Unterschiede waren jedoch minimal mit einem Unterschied zugunsten von AC nach 5 Jahren von 3 % für das rückfallfreie und 1 % für das Gesamtüberleben. Die 9 therapiebedingten Todesfälle ereigneten sich alle im AC Arm. Die Autoren bestätigen daher AC als Standardregime beim frühen Mammakarzinom (Shulman et al. 2014). In Anbetracht der Nebenwirkungen bleibt jedoch weekly Paclitaxel eine evidenz-basierte Therapieoption, falls die zusätzlichen Toxizitäten bei AC oder auch TC nicht in Kauf genommen werden sollen.
Bei triple-negativem und bei HER2-positivem Subtyp ist eine Chemotherapie Standard. Auch bei luminalem Subtyp sollte bei fitten älteren Risikopatientinnen nicht auf eine Chemotherapie zusätzlich zur endokrinen Therapie verzichtet werden, ggf. kann hier ein Multigentest bei Patientinnen mit 0–3 befallenen Lymphknoten die Indikationsstellung unterstützen (Harbeck und Gnant 2017). In der TEAM Studie (n = 5349 < 65 Jahre; 3060 65–74 Jahre; 1357 > 75 Jahre) zeigte sich bei älteren Patientinnen eine geringere Rate an Bestrahlungen (94 %, 92 %, 88 %) nach brusterhaltender Therapie und an adjuvanter Chemotherapie (51 %, 23 %, 5 %). Das Risiko der Fernmetastasierung stieg mit dem Alter an. Die multivariate HR (iDFS) im Vergleich zu Patientinnen <65 Jahre betrug bei 65–74 Jahren 1,20 (95 % KI 1,00–1,44) und bei Alter >75 Jahre 1,39 (95 % KI: 1,08–1,79). Die Risiken für Lokalrezidiv oder kontralaterales Mammakarzinom waren in den jeweiligen Altersgruppen ähnlich (van de Water et al. 2013).
Mehrere internationale Studien zeigen, dass Standard-Chemotherapien auch bei älteren Patientinnen zu empfehlen sind (Tab. 1). In der CALGB 49907 war die Therapie mit CMF oder AC einer Capecitabin Monotherapie signifikant überlegen und die Studie musste vorzeitig beendet werden. Die Hazard Ratio für Rezidiv oder Todesfall betrug für Capecitabin 2,09 (95 % 1,38–3,17; p < 0,001). Nach 3 Jahren betrug das Rückfall-freie Überleben 68 % vs. 85 % im Standardtherapiearm und das Gesamtüberleben 86 % vs. 91 % (Muss et al. 2009).
Tab. 1
Studien zu adjuvanten Chemotherapien bei älteren Patientinnen
Bei allen Hormonrezeptor-positiven Tumoren (luminaler Subtyp) ist die adjuvante endokrine Therapie über mindestens 5 Jahre Standard. Bei postmenopausalen Patientinnen stehen prinzipiell Tamoxifen und Aromatasehemmer (AI) zur Verfügung, diese können upfront ohne Substanzwechsel im Verlauf oder sequenziell gegeben werden. In den vergleichenden Studien zwischen AI und Tamoxifen zeigen sich Vorteile zugunsten des AI. Dies gilt vor allem während der Therapiezeiten, bei denen die Therapien unterschiedlich waren (RR für Rezidiv: 0,70; 0,64–0,77; RR für brustkrebs-bedingte Mortalität 0,79; 0,67–0,92). Beide Substanzgruppen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen: unter AI gab es im Vergleich zu Tamoxifen weniger Endometriumkarzinome (10-Jahresinzidenz 0,4 % vs. 1,2 %; RR 0,33; 0,21–0,51) aber mehr Knochenfrakturen (5-Jahresrisiko 8,2 % vs. 5,5 %; RR 1,42; 1,28–1,57). Die nicht brustkrebsbedingte Mortalität ist vergleichbar (Ebctcg et al. 2015). Bei postmenopausalen Patientinnen mit Hochrisikoerkrankung bzw. mit lobulären Tumoren (Metzger Filho et al. 2015) sollten vorzugsweise AI zum Einsatz kommen (AGO-Kommission „Mamma“ 2017).
Der Nutzen der adjuvanten endokrinen Therapie hängt von der Therapiedauer ab. Adhärenz ist somit ein wichtiger Faktor für den individuellen Nutzen einer endokrinen Therapie. Hierfür ist eine ausreichende kognitive Funktion wichtig. Bei Patienten mit eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten sind zum Beispiel Schwierigkeiten beim Einnehmen von Medikamenten im Tagesablauf oder auch das Alleinleben wichtige Hemmfaktoren für eine ausreichende Adhärenz (Campbell et al. 2012). Eine Analyse der CALGB 369901 Studie zeigt, das bei älteren Patientinnen (>65 Jahre) Gebrechlichkeit (frailty) ein wichtiger Grund ist, die angebotene adjuvante endokrine Therapie nicht anzunehmen (Wahrscheinlichkeit mit 1,63-fach signifikant erhöht). Nach 5 Jahren betrug die Einnahmewahrscheinlichkeit insgesamt 48,5 % und war bei den gebrechlichen Patientinnen signifikant niedriger (Sheppard et al. 2014).
Der Nutzen der adjuvanten endokrinen Therapie ist altersunabhängig (Ebctcg et al. 2011b). Bei älteren Patientinnen sollte jedoch bei der Präparatwahl auf das zu erwartende Nebenwirkungsspektrum geachtet werden und Nutzen und Rückfallrisiko sorgfältig abgewogen werden. Ein genereller Verzicht auf die endokrine Therapie allein aufgrund des Alters ist nicht zu empfehlen. In einer epidemiologischen Untersuchung des dänischen Krebsregisters zeigte sich nur bei älteren Patientinnen (60–74 Jahre) mit einer Niedrigriskoerkrankung (pT ≤10 mm, G1 und duktale Histologie bzw. G1–2 und lobuläre Histologie) auch ohne endokrine Therapie einer mit der allgemeinen Bevölkerung vergleichbare Mortalitätsrate (RR adjustiert 1,02, 95 % KI = 0,89–1,16.) (Christiansen et al. 2011).
Anti-HER2 Therapie
Eine evidenzbasierte Anti-HER2 Therapie beim frühen Mammakarzinom beinhaltet immer auch eine Chemotherapie und sollte ab einem pT1b pN0 Tumorstadium verabreicht werden. Der Effekt der adjuvanten Anti-HER2 Therapie ist substanziell. Nach 11 Jahren medianem Follow-up zeigte sich in der HERA Studie eine signifikante Verbesserung des DFS (HR 0,76; 95 % KI 0,68–0,86) und OS (0,74; 0,64–0,86) durch ein Jahr Trastuzumab adjuvant (Cameron et al. 2017). Der Effekt der adjuvanten Anti-HER2 Therapie ist unabhängig vom Alter (Partridge et al. 2013).
Aufgrund des herausragenden Nutzens einer Anti-HER2 Therapie beim frühen Mammakarzinom sollte ein Verzicht bei älteren Patientinnen nur in gut begründbaren Fällen erfolgen. Eine Anthrazyklin-freie Option ist für die adjuvante Situation sind 6 Zyklen TCH (Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab). Bei vergleichbarer Wirksamkeit zu einer Anthrazyklin-Taxan-haltigen Sequenztherapie mit Trastuzumab zeigt sich bei TCH eine signifikant niedrige Herzinsuffizienz (p < 0,001) (Slamon et al. 2011). Für nodal-negative Tumoren bis zu 3 cm ist auch die adjuvante Therapie mit 12× Paclitaxel und Trastuzumab für 1 Jahr eine gute evidenzbasierte Therapieoption mit einem exzellenten 3-Jahres Fernmetastasen-freien Überleben von 98,7 % (Tolaney et al. 2015).
Für die neoadjuvante Therapie bei Risikopatientinnen ist die duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab zusätzlich zur Chemotherapie zugelassen. Als Chemotherapie kommt neben einer Anthrazyklin-Taxan-haltigen Sequenztherapie, z. B. 4× EC – 12× Paclitaxel weekly mit der Gabe der Antikörper simultan zum Taxan, auch die Anthrazyklin-freie Kombinationschemotherapie Docetaxel + Carboplatin mit der dualen Blockade (TCbHP) in Frage. Die Kardiotoxizität bei Kombination der dualen Blockade mit einer Standard-Chemotherapie ist niedrig (Schneeweiss et al. 2013). Auch die Kombination von 12× Paclitaxel weekly mit dualer Blockade ist durch die WSG ADAPT HER2-/HR-Studie eine wirksame evidenzbasierte Option mit insgesamt sehr niedriger Toxizität (Nitz et al. 2016). Die Ergebnisse der APHINITY-Studie zur dualen Blockade in der adjuvanten Therapie werden auf dem ASCO 2017 erwartet.
Adjuvante antiresorptive Therapie
Die adjuvante Bisphosphonatgabe verbessert bei postmenopausalen Patientinnen die Frakturrate, das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben. In der EBCTCG Metaanalyse (n = 11767 postmenopausale Frauen) war die adjuvante Bisphosphonatgabe mit einer signifikanten Reduktion von Rezidiven (RR 0,86; 95 % KI 0,78–0,94; p = 0,002), Fernmetastasen (RR 0,82; 0,74–0,92; p = 0,0003), Knochenmetastasen (RR 0,72; 0,60–0,86; p = 0,0002) und brustkrebsbedingte Mortalität (RR 0,82; 0,73–0,93; p = 0,002) verbunden. Bei der nicht-brustkrebsbedingten Mortalität zeigte sich kein Unterschied. Die Frakturrate war signifikant erniedrigt (RR 0,85; 95 % KI 0,75–0,97; p = 0,02). Der adjuvante Effekt ist unabhängig von Art und Schedule des eingesetzten Bisphosphonates, aber auch von Hormonrezeptorstatus und verabreichter Chemotherapie (Ebctcg et al. 2015). Die ABCSG-18 Studie zeigt auch für Denosumab eine Verringerung der Frakturen und eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens bei postmenopausalen Patientinnen unter AI-Therapie (Gnant et al. 2015). Aufgrund der fehlenden Zulassung muss die adjuvante antiresorptive Therapie sorgfältig mit den Patientinnen auf Basis der vorhandenen Datenlage besprochen werden. Dennoch bietet sie aufgrund der Effektgröße eine wichtige Ergänzung der adjuvanten Systemtherapie-Optionen gerade auch bei älteren Patientinnen, sofern keine Kontraindikationen bestehen (Tab. 2).
Tab. 2
Algorithmus zur Systemtherapie bei älteren Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (modifiziert nach Mislang und Biganzoli 2015)
Allgemeinzustand
Luminal (HR+ und HER2-)
TNBC
HER2-positiv
Fit
Endokrine Therapie
Adjuvante antiresorptive Therapie
N+ und hohes Risiko: Anthrazyklin-freie CT
N+: Anthrazyklin- + Taxan-haltige CT bzw. Anthrazyklin-freie CT
Frühes Mammakarzinom: Was ist wichtig – Besonderheiten bei älteren Patientinnen
Das kalendarische Alter allein ist kein Grund für von den Leitlinien abweichende Therapiekonzepte.
Lokoregionäre Therapie:
Die Nachbestrahlung bei der brusterhaltenden Therapie verbessert die lokale Kontrolle, nicht aber das Gesamtüberleben. Es muss daher nicht zwingend eine Mastektomie durchgeführt werden, wenn keine Nachbestrahlung gewünscht ist.
Bei luminalem Subtyp ist eine primäre endokrine Therapie unter regelmäßiger klinischer Verlaufskontrolle möglich, wenn die Patientin aufgrund von Komorbiditäten vorübergehend oder dauerhaft nicht operabel ist.
Systemtherapie:
Bei adäquater Lokaltherapie ist die Systemtherapie beim frühen Brustkrebs vorbeugend und benötigt daher gerade bei älteren Patientinnen eine strenge Indikationsstellung unter Abwägung von Risiko, Allgemeinzustand und verbleibender Lebenserwartung (biologisches Alter) sowie zu erwartende Toxizitäten.
Die Mehrzahl der Tumoren sind luminal-like – hier kann in der Regel auch bei älteren und gebrechlichen Patientinnen eine endokrine Therapie gegeben werden.
Es stehen eine Reihe evidenzbasierter Anthrazyklin-freier Chemotherapieregime zur Verfügung – eine nicht evidenzbasierte Chemotherapie sollte vermieden werden.
Eine Anti-HER2 Therapie ist nur mit einer Chemotherapie evidenzbasiert. Die alleinige Anti-HER2 Therapie kann im Einzelfall bei Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie eine off-label Option darstellen.
Eine adjuvante antiresorptive Therapie verbessert die Heilungschancen unabhängig von Hormonrezeptorstatus und zusätzlicher Systemtherapie. Dies ist eine zusätzliche evidenzbasierte Therapieoption (off-label) und kann im Einzelfall auch eine Alternative zur Chemotherapie darstellen.
Das metastasierte Mammakarzinom
Bei der metastasierten Erkrankung spielt die Systemtherapie zur Kontrolle der Tumorerkrankung die wichtigste Rolle. Ergänzend können lokoregionäre Therapiemaßnahmen wie z. B. Operation oder Strahlentherapie durchgeführt werden. Therapieziele sind hier neben der Verlängerung des Überlebens v. a. die Symptomlinderung und der langfristige Erhalt einer guten Lebensqualität. Neue vielversprechende zielgerichtete Therapieoptionen bei der endokrinen und bei der Anti-HER2 Therapie lassen eine Chronifizierung der Erkrankung zumindest für einen Teil der Patientinnen als realistische Option erscheinen.
Die Therapieführung in der metastasierten Situation ist deutlich individueller als beim frühen Mammakarzinom, da hier neben Patientenwunsch, Allgemeinzustand, Dringlichkeit des Ansprechens, Tumorlast und Tumorbiologie auch die Vortherapien eine wichtige Rolle bei der Therapieentscheidung spielen.
Idealerweise sollten Diagnose und Tumorbiologie beim ersten Auftreten von Fernmetastasen histologisch gesichert werden, sofern die Biopsie klinisch vertretbar erscheint. Bei Notwendigkeit eines raschen Ansprechens bzw. bei endokrin nicht empfindlicher Erkrankung ist eine Chemotherapie indiziert, die je nach HER2 Status noch mit einer zielgerichteten Therapie kombiniert wird. Bei endokrin sensitiver Erkrankung und einer klinischen Situation, die es erlaubt, etwa 3–4 Monate auf ein Therapieansprechen zu warten, ist die endokrine Therapie gerade auch bei älteren Patientinnen die erste Wahl. Bei gutem Ansprechen auf die endokrine Therapie kann eine endokrine Sequenztherapie bei langsamer Progression die Notwendigkeit für eine Chemotherapie lange hinausschieben. Als Chemotherapie kommen in der Regel Monochemotherapien in Frage, die auch bei älteren Patientinnen nach adäquater Dosisanpassung an die Organfunktion gut eingesetzt werden können (Harbeck und Gnant 2017).
Die Therapieempfehlungen für ältere bzw. gebrechliche Patientinnen unterscheiden sich prinzipiell nicht von denen bei jüngeren Patientinnen. In der Regel gibt es immer mehrere evidenzbasierte systemische Therapieoptionen, so dass die konkrete Therapie anhand Allgemeinzustand und Komorbiditäten ausgewählt werden kann.
Bei den neuen zielgerichteten Therapien gibt es derzeit keine Hinweise, dass die Indikationsstellung bei älteren Patientinnen eingeschränkt werden muss.
Luminales metastasiertes Mammakarzinom
Beim luminalen metastasierten Mammakarzinom verlängert der Einsatz eines CDK 4/6 Inhibitors zusätzlich zur alleinigen endokrinen Therapie substantiell das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Wirksamkeit von Palbociclib ist unabhängig vom Alter, eine Dosisanpassung aufgrund des Alters allein ist nicht erforderlich (Rugo et al. 2016). Die häufigste Nebenwirkung bei Palbociclib ist die Neutropenie – hier sind die Zyklusverschiebung und die Dosisreduktion die empfohlenen Maßnahmen, eine Indikation zur prophylaktischen GCS-F Gabe besteht nicht, da es sich im Gegensatz zu einer Chemotherapie um eine reversible Hemmung der Blutbildung handelt.
HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom
Beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom ist Bevacizumab gemeinsam mit einem Taxan (z. B. Paclitaxel weekly) oder Capecitabin eine zugelassene Therapieoption für die Erstlinientherapie. Die Studiendaten beim Mammakarzinom, aber auch beim colorektalen Karzinom geben keinen Hinweis, dass fortgeschrittenes Alter alleine eine Kontraindikation für Bevacizumab darstellt. Vor dem Einsatz von Bevacizumab sind jedoch Komorbiditäten und Begleitmedikation zu berücksichtigen, da sich hierdurch ggf. die Wahrscheinlichkeit für schwere Nebenwirkungen erhöhen kann (Aprile et al. 2013). Da Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom zwar PFS, nicht aber OS verlängert, sollte die Indikation gerade bei älteren Patientinnen streng gestellt werden und auch Therapiealternativen berücksichtigt werden. Die Gabe von Bevacizumab als Erstlinientherapie gemeinsam mit endokriner Therapie beim luminalen Karzinom ist nicht sinnvoll, da hier kein PFS Vorteil gegenüber alleiniger endokriner Therapie gezeigt werden konnte (Martin et al. 2015).
HER2-positives metastasiertes Mammakarzinom
Beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom ist der frühzeitige Einsatz einer Anti-HER2 Therapie leitliniengerecht. Der aktuelle Erstlinienstandard ist die Gabe eines Taxans mit dualen Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab aufgrund des substanziellen Überlebensvorteils in der Zulassungsstudie CLEOPATRA (Harbeck und Gnant 2017). In CLEOPATRA zeigte eine geplante Subgruppenanalyse nach Alter eine deutliche Verbesserung des PFS durch die duale Blockade auch bei älteren Patientinnen (<65 Jahre: HR: 0,65; 95 % KI 0,53–0,80; ≥65 Jahre: HR: 0,52; 95 % KI 0,31–0,86). Bei älteren Patientinnen in CLEOPATRA wurden mehr nicht-hämatologische aber weniger hämatologische Nebenwirkungen beobachtet als bei jüngeren Patientinnen (Miles et al. 2013). Gerade die Diarrhoe unter Pertuzumab erfordert bei älteren Patientinnen ein proaktives Management. Durch Gabe der dualen Blockade mit weekly Paclitaxel anstatt von Docetaxel kann ggf. ein Teil der Toxizitäten in der Zulassungsstudie vermieden werden (Bachelot et al. 2016). In der Zweitlinientherapie ist T-DM1 der Standard auf Basis der EMILIA Studie, die im Vergleich zum bisherigen Standard Lapatinib und Capecitabin einen Überlebensvorteil für T-DM1 zeigt. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich eine geringere Effektivität bei Patientinnen >75 Jahre und bei nichtviszeraler nicht messbarer Erkrankung (Verma et al. 2012). Da die EMILIA Studie für das Gesamtkollektiv jedoch einen Gesamtüberlebensvorteil zeigt und die Subgruppen nicht im Einzelnen gepowert waren, wodurch Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden können, sollte die Indikation für T-DM1 altersunabhängig gestellt werden. Nach Progression unter T-DM1 kann auf Lapatinib und Capecitabin umgestellt werden bzw. Trastuzumab im Sinne eines Treatment beyond Progression mit einer weiteren Chemotherapie eingesetzt werden. Auch die Kombination von Trastuzumab und Lapatinib ist eine zugelassene Behandlungsoption, die gegenüber der alleinigen Lapatinib-Gabe einen Überlebensvorteil gezeigt hat (Blackwell et al. 2012). Gerade bei älteren Patientinnen kann diese Chemotherapie-freie Option sinnvoll sein.
Bei gleichzeitig endokrin empfindlicher Erkrankung ist bei postmenopausalen Patientinnen die Gabe eines Aromatasehemmers gemeinsam mit Trastuzumab bzw. Lapatinib zugelassen. Diese Therapieoption ist aufgrund des eindeutigen Überlebensvorteils in der Erstlinientherapie für die Taxan-haltige Chemotherapie mit dualer HER2-Blockade nur in Einzelfällen, z. B. bei sehr langsamer Progression, nicht-viszeralen Metastasen oder Kontraindikationen gegen eine Chemotherapie sinnvoll (Harbeck und Gnant 2017).
Knochenmetastasen
Der Einsatz einer knochenresorptiven Substanz (Bisphosphonat bzw. Denosumab) ist als Dauertherapie ab dem ersten Auftreten von Knochenmetastasen Standard (AGO-Kommission „Mamma“ 2017). In der Zulassungsstudie war der RANK-L Antikörper Denosumab 120 mg s.c. q28 der Gabe von Zoledronat 4 mg q28 hinsichtlich des Vorbeugens bzw. Verzögerns skelettaler Ereignisses nicht, aber hinsichtlich PFS oder OS überlegen (Stopeck et al. 2010). Für Zoledronat konnte gezeigt werden, dass die vierteljährliche Gabe genauso effektiv ist wie die monatliche Applikation (Himelstein et al. 2017). Ein solches verlängertes Therapieintervall kann bei älteren Patientinnen aufgrund von Komorbiditäten, wie Nierenfunktionseinschränkungen, eine sinnvolle Therapieoption darstellen.
Frühzeitige Integration der Palliativmedizin
Die frühzeitige Integration der Palliativmedizin wird heute bei der metastasierten Mammakarzinomerkrankung empfohlen, um durch die interdisziplinäre Betreuung eine bestmögliche Symptomkontrolle und Lebensqualität zu garantieren und die ambulante Versorgung der Patientinnen zu optimieren (Gaertner et al. 2011). Gerade bei älteren Patientinnen kann dies je nach Allgemeinzustand und Lebenssituation eine wichtige Unterstützung zusätzlich zur onkologischen Therapie darstellen. Die frühzeitige Einbindung in ein Unterstützungsnetzwerk gibt Patientin und Angehörigen die Möglichkeit, sich auf eine Verschlechterung der Gesamtsituation vorzubereiten und die ggf. notwendigen Anpassungen der Lebenssituation einzuleiten.
Metastasiertes Mammakarzinom: Was ist wichtig – Besonderheiten bei älteren Patientinnen
Das kalendarische Alter allein ist kein Grund für von den Leitlinien abweichende Therapiekonzepte.
Bei luminalem Tumortyp ist eine endokrine Sequenztherapie, ggf. ergänzt von einer zielgerichteten Therapie (z. B. Palbociclib, Everolimus), Therapie der ersten Wahl – unabhängig von der Lokalisation der Metastasen.
Es gibt keine Hinweise, dass die Indikationsstellung für zielgerichtete Therapieoptionen allein aufgrund des Alters eingeschränkt werden muss.
Bei stabiler Knochenmetastasierung kann die Bisphosphonattherapie ohne Effektivitätsverlust auch vierteljährlich verabreicht werden.
Eine frühzeitige palliativmedizinische Anbindung (early integration) ist empfehlenswert.
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