Epidemiologie
Das Endometriumkarzinom steht mit 417.367 Neuerkrankungen in 2020 weltweit an der sechsten Stelle der Malignomerkrankungen der Frauen. Es finden sich ausgeprägte regionale Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens und der Mortalität. Die USA sind das Land mit den meisten Erkrankungsfällen. Für 2022 werden dort 65.950 neue Fälle (3,4 % alle Krebsfälle) erwartet. Das Risiko der Erkrankung steigt mit zunehmendem Lebensalter an. Der Gipfel liegt zwischen 75 und 80 Jahren. In Deutschland gibt es jährlich ca. 11.200 Neuerkrankungen, damit ist das Endometriumkarzinom das fünfthäufigste Malignom der Frau.
Pathophysiologie
Es werden zwei Typen von Endometriumkarzinomen unterschieden, ein östrogenabhängiges, sog. Typ-I-Karzinom sowie ein östrogenunabhängiges sog. Typ-II-Karzinom. Die Mehrzahl der Endometriumkarzinome sind endometrioide Adenokarzinome (Typ-I-Karzinome). Die deutlich selteneren Typ-II-Karzinome sind vor allem seröse und klarzellige Karzinome. Obligate Präkanzerose des Typ-I-Karzinoms ist die atypische Hyperplasie des Endometriums. Als gesicherte Risikofaktoren eines Endometriumkarzinoms, insbesondere des Typ-I-Endometriumkarzinoms, gelten die Dauer und Intensität der lebenslangen Östrogenexposition. Daher ist ein
metabolisches Syndrom mit
Adipositas,
Diabetes mellitus, einem polyzystischen Ovar (PCO)-Syndrom und Nulliparität mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms verbunden. Eine weitere Risikoerhöhung liegt in Form einer iatrogen induzierten Östrogenstimulation vor, wie z. B. die Langzeiteinnahme von
Östrogenen ohne ausreichenden Gestagenschutz oder eine Therapie mit Tamoxifen. Multiparität, körperliche Belastung und die Langzeiteinnahme von Kontrazeptiva senken das Risiko der Entstehung eines Endometriumkarzinoms.
Diese klassische Einteilung des Endometriumkarzinoms nach klinisch pathologischen Kriterien in Typ-I- und Typ-II-Karzinome wird zunehmend ergänzt durch immunhistochemische bzw. molekulare Klassifikationen. Endometrioide G1- und G2-Karzinome werden laut WHO als „low grade“ und endometrioide G3-Karzinome sowie seröse, klarzellige, undifferenzierte Endometriumkarzinome und
Karzinosarkome als „high grade“ klassifiziert.
Heutzutage sollte bei jedem Endometriumkarzinom eine p53-Mutation sowie ein Mismatch-Repair-Defekt (MMR-Defekt)/eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bereits am Abradat oder bei der Endometriumbiopsie untersucht werden. Entsprechend der Stadieneinteilung und der molekularen Klassifikation werden verschiedene Risikotypen unterschieden (siehe Tab.
1).
Tab. 1
Prognostische Risikogruppen. (Nach ESGO/ESTRO/ESP)
Niedrig | • Stadium IA endometrioid + low-grade + LVSI negativ oder fokal | • Stadium I-II POLE-mut endometrioid, ohne Residualtumor • Stadium IA MMR-d/NSMP endometrioid, low-grade, LVSI negativ oder fokal |
Intermediär | • Stadium IB endometrioid + low-grade + LVSI negativ oder fokal • Stadium IA endometrioid + high-grade + LVSI negativ oder fokal • Stadium IA nicht-endometrioid (serös, klarzellig, undifferenziert, Karzinosarkom, gemischt) ohne Myometriuminfiltration | • Stadium IB MMR-d/NSMP endometrioid, low-grade, LVSI negativ oder fokal • Stadium IA MMR-d/NSMP endometrioid, high-grade, LVSI negativ oder fokal • Stadium IA p53-abn und/oder nicht-endometrioid (serös, klarzellig, undifferenziert, Karzinosarkom |
Hoch-intermediär | • Stadium I endometrioid + substanzielle LVSI unabhängig von Grading und Invasionstiefe • Stadium IB endometrioid high-grade unabhängig vom LVSI-Status • Stadium II | • Stadium I MMR-d/NSMP endometrioides Karzinom, substanzielle LVSI, unabhängig von Grading und Invasionstiefe • Stadium IB MMR-d/NSMP endometrioid, high-grade unabhängig von LVSI • Stadium II MMR-d/NSMP endometrioid |
Hoch | • Stadium III-IVA ohne Residualtumor • Stadium I-IVA nicht-endometrioid (serös, klarzellig, undifferenziert, Karzinosarkom, gemischt) mit Myometriuminfiltration, ohne Residualtumor | • Stadium III-IVA MMR-d/NSMP endometrioides Karzinom ohne Residualtumor • Stadium I-IVA p53-abn endometrioid mit Myometriuminfiltration, ohne Residualtumor • Stadium I-IVA MMR-d/NSMP seröses oder undifferenziertoder Karzinosarkom mit Myometriuminfiltration, ohne Residualtumor |
Fortgeschritten metastasiert | • Stadium III-IVA mit Residualtumor • Stadium IVB | • Stadium III-IVA mit Residualtumor, unabhängig vom molekularen Typ • Stadium IVB, unabhängig vom molekularen Typ |
Bei G3-Karzinomen oder Karzinomen der Gruppe ab Intermediate risk soll zusätzlich eine
Mutationsanalyse von POLE durchgeführt werden.
Hereditäre Endometriumkarzinome (etwa 5 % der Endometriumkarzinome) treten bei Patientinnen mit
Lynch-Syndrom oder
Cowden-Syndrom, seltener bei BRCA-Mutationsträgerinnen, auf.
Zur Risikofeststellung eines hereditären Karzinoms ist die Eigenanamnese bzw. Familienanamnese (
Lynch-Syndrom – Amsterdam- bzw. Bethesda-Kriterien) relevant.
Wird mindestens eines der revidierten Bethesda Kriterien erfüllt, sollte am Tumorgewebe eine weitere immunhistochemische Untersuchung erfolgen. Bei Pathologien der MMR-Gene (Ausfall MLH1 und PMS2) oder Mikrosatellitenanalyse (hohen Mikrosatelliten-Instabilität [MSI-H]) in der
Immunhistochemie, sollte der Patientin nach entsprechender Beratung eine genetische Untersuchung angeboten werden.
Eine Patientin mit nachgewiesenem Lynch- oder
Cowden-Syndrom soll nach Abschluss der Familienplanung hinsichtlich einer prophylaktischen Hysterektomie (
Lynch-Syndrom auch Adnexektomie) beraten werden.
Früherkennung und Diagnostik
Das klassische Symptom des Endometriumkarzinoms ist die Blutungsstörung. Eine gesonderte Früherkennungsuntersuchung für das Endometriumkarzinom selber existiert nicht. Bisher konnte keine Senkung der Mortalität durch einen transvaginalen Ultraschall bei asymptomatischen Patientinnen mit und ohne erhöhtes Risiko in Studien nachgewiesen werden.
Insbesondere die Postmenopausenblutung sollte bei erstmaligem Auftreten und einer Endometriumdicke von größer als 3 mm histologisch abgeklärt werden. Andernfalls erfolgen in Abhängigkeit vom sonografischen Befund und der Klinik nach einem Algorithmus weitere Kontrollen.
Beim Auftreten von abnormen uterinen Blutungen bei prämenopausalen Frauen sollten zunächst andere (häufigere) Pathologien wie Myome oder auch gestörte
Frühschwangerschaften ausgeschlossen werden. Ohne Vorliegen von Risikofaktoren kann zunächst ein konservativer Therapieversuch durchgeführt werden. Sofern dieser nicht erfolgreich ist, stellt – wie auch bei der postmenopausalen Patientin – die Hysteroskopie mit einer fraktionierten Abrasio den
Goldstandard in der Diagnostik dar. Alternativ kommt eine histologische Sicherung mittels weniger invasiver Möglichkeiten zur Endometriumbiopsie in Betracht, wenngleich größere Studien hierzu fehlen.
Zur weiteren klinischen Beurteilung der Blutung sollte eine gynäkologische Untersuchung zur differenzialdiagnostischen Abklärung erfolgen, ob die Blutung sicher aus dem Uterus oder aus der Vaginalregion oder der Blase kommt. Zusätzlich eine vaginale Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung von Uterus (Beurteilung der Myometrium- und ggf. Zervixinfiltration) und Adnexen.
Die Ausbreitungsdiagnostik/Staging erfolgt bei fortgeschrittener Karzinomerkrankung mittels Schnittbildgebung (CT). Eine MRT des Beckens kann zur präoperativen Beurteilung des Myometriums bzw. der Zervix bei nicht suffizienter transvaginaler Sonografie ergänzend durchgeführt werden. Inoperable Patientinnen, beispielsweise durch Komorbiditäten, sollten zur Planung der
Strahlentherapie ebenfalls eine MRT des Beckens erhalten.
Die Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms erfolgt nach FIGO und TNM (siehe Tab.
2).
I1 | T1 | Tumor begrenzt auf Corpus uteri |
IA1 | T1a | Tumor begrenzt auf Endometrium oder infiltriert < 50 % Myometriums |
IB | T1b | Tumor infiltriert ≥ 50 % des Myometriums |
II | T2 | Befall des Zervixstroma |
III | T3 und/oder N1 | Lokale und/oder regionäre Ausbreitung wie nachfolgend beschrieben: |
IIIA | T3a | Serosa- und/oder Adnexbefall |
IIIB | T3b | Vaginal- oder Parametriumbefall |
IIIC | N1 | Pelvine und/oder paraaortale Lymphknotenmetastasen |
IIIC1 | Pelvine Lymphknotenmetastasen |
IIIIC2 | Paraaortale Lymphknotenmetastasen |
IVA | T4 | Infiltration von Blasen- und/oder Rektumschleimhaut |
IVB | M1 | Fernmetastasen, einschließlich intraabdomineller Metastasen |
Therapie des Endometriumkarzinoms
Vorstufen des Endometriumkarzinoms
Einfache Endometriumhyperplasien ohne Atypien bedürfen keiner medikamentösen oder operativen Therapie.
Im Fall einer Endometriumhyperplasie mit Atypien ist aufgrund des hohen Entartungsrisikos sowohl bei prä- als auch postmenopausalen Patientinnen eine Hysterektomie (mit Salpingektomie beidseits, ggf. Adnexektomie bei erhöhtem Risiko oder postmenopausaler Patientin) indiziert. Bei Frauen mit
Kinderwunsch kann ein konservativer Behandlungsversuch mit
Gestagenen unternommen werden. Hierbei ist jedoch in jedem Fall eine Kontrollabrasio erforderlich, um einen Progress in ein invasives Karzinom auszuschließen.
Ein konservativer Behandlungsversuch bei Endometriumhyperplasien mit Atypien ist nur dann gerechtfertigt, wenn die Patientin zu engmaschigen Kontrollen und weiteren Biopsien bereit ist. Nach Erfüllung des
Kinderwunsches sollte eine Hysterektomie erfolgen.
Frühes Endometriumkarzinom
Die Therapie des frühen Endometriumkarzinoms (pT1a G1, endometrioid) erfolgt bei der postmenopausalen Patientin mittels (totaler) Hysterektomie und beidseitiger Adnexektomie. Prämenopausalen Patientinnen können bei fehlendem Anhalt für ein hereditäres Karzinom bei einem frühem Endometriumkarzinom auf eine Ovarektomie verzichten. Allerdings muss die Patientin über ein erhöhtes Risiko für ein synchrones Endometrium und
Ovarialkarzinom aufgeklärt werden, dass bei jüngeren Patientinnen deutlich höher erscheint.
In höheren Stadien ist zusätzlich die Beurteilung der Lymphknoten notwendig.
Bei einem Typ-I-Endometriumkarzinom pT1a G1/G2 (p53-Mutation oder L1CAM-Überexpression) bzw. cT1a G3 oder cT1b G1/G2 (keine p53-Mutation) kann eine Sentinellymphknotenbiopsie ggf. gefolgt von einer systematischen Lymphonodektomie durchgeführt werden.
Bei einem Stadium cT1a-b G3 oder cT1b G1/G2 und einer p53-Mutation sollte ein operatives Lymphknotenstaging als Sentinellymphonodektomie oder Sentinel-gestützte systematische Lymphonodektomie erfolgen.
Im Fall einer substanziellen Lymphgefäßinvasion im Stadium I, pT1a G1–G3, pT1b G1/G2 wird eine systematische Lymphonodektomie empfohlen, sofern nicht ein negativer Befund aus der Sentinellymphonodektomie vorliegt.
Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom
Ziel der Operation im fortgeschrittenen Stadium ist die Tumorreduktion bis zur makroskopischen Tumorfreiheit. Bei primär inoperablem Befund kann eine neoadjuvante Chemotherapie zur Tumorreduktion erwogen werden.
In den Stadien pT2 bis pT4 G1–3 M0 sowie bei Typ II Endometriumkarzinomen und
Karzinosarkomen sollte eine (Sentinel-gestützte) systematische Lymphonodektomie (pelvin und paraaortal bis infrarenal) durchgeführt werden, sofern insgesamt eine makroskopische Tumorfreiheit erzielt werden kann.
Metastasen (außer Lymphknotenmetastasen) stellen eine relative Kontraindikation für ein laparoskopisches Vorgehen dar.
Therapie bei Kinderwunsch und Endometriumkarzinom
Bei noch nicht abgeschlossener Familienplanung kann bei einem endometrioidem cT1a-Endometriumkarzinom ohne Myometriuminfiltration, G1, einem p53-Wildtyp und L1CAM-Negativität auf Wunsch und entsprechender Aufklärung Uterus und Adnexe belassen werden. In jedem Fall sollte eine Hysteroskopie mit gezielter Biopsie oder Abrasio erfolgt sein sowie die Risikoberatung hinsichtlich der Karzinomentwicklung. Ein Adnexbefall bzw. eine Myometriuminfiltration sollten soweit möglich ausgeschlossen sein. Therapeutisch kommt eine Behandlung mit Medroxyprogesteronacetat oder Megestrolacetat oder ein Levonorgestrel Intrauterinpessar mit einer Erfolgskontrolle nach 6-monatiger Therapie in Betracht. Die Notwendigkeit der Hysterektomie besteht dennoch nach Erfüllung oder Aufgabe des
Kinderwunsches.
Strahlentherapie
Eine primäre
Strahlentherapie des Endometriumkarzinoms sollte nur in den Fällen erfolgen, die aufgrund von Komorbidität oder anderen Risikofaktoren nicht operiert werden können.
Adjuvante Therapie
Endometrioide Endometriumkarzinome der Stadien I und II mit einer POLE-Mutation (Niedrig-Risikogruppe) benötigen in einer R0-Situation keine adjuvante Strahlen- und/oder Chemotherapie.
Die Indikation zur Brachytherapie richtet sich bei Patientinnen mit Typ-I-Karzinom nach verschiedenen Faktoren. Im Stadium pT1a ohne Befall des Myometriums, G3 kann postoperativ die vaginale Brachytherapie angeboten werden.
Bei Patientinnen im Stadium pT1a mit Myometriumbefall G3 bzw. dem Stadium pT1b G1–2 soll postoperativ eine vaginale Brachytherapie erfolgen.
Bei p53-abn- oder L1CAM-positiv kann im Stadium pT1a G1–3 eine adjuvante Brachytherapie ggf. in Kombination mit einer Chemotherapie durchgeführt werden.
Eine postoperativ perkutane Bestrahlung in Kombination mit einer Chemotherapie (nach PORTEC-3) soll im Stadium pT1b G1–3 und pT1a mit Myometrium Befall G1–3 bei p53-abn und/oder L1CAM positiv und/oder substanziellen Lymphgefäßinvasion erfolgen.
Ohne Lymphgefäßinvasion p53-Wildtyp und L1CAM negativ soll im Stadium pT1b G3 eine vaginale Brachytherapie erfolgen.
Im Stadium pT2 pNX bei Vorliegen zusätzlichen Risikofaktoren (G3, über 50 % Myometriuminfiltration oder Lymphgefäßinvasion) soll eine perkutane
Strahlentherapie erfolgen
Bei endometrioiden Endometriumkarzinom mit gesicherten Lymphknotenmetastasen, Befall der Serosa, der Adnexe der Vagina, der Blase oder des Rektums (FIGO Stadien III-IVa) sollte die adjuvante perkutane
Strahlentherapie mit simultaner Chemotherapie erfolgen. Diese kann gefolgt von einer Chemotherapie oder alternativ nur einer Chemotherapie in Kombination mit der Brachytherapie erfolgen (PORTEC 3).
Bei Patientinnen mit einem serösen Endometriumkarzinom bzw. p53-mutierten Endometriumkarzinom sollten im Stadium pT1a ohne Myometriumbefall eine vaginale Brachytherapie und ab Stadium II eine adjuvante perkutane
Strahlentherapie durchgeführt werden.
Es sollte bei
Karzinosarkomen im FIGO Stadium I oder II zusätzlich zur Chemotherapie postoperativ eine Bestrahlung erfolgen.
Adjuvante medikamentöse Therapie
Postoperativ ist keine adjuvante Gestagentherapie indiziert. Patientinnen im Stadium I und II mit nachgewiesener POLE-Mutation sollten keine adjuvante Chemotherapie erhalten.
Eine adjuvante Chemotherapie mit 3–6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel kann bei Patientinnen mit einem Typ-I-Endometriumkarzinom pT1b G3, pT2 (jeweils ohne POLE-Mutation) zusätzlich zur vaginalen Brachytherapie erfolgen. Eine Alternative ohne Chemotherapie stellt die alleinige perkutane
Strahlentherapie dar.
Bei Nachweis eines serösen Endometriumkarzinoms (FIGO-Stadium I-III) sollte die adjuvante Therapie mit Radiochemotherapie gefolgt von einer Chemotherapie analog zum PORTEC-3-Schema erfolgen. Im Stadium III kann eine adjuvante Chemotherapie ohne
Strahlentherapie (Carboplatin
AUC 6/Paclitaxel 175 mg/m
2) durchgeführt werden.
Patientinnen mit einem Typ-I-Endometriumkarzinom (mit Nachweis einer Myometriuminfiltration) und p53-abn oder klarzelligem Endometriumkarzinom sollten wie seröse Endometriumkarzinom behandelt werden.
Lymphogen metastasierte Patientinnen oder Patientinnen im Stadium pT3 sollten eine adjuvante Chemotherapie oder eine adjuvante
Strahlentherapie und Chemotherapie nach dem PORTEC-Schema erhalten.
Bei Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom im Stadium IVa oder IVb, mit einem maximalen postoperativen Resttumor unter 2 cm sollten eine adjuvante Chemotherapie, ggf. in Kombination mit einer
Strahlentherapie, erhalten.
Nach einer perkutanen
Strahlentherapie sollte statt Carboplatin
AUC 6 nur Carboplatin AUC 5 appliziert werden.
Nachsorge
Die Nachsorgeuntersuchungen sollten innerhalb der ersten drei Jahre nach Abschluss der Therapie in 3–6 monatlichen Abständen und in den folgenden zwei Jahren in halbjährlichen Abständen erfolgen und neben einer Anamneseerhebung eine klinisch gynäkologische Untersuchung mit rektovaginaler Palpation enthalten. Tumormarkerbestimmungen oder bildgebende Untersuchungen sollten bei Patientinnen, die asymptomatisch sind, nicht erfolgen.
Metastasierte Situation/Rezidiv
Besteht der Verdacht auf ein Rezidiv oder eine Metastasierung des Endometriumkarzinoms, sollte eine entsprechende Bildgebung durchgeführt und eine histologische Sicherung angestrebt werden.
Bei Patientinnen mit einem Rezidiv, bei denen eine vollständige Resektion möglich erscheint, kann eine operative Intervention durchgeführt werden. Eine Exenteration kann in diesen Fällen als Individualtherapie erwogen werden.
Im Fall eines isolierten Lokalrezidivs am Scheidenende sollte mit oder ohne lokale Tumorresektion eine
Strahlentherapie bestehend aus externer Beckenbestrahlung und Brachytherapie erfolgen. Nach einer bereits erfolgten Bestrahlung kann im Rezidiv eine erneute Bestrahlung geprüft werden.
Hormonrezeptorpositive Endometriumkarzinome sprechen in bis zu 55 % auf eine endokrine Therapie an und stellen daher bei Low-grade-Karzinomen die Therapie der Wahl dar. Therapeutisch kommen hier Medroxyprogesteronacetat oder Megestrolacetat oder alternativ Aromataseinhibioren, Fulvestrant oder Tamoxifen infrage.
Eine Chemotherapie kann durchgeführt werden im Falle eines lokal nicht therapierbaren Rezidivs des Endometriumkarzinoms oder einer Fernmetastasierung des Endometriumkarzinoms, wobei die Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel bevorzugt werden soll.
Obligat bei serösen Karzinomen ist die Bestimmung des Her2neu-Rezeptors, nachdem für die Stadien III und IV sowie im Rezidiv ein deutlicher Überlebensvorteil (9,3 versus 17,9 beziehungsweise 6,0 versus 9,2 Monate) durch die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie mit Trastuzumab (8 mg/kg als Erstdosis gefolgt von 6 mg/kg als Erhaltungstherapie) zur bisherigen Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel gezeigt werden konnte.
Patientinnen mit mikrosatelliten-stabilen/Mismatch-repair-funktionellen Tumorgewebe sollten im Rezidiv nach einer platinbasierten Chemotherapie eine kombinierte Therapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib erhalten (hohe Toxizität).
Bei Patientinnen mit Mikrosatelliten instabilen/Mismatch-Repair-defizientem Tumorgewebe (MSI oder MMRd) kann nach einer platinbasierten Chemotherapie die Immuntherapie mit Pembrolizumab oder Dostarlimab durchgeführt werden, wenn eine chirurgische oder strahlentherapeutische Behandlung nicht infrage kommt.
Prognose
Die Prognose des Endometriumkarzinoms ist abhängig vom Ausbreitungsstadium. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei endometrioiden Karzinomen im Stadium I 81–90 %, II 72–80 %, III 39–63 %, IV 17–20 %. Sie ist abhängig vom Grading, bei G1-Karzinomen beträgt die Überlebensrate 92 %, bei G3 74 %. Die Prognose ist neben dem Tumortyp weiterhin abhängig von der myometranen Infiltrationstiefe und liegt bei Befall von Endometrium und innerem Drittel des Myometriums bei 80–90 %, bei Befall des mittleren Drittels bei 65–77 % und bei Befall des äußeren Drittels bei 20–30 %. Bei Befall der pelvinen Lymphknoten reduziert sich die 5-Jahresüberlebensrate auf 60–70 %, bei Beteiligung der paraaortalen Lymphknoten auf 25–45 %. Zusätzlich sind molekulare Marker wie POLE mit einer guten und Marker wie p53-abn oder eine L1CAM Überexpression mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
