Fettlösliches Vitamin. Als Vitamin A bezeichnet wird Retinol, das frei oder mit einer Fettsäure verestert (Retinylester) vorliegen kann und nur in tierischen Lebensmitteln vorkommt. Die aktiven Formen Retinal und Retinsäure sind notwendig für den Sehvorgang bzw. die Genregulation. Unspezifische Symptome bei Unterversorgung, bei ausgeprägtem Mangel Nachtblindheit, Xerosis und Keratomalazie.
Der Begriff Vitamin A oder präformiertes Vitamin A steht für die Substanz Retinol, die frei oder als Retinylester (verestert mit einer Fettsäure, meist Palmitinsäure) vorliegen kann. Als Provitamin A werden Carotinoide bezeichnet, die in Retinol umgewandelt werden können. Retinol besteht aus 4 Isopreneinheiten, von denen die Atome 1–6 zu einem Iononring geschlossen sind (Abb. 1). Der azyklische Teil enthält 4 Doppelbindungen und ist am Ende mit einer Hydroxygruppe modifiziert.
Abb. 1
Provitamin A (β-Carotin), Vitamin A (all-trans-Retinol) und aktive Derivate (ARAT, Acyl-CoA:Retinol-Acyltransferase; LRAT, Lecithin:Retinol-Acyltransferase) (aus: Heinrich et al. 2014)
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Präformiertes Vitamin A (hauptsächlich als Retinylester des all-trans-Retinols) ist nur in Lebensmitteln tierischen Ursprungs enthalten. Besonders reichhaltig ist Leber. Provitamin A (hauptsächlich als β-Carotin) kommt in allen pflanzlichen Lebensmitteln vor.
Vitamin A und Provitamin A werden nach Einlagerung in gemischte Mizellen hauptsächlich im oberen Dünndarm resorbiert. Retinylester werden durch synergistische Wirkung der Enzyme „pancreatic triglycerid lipase“ und „pancreatic lipase-related protein 2“ sowie der Mukosa-assoziierten „intestinal phospholipase B“ gespalten. Fettreiche Nahrung begünstigt den Aufschluss durch Anregung der Produktion von Gallensäuren und Lipasen sowie die Bereitstellung von Lipidkomponenten der Mizellen. Freies Retinol gelangt durch Diffusion in die Enterozyten. β-Carotin wird über den „scavenger receptor class B type I“ (SCARB1) aufgenommen und teilweise in 2 Moleküle Retinal gespalten, die zu Retinol reduziert werden. Als Komplex mit dem in Enterozyten hoch exprimierten zelluläre Retinolbindeprotein 2 (CRBP2) wird Retinol durch das Zytoplasma zum endoplasmatischen Retikulum transportiert. Dort erfolgt die Bildung von Retinylestern durch die Lecithin-Retinol-Acyltransferase (LRAT; hohe Substratspezifität, ca. 90 % des Umsatzes) und Diacylglycerol-O-Acyltransferase 1 (DGAT1; geringe Substratspezifität, ca. 10 % des Umsatzes). Die neu gebildeten Retinylester werden zusammen mit nicht gespaltenem β-Carotin in Chylomikronen eingelagert und in die Lymphe sezerniert.
Ca. 30 % der Chylomikronen-assoziierten Retinylester werden unter Beteiligung der Lipoproteinlipase in verschiedene periphere Gewebe aufgenommen. Die verbleibenden 70 % werden mit den Chylomikronenrestkörpern vermittelt durch den Low-density-Lipoprotein-(LDL-)Rezeptor durch Hepatozyten endozytiert. Durch Hydrolyse der internalisierten Retinylester wird Retinol freigesetzt. Verschiedene Leberenzyme (Carboxylesterlipasen, Carboxylesterasen und hepatische Lipasen) zeigen Retinylesteraseaktivität; die genaue Bedeutung der einzelnen Enzyme für den Vitamin-A-Stoffwechsel ist unbekannt. Das Retinol gelangt über einen nicht vollständig verstandenen Mechanismus in die Ito-Zellen (Stern-Zellen), wird dort durch LRAT erneut verestert und in Lipidtröpfchen, die 90–95 % des hepatischen Vitamin A enthalten, gespeichert. Zur Mobilisierung der Vitamin-A-Speicher wird das Retinol aus den Retinylestern freigesetzt (möglicherweise durch die Carboxylesterasen 2, 4 und 10), in die Hepatozyten zurück transportiert und gebunden an das 21-kDa-Retinolbindeprotein (RBP, RBP4) in das Blut abgegeben. Das mit Retinol beladene RBP (holo-RBP) assoziiert mit Transthyretin. Der Komplex ist ausreichend groß, um eine glomeruläre Filtration weitgehend zu verhindern. Apo-RBP (RBP nach Abgabe des Retinols) wird glomerulär filtriert, im proximalen Tubulus über den Megalin-Cubulin-Rezeptorkomplex endozytiert und degradiert.
In peripheren Geweben wird Retinol durch den auf den meisten Zellen (nicht in der Leber und auf Adipozyten) exprimierten RBP-Rezeptor (STRA6) aus der Bindung an RBP gelöst und zunächst in die Zellmembran der Zielzelle eingelagert. Über einen nicht vollständig bekannten Mechanismus wird das Retinol unter Beteiligung des zellulären Retinolbindeproteins 1 (CRBP1) zum endoplasmatischen Retikulum transportiert und durch LRAT verestert. Die entstandenen Retinylester werden als Lipidtröpfchen gespeichert.
Ca. 90 % der Vitamin-A-Körperreserven liegen als Retinylester in der Leber vor. Die Kapazität des Leberspeichers liegt bei 300–1000 μg/g und reicht für ca. 6 Monate. Zur Ausscheidung wird Vitamin A in der Leber hydroxyliert (Cytochrom-P450-Monooxygenasen) und glukuronidiert.
Funktion – Pathophysiologie
All-trans-Retinol wird in aktive Derivate umgewandelt, die für 2 biologische Funktionen notwendig sind:
1.
Retinal mit den Isomeren all-trans-Retinal und 11-cis-Retinal ist essenziell für den Sehvorgang.
2.
All-trans-Retinsäure (Retinoat) ist an der Genregulation beteiligt.
Sehvorgang
Das Sehpigment Rhodopsin der Stäbchenzellen der Retina besteht aus der Proteinkomponente Opsin und 11-cis-Retinal, das mit der ε-Aminogruppe eines Lysinrests als Schiff-Base kovalent verbunden ist. Die Sehpigmente der Zapfenzellen (Iodopsin L, M und S) unterscheiden sich durch Strukturvariationen der Proteinkomponente. Bei Belichtung isomerisiert 11-cis- zu all-trans-Retinal. Eine damit einhergehende Konformationsänderung der Proteinkomponente führt zum Ablösen des all-trans-Retinals. Ein kurzlebiges Zwischenprodukt aktiviert eine Reaktionskaskade, die ein neuronales Signal auslöst. Das all-trans-Retinal wird in den Fotorezeptorzellen durch die all-trans-Retinol-Dehydrogenasen RDH8 und 12 zu all-trans-Retinol reduziert, das in die Zellen des retinalen Pigmentepithels unter Beteiligung von CRBP1 transportiert wird. Durch Wirkung der LRAT entstehen Retinylester, die in Lipidtröpfen (Retinosomen) eingelagert werden und als schnell verfügbarer Vitamin-A-Pool im Auge dienen. Die Isomerohydrolase RPE65 („retinal pigment epithelium-specific 65 kDa protein“) katalysiert die gleichzeitige Spaltung der Esterbindung und Isomerisierung des all-trans- zu 11-cis-Retinol. Das 11-cis-Retinol wird durch die Retinol-Dehydrogenasen RDH5, 10 und 11 zu 11-cis-Retinal oxidiert und unter Beteiligung des zellulären Retinalbindeproteins (CRALBP) wieder in die Fotorezeptorzellen transportiert, wo es zur Regeneration der funktionalen Sehpigmente dient.
Genregulation
Die an der Genregulation beteiligte all-trans-Retinsäure entsteht durch Oxidation von all-trans-Retinol durch Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenasen. Als relevante Aldehyd-Dehydrogenasen identifiziert wurden die Genprodukte von ALDH1A1, ALDH1A2 und ALDH1A3.
Im Zytoplasma bindet all-trans-Retinsäure an das zelluläre Retinsäurebindeprotein II (CRABPII). Der Komplex gelangt in den Zellkern und übergibt die all-trans-Retinsäure an den Retinsäurerezeptor RAR (Isoformen RARα, β und γ). Bindung des mit all-trans-Retinsäure beladenen RAR an ein spezifisches DNA-Sequenzelement im Promotorbereich aktiviert die Transkription der zugehörigen Gene.
Ein weiterer Mechanismus besteht darin, dass all-trans-Retinsäure im Zytoplasma mit dem Fettsäurebindeprotein FABP5 assoziiert. Nach Translokation dieses Komplexes in den Zellkern wird die all-trans-Retinsäure an den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor PPAR β/δ übergeben. Der mit all-trans-Retinsäure beladene PPAR β/δ bindet ebenfalls an ein spezifisches Promotor-Sequenzelement.
Beide Rezeptoren (RAR und PPAR β/δ) binden als Heterodimer mit dem Retinsäure-X-Rezeptor RXR (Isoformen RXR α, β und γ) an die DNA. Experimentell kann RXR durch 9-cis-Retinsäure aktiviert werden; die Relevanz von 9-cis-Retinsäure als physiologischer Ligand ist unklar. Wahrscheinliche physiologische Liganden sind Ölsäure und andere ungesättigte Fettsäuren.
All-trans-Retinsäure wird durch Cytochrom-P450-Monooxygenasen der Familie CYP26 inaktiviert (Hydroxylierung zu 4-Hydroxyretinsäure). Die Subtypen CYP26A1, CYPB1 und CYPC1 sind gewebsspezifisch exprimiert.
Über 500 Gene werden durch Retinsäure reguliert. Retinsäure spielt eine besondere Rolle bei der Zelldifferenzierung. Vitamin A ist notwendig für das Immunsystem und die Integrität epithelialer Barrieren im Gastrointestinaltrakt, in der Lunge und im Genitaltrakt. In der Embryogenese werden die Polarisierung der Körperachse und die Ausbildung der Extremitäten durch Retinsäuregradienten gesteuert. Die Entwicklung von Herz, Lunge, Skelett, Gefäß- und Nervensystem ist retinsäureabhängig.
Vitamin-A-Mangel
Weltweit ist Vitamin-A-Mangel die häufigste Hypovitaminose. Betroffen sind v. a. Schwangere und Kinder unter 5 Jahren in Entwicklungsländern. Neben mangelnder Zufuhr (v. a. bei veganer Ernährung) können Störungen der Gallen- und Pankreasfunktion die Resorption vermindern. Lebererkrankungen und Zinkmangel verringern die RBP-Synthese. Infektionskrankheiten (v. a. Masern) führen zu erhöhtem Vitamin-A-Verbrauch und Verlust von RBP über die Niere. Frühgeburten haben häufig geringe Leber- und Organspeicherkapazitäten (v. a. der Lunge). Unterversorgung ist mit zahlreichen unspezifischen Symptomen assoziiert. Ausgeprägter Mangel führt zu Nachtblindheit, Xerosis und Keratomalazie. Xerophthalmie ist eine Hauptursache für Blindheit bei Kindern in Entwicklungsländern.
Vitamin-A-Aufnahme mit natürlichen Lebensmitteln (Ausnahme: Eisbären-, Robben-, Haifischleber) führt typischerweise nicht zu Hypervitaminosen. Synthetische Retinsäurederivate (z. B. Isotretinoin = 13-cis-Retinsäure), wie sie u. a. zur Behandlung von Akne eingesetzt werden, sind teratogen (Neuralrohrdefekte, Missbildung des Herz-Kreislauf- und Urogenitalsystems); eine Kontrazeption muss sichergestellt sein.
Die Vitamin-A-Zufuhr wird in Retinoläquivalenten (RE) angegeben. 1 RE entspricht 1 μg all-trans-Retinol, 2 μg β-Carotin in Supplementen, 12 μg β-Carotin in Lebensmitteln oder 24 μg anderer Provitamin-A-Carotinoiden. Alternativ erfolgt die Angabe in Internationalen Einheiten (IE); 1 IE entspricht 0,3 μg all-trans-Retinol. Die empfohlene Tageszufuhr liegt bei 500 RE für Säuglinge, 1000 RE für Erwachsene, 1100 RE für Schwangere und 1500 RE für Stillende. Die Maximalmenge, die ohne Gesundheitsgefährdung pro Tag aufgenommen werden kann („upper level“, UL) beträgt 800 RE für Kleinkinder (1–3 Jahre) und 3000 RE für Erwachsene. Eine Überschreitung soll insbesondere bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft vermieden werden. Als akut toxisch (Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen) gelten 660.000 IE (Kinder 330.000 IE). Tägliche Einnahme von 33.000 IE (Kinder 12.500 IE) führt zur chronischen Hypervitaminose (trockene Lippen, Eintrocknen der Nasenschleimhaut, Xerosis, Hyperkeratose).
Retinol im Serum/Plasma: Neugeborene 0,35–1,0 μmol/L, Kleinkinder bis 1 Jahr 0,53–1,4 μmol/L, Kinder bis 10 Jahre 0,66–1,7 μmol/L, Jugendliche 1,0–2,1 μmol/L.
Indikation
Verdacht auf Vitamin-A-Mangel
Bei chronischer Mangel- und Fehlernährung
Bei parenteraler Ernährung über längere Zeit
Bei Maldigestion und Malabsorption
In der Diagnostik und Therapie Vitamin-A-Mangel-bedingter Erkrankungen in der Ophthalmologie und HNO-Heilkunde
Verdacht auf Zinkmangel
Nierenfunktionsstörungen, Lebererkrankungen
Interpretation
<0,35 μmol/L schwerer Mangel
<0,7 μmol/L Mangel
0,7–1,0 μmol/L marginaler Mangel
>5 μmol/L toxisch
Diagnostische Wertigkeit
Eingeschränkte Aussagekraft der Retinolbestimmung zur Beurteilung der Vitamin-A-Versorgung, da die Konzentration im Blut erst bei annähernd vollständiger Erschöpfung des Leberspeichers sinkt.
Bestimmung des Transportproteins RBP zur Differenzierung der Ursache eines Mangels (Zink-Mangel, Lebererkrankungen).
Hohe Retinolblutkonzentrationen können auf eine Nierenfunktionsstörung hindeuten, da apo-RBP unzureichend katabolisiert wird. Zirkulierendes apo-RBP stimuliert die Leber zu Ausschleusung größerer Vitamin-A-Mengen. Dies kann zur raschen Entleerung des Leberspeichers führen und damit eine Vitamin-A-Unterversorgung drohen. Niedrige Retinolblutwerte sind ein Mortalitätsprädiktor bei Hämodialyse-Patienten.
Mutationen des RBP4-Gens sind beschrieben. Die Retinol- und RBP-Spiegel homozygoter Träger sind sehr niedrig bis nicht nachweisbar bei einem Vollbild der Vitamin-A-Hypovitaminose (Nachtblindheit, degenerative Veränderungen bis zur Erblindung). Bei heterozygoten Trägern normale bis erhöhte Serumkonzentrationen der Retinylester und ca. 50 % verringerte RBP-Konzentration.
Genetische Polymorphismen des β-Carotin-spaltenden Enzyms BCMO können zur Verringerung oder Erhöhung der Retinolkonzentration führen.
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