Verfasst von: Nicolas Schlegel und Christina Lenschow
Das Nebenschilddrüsenkarzinom gehört zu den seltensten Tumorerkrankungen überhaupt. Laborchemisch ist es durch einen Parathormonexzess mit Hyperkalzämie gekennzeichnet und kann klinisch nicht eindeutig vom benignen primären Hyperparathyreoidismus unterschieden werden. Das Nebenschilddrüsenkarzinom zeigt eine hohe Rezidivrate von bis zu 50 % bei vergleichsweise gutem 10-Jahres-Überleben von 60–70 %. Die Diagnose eines Nebenschilddrüsenkarzinoms wird meist erst postoperativ gestellt.
Die wichtigste und einzig etablierte Therapiesäule zur Behandlung des Nebenschilddrüsenkarzinoms stellt die Operation dar. Ein erweitertes Resektionsausmaß (Parathyreoidektomie mit ipsilateraler Hemithyreoidektomie und ggf. zentraler Lymphadenektomie) ist mit einer reduzierten Rate an Rezidiven vergesellschaftet. Es kann daher nach Erhalt der endgültigen Histologie eine Komplettierungsoperation erwogen werden. Eine etablierte onkologische Systemtherapie existiert nicht. Bei Rezidiven erfolgt zusätzlich oder alternativ zur Operation häufig die medikamentöse Senkung von Kalziumspiegeln zur Beherrschung der damit verbundenen Symptome.
Das Nebenschilddrüsenkarzinom wird von der Organisation „Rare Cancer Europe“ auf der Liste der seltenen Tumoren geführt (ORPHA: 143, www.orpha.net). Die Inzidenz liegt bei 2/10.000.000 Personenjahre in Europa (van der Zwan et al. 2012) und wurde in den USA etwas höher mit 3,6/10.000.000 Personenjahre beschrieben (James et al. 2016). Insgesamt scheint die Inzidenz anzusteigen (Rodrigo et al. 2020). Das Nebenschilddrüsenkarzinom macht einen Anteil von etwa 1 % der Patienten mit Hyperparathyreoidismus aus (Rodrigo et al. 2020), wobei dieser Anteil in der asiatischen Bevölkerung mit bis zu 8 % höher zu sein scheint (Xue et al. 2016).
Der Häufigkeitsgipfel des Nebenschilddrüsenkarzinoms liegt in der 5. Lebensdekade mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 47 Jahren. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen (Rodrigo et al. 2020).
Die genaue Ätiologie des Nebenschilddrüsenkarzinoms ist ungeklärt. Im Allgemeinen handelt es sich um ein sporadisch entstehendes Karzinom. Es wurde aber auch ein Zusammenhang mit genetischen Syndromen wie dem autosomal-dominant vererbten Hyperparathyreoidismus-Jaw-Tumor-Syndrom beschrieben. Hierbei kommt es in 85 % der Fälle zu einem Hyperparathyreoidismus, wovon in 15 % ein Nebenschilddrüsenkarzinom nachgewiesen wurde. Die dabei entstandene Mutation wurde im CDC73-Gen nachwiesen, das ursprünglich als HRPT2(„hyperparathyroidism 2“)-Gen bezeichnet wurde. Das CDC73-Gen codiert für Parafibromin (ein Tumorsupressorprotein). Der Verlust von Parafibromin wurde darüber hinaus auch in vielen sporadischen Nebenschilddrüsenkarzinomen nachgewiesen (Newey et al. 2010).
Neben dem Hyperparathyreoidismus-Jaw-Tumor-Syndrom wurden Nebenschildrüsenkarzinome sehr selten im Zusammenhang mit multiplen endokrinen Neoplasien (MEN) Typ1 und 2A beschrieben (Gill 2014; Cinque et al. 2018). Im Rahmen von „Whole-Exom-Sequenzierungen“ von sporadischen Nebenschilddrüsenkarzinomen waren in 42 % der Fälle somatische Mutationen im Parafibromingen CDC73, in 21 % Mutationen mit Veränderungen des PI3Kinase-/AKT-/mTOR-Signalwegs sowie aktivierende Mutationen im PIK3CA- und des mTOR-Signalwegs zu beobachten. Darüber hinaus wurden epigenetische Veränderungen wie Histonmethylierungen, DNA-Methylierungen und Fehlregulationen von microRNA im Zusammenhang mit Nebenschilddrüsenkarzinomen beschrieben (Yu et al. 2015; Pandya et al. 2017; Rodrigo et al. 2020). Insgesamt ist eine einheitliche Sequenz der Entstehung Nebenschilddrüsenkarzinomen bisher nicht nachzuvollziehen, sodass es künftig weiterer Untersuchungen zum besseren Verständnis der genauen Ätiologie dieser Tumorentität bedarf.
Klassifikation des Nebenschilddrüsenkarzinoms
Makroskopisch handelt es sich bei Nebenschilddrüsenkarzinomen um eine große, im Mittelwert bei etwa 3 cm beschriebene, steinharte Raumforderung, die entweder adhärent oder infiltrativ zu benachbarten Strukturen gewachsen ist (Lenschow et al. 2020; Rodrigo et al. 2020). Die mikroskopischen Malignitätskriterien wurden 1973 durch Schantz und Castleman definiert. Diese beinhalten das Vorhandensein von dicken Bindegewebssepten, ein trabekuläres Wachstumsmuster, Mitosen sowie Kapsel- und Angioinvasion (Schantz und Castleman 1973). Zusätzlich werden das Vorhandensein von Nekrosen sowie die perineurale Invasion, die Lymphangioinvasion und die Infiltration in benachbarte Strukturen als wichtige Parameter für die histologische Diagnose eines Nebenschilddrüsenkarzinoms angegeben (Williams et al. 2020).
Die Schwierigkeit bei der histopathologischen Diagnose ergibt sich aus der Tatsache, dass außer dem invasiven Wachstum alle Eigenschaften auch in gutartigen Nebenschilddrüsenerkrankungen auftreten können und damit eine spezifische Abgrenzung zwischen benignen und malignen Erkrankungen häufig erschwert oder nicht möglich ist. In diesem Zusammenhang wird der Begriff des atypischen Nebenschilddrüsenadenoms verwendet. Dieses zeigt mikroskopische Eigenschaften eines Nebenschilddrüsenkarzinoms, ohne dass ein Nachweis von invasivem Wachstum und/oder Metastasen vorliegt. Es wurde vorgeschlagen, in solchen Fällen von Borderline-Nebenschilddrüsentumoren zu sprechen (Rodrigo et al. 2020).
Immunhistochemische Untersuchungen können bei der Diagnose von Nebenschilddrüsenkarzinomen hilfreich sein. Der Nachweis, dass es sich überhaupt um Nebenschilddrüsengewebe handelt, erfolgt über den Nachweis einer positiven Immunfärbung für Parathormon (PTH) und Chromogranin A und einer negativen Färbung für Thyreoglobulin, Calcitonin und dem Thyroid Transcription Factor (TTF-1). Da auch die Färbung von PTH in Nebenschilddrüsenkarzinomen schwach sein kann und gelegentlich auch in neuroendokrinen Tumoren nachweisbar ist, kann zusätzlich der Nachweis einer GATA-3-Expression erfolgen. Mögliche Marker zum Nachweis maligner Veränderungen sind der Verlust von Parafibromin und ein erhöhter Ki-67-Proliferationsindex über 5 % in 50 High-Power Fields. In diesem Zusammenhang wurde nachgewiesen, dass ein Ki-67-Proliferationsindex >10 % als unabhängiger Prognosemarker geeignet ist (Lenschow et al. 2020). Der Verlust von epithelialen Markerproteinen als Zeichen der epithelial-mesenchymalen Transition kann ebenfalls die Diagnose eines Nebenschilddrüsenkarzinoms ermöglichen. So wurde beobachtet, dass eine vermehrte Expression der Transkriptionsfaktoren Snail und Twist zum Verlust von epithelialem Cadherin (E-Cadherin) bei Nebenschilddrüsenkarzinomen führt (Fendrich et al. 2009). Dieser Verlust von E-Cadherin kann diagnostisch bei der Unterscheidung zwischen atypischen Adenomen und Nebenschilddrüsenkarzinom verwendet werden, da der Verlust von E-Cadherin bei atypischen Adenomen in der Regel nicht festzustellen ist (Schneider et al. 2015). Die aktuelle WHO-Klassifikation beschränkt aufgrund der beschriebenen Schwierigkeiten die Einordnung in die Diagnose Nebenschilddrüsenkarzinom auf den eindeutigen Nachweis eines invasiven Wachstums oder den klinischen Nachweis von Metastasen.
Eine TNM-Klassifikation für das Nebenschilddrüsenkarzinom wurde 1999 erstmals vorgeschlagen (Shaha und Shah 1999) und 2010 modifiziert (Talat und Schulte 2010). Die aktuellste Klassifikation wurde 2017 in der 8. Ausgabe des AJCC Cancer Staging Manual mit dem Hinweis auf deren Vorläufigkeit publiziert (Landry 2017). Diese soll im Verlauf validiert werden, um eine allgemeingültige Einordnung der Nebenschilddrüsenkarzinome zu erreichen (Tab. 1). Die atypischen Adenome werden hierin als Carcinoma in situ klassifiziert (Landry et al. 2017).
Tab. 1
TNM-Klassifikation des Nebenschilddrüsenkarzinoms. (Mod. nach Shaha und Shah 1999; Talat und Schulte 2010 und der aktuellste Vorschlag von Landry et al. 2017, der auch in den AJCC-Leitlinien dargestellt wird)
Infiltration in den N. laryngeus recurrens, Ösphagus, Trachea, quergestreifte Skelettmuskulatur, benachbarte Lymphknoten oder Thymus
4
Ausgedehnter Befall des zentralen Halskompartments mit Infiltration von Trachea/Ösophagus oder Rezidivtumor
Infiltration vitaler Strukturen (Hypopharynx, Trachea, Larynx, Ösophagus, N. laryngeus recurrens, A. carotis)
Infiltration in die großen Blutgefäße oder in die Wirbelsäule
N
x
Nicht definiert
Keine Untersuchung durchgeführt
Regionaler Lymphknotenstatus kann nicht bestimmt werden
0
Keine Lymphknotenmetastasen
Keine regionalen Lymphknoten befallen
1
Lymphknotenmetastasen
Regionale Lymphknotenmetastasen
1a Lymphknoten bis Level VI (prätracheal, paratracheal, prälaryngeal oder obere mediastinale Lymphknoten) befallen
1b Lymphknoten unilateral, bilateral kontralateral (Level I, II, III, IV oder V) oder retropharyngeale Lymphknoten befallen
M
x
Nicht definiert
Keine Untersuchung durchgeführt
0
Keine Fernmetastasen
Keine Fernmetastasen
1
Fernmetastasen
Fernmetastasen
T is Tumor in situ; N Nodalstatus; M Metastasen
Klinische Symptomatologie und Diagnostik
Klinisch sind die Symptome des Nebenschilddrüsenkarzinoms nicht von denen des „klassischen“ pHPT (primärer Hyperparathyreoidismus) abzugrenzen. Es fällt allerdings auf, dass diese Symptome häufig sehr ausgeprägt sind. Am häufigsten werden renale Symptome, gefolgt von gastrointestinalen, ossären und psychiatrischen Veränderungen beobachtet (Lenschow et al. 2020). Laborchemisch zeigt sich häufig ein Parathormonexzess mit ausgeprägter Hyperkalzämie. Eine deutlich erhöhte alkalische Phosphatase zusammen mit einem Tumor >3 cm kann den Verdacht auf das Vorliegen eines Nebenschilddrüsenkarzinoms erhärten (Bae et al. 2012).
Da 50 % der Nebenschilddrüsenkarzinome zunächst als benigne Erkrankung gedeutet werden, sollte bei ausgeprägter Befundkonstellation zumindest an die Möglichkeit eines Nebenschilddrüsenkarzinoms gedacht werden.
Befundkonstellation, die an ein Nebenschilddrüsenkarzinom denken lassen sollte:
1.
Serumkalzium >3,5 mmol/l oder hyperkalzäme Krise
2.
Ausgeprägte Kalziurie
3.
Deutlich erhöhtes intaktes PTH im Serum (>3- bis 10-fach über der Norm)
4.
Ossäre und renale Symptome
5.
Palpabler zervikaler Tumor
6.
Depressive Verstimmungen und/oder Angsterkrankungen als psychiatrische Symptome
7.
Nebenschilddrüsenvergrößerung >3 cm und erhöhte alkalische Phosphatase
Zusätzlich zu dieser Befundkonstellation kann eine von Karakas et al. vorgeschlagene Formel zur Prädiktion von Nebenschilddrüsenkarzinomen hilfreich sein. In diese fließen die Parameter Patientenalter, Kalziumwert und Parathormonwert zum Zeitpunkt der Diagnose ein (Karakas et al. 2012).
Bei der Primärdiagnose der Konstellation eines Hyperparathyreoidismus wird die übliche Lokalisationsdiagnostik zur Detektion der erkrankten Nebenschilddrüse durchgeführt. Hierbei kann am ehesten die Sonografie weiterführende Informationen bezüglich der Dignität geben. In der Sonografie werden Nebenschilddrüsen, die größer als 3 cm und echoarm sind sowie eine irreguläre Begrenzung aufweisen, als suspekt angesehen. Liegen dann noch Kalzifikationen und eine Invasion in benachbarte Strukturen vor, gelten sie als hochgradig malignitätssuspekt (Koea und Shaw 1999; Khan et al. 2004; Karakas et al. 2012). Neben der Lokalisation einer veränderten Nebenschilddrüse lassen sich zudem noch die zervikalen Lymphknoten im Ultraschall beurteilen. Die nuklearmedizinische Bildgebung ist nicht geeignet, spezifisch zwischen benigner und maligner Veränderung der Nebenschilddrüsen zu unterscheiden. Eine Feinnadelpunktion sollte aufgrund der Möglichkeit der Tumorzellverschleppung nicht durchgeführt werden (Rodrigo et al. 2020).
Therapieziele
Das Ziel der Therapie beim Nebenschilddrüsenkarzinom ist die vollständige Entfernung des Tumors. Hierbei wird in den meisten Fällen die Diagnose erst postoperativ gestellt. Das Erreichen einer „biochemischen Remission“, d. h. der Abfall der Parathormonwerte und des Serumkalziums in den normalen Bereich, ist wie bei der benignen Erkrankung prognostisch für den Verlauf der Erkrankung von Bedeutung (Lenschow et al. 2020). Dies beeinflusst das Ziel, langfristig ein Rezidiv zu verhindern, was durch die Wahl des geeigneten Resektionsausmaßes oder gegebenenfalls durch eine Komplettierungsoperation erreicht oder begünstigt werden kann.
Beim Rezidiv sind sowohl die lokale Tumorkontrolle als auch die Beherrschung etwaiger Fernmetastasen von Bedeutung. Die Kontrolle der Hyperkalzämie und ihrer Symptome und/oder lokaler Beschwerden bestimmen die vorrangigen Therapieziele.
Indikationsstellung und Therapiealternativen
Die wichtigste und einzig etablierte Therapiesäule zur Behandlung des Nebenschilddrüsenkarzinoms stellt sowohl bei der Primärdiagnose als auch beim Rezidiv die Operation dar. Da wie oben erläutert die präoperative Erkennung eines Nebenschilddrüsenkarzinoms nur im Ausnahmefall gelingt, wird die Indikation zur Operation und die Planung der Operation beim Primärfall wie beim symptomatischen pHPT gestellt. In der Rezidivsituation muss die Indikation zur Operation individuell auf Basis der Lokalisationsdiagnostik und in der Zusammenschau mit der individuellen Situation des Patienten gestellt werden. Auch hier gilt, dass die chirurgische Entfernung möglicher Metastasen oder Lokalrezidive die wirksamste Therapie ist.
Aufgrund der niedrigen Fallzahlen können keine eindeutigen Empfehlungen hinsichtlich einer Bestrahlung oder Chemotherapie gegeben werden. Dies betrifft auch eine mögliche adjuvante Therapie (Owen et al. 2011; Fernandes et al. 2018; Rodrigo et al. 2020). Es existieren Einzelfallberichte mit vielversprechenden Ergebnissen über die Möglichkeit einer Anti-hPTH-Immuntherapie oder der Verwendung von Immuncheckpointinhibitoren wie Pembrolizumab in Kombination mit chirurgischen Verfahren bei Patienten mit disseminiertem oder metastasiertem Tumorleiden (Sarquis et al. 2020; Park et al. 2020; Lenschow et al. 2021). Da systematische Studien aufgrund der Seltenheit von Nebenschilddrüsenkarzinomen nicht möglich sein werden, stellen individuelle Therapieansätze in sogenannten „Basket Trials“ auf dem Boden von genomischer Profilerstellung („genomic profiling“) möglicher Mutationen wohl die sinnvollste Möglichkeit dar, eine wirksame Systemtherapie für Patienten mit disseminierten bzw. inoperablem Tumorleiden zu identifizieren (Cunanan et al. 2017; Pandya et al. 2017).
Zur Beherrschung der symptomatischen Hyperkalzämie insbesondere beim Rezidiv können antiresorptiv wirkende Biphosphonate zunächst kalziumsenkend wirken, erweisen sich allerdings im Verlauf als therapierefraktär (Cetani et al. 2016). Die symptomatische Therapie mit Kalzimimetika (z. B. Cinacalcet®) führt zur signifikanten Senkung des Kalziumspiegels, welches auch in der Langzeittherapie zur Anwendung kommt, wenn keine operative Möglichkeit besteht, das Nebenschilddrüsenkarzinom zu sanieren. Eine weitere Alternative zur symptomatischen Senkung des Serumkalziums stellt der monoklonale RANKL-Antikörper Denosumab dar (Vellanki et al. 2014).
Verfahrenswahl und präoperative Planung
Bei der Wahl des Resektionsausmaßes ist zu berücksichtigen, dass über sämtliche Studien hinweg ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Rezidivwahrscheinlichkeit und der Radikalität der Primäroperation belegt werden konnte (Tab. 2).
Tab. 2
Ausgewählte Arbeiten, die den Einfluss des Operationsverfahrens auf die Rezidivrate beim Nebenschilddrüsenkarzinom illustrieren soll, in Abhängigkeit vom operativen Vorgehen. Zusätzlich ist das krankheitsspezifische Überleben (DSS) aller Patienten in den Studien aufgeführt
1Hauptproblem beim Vergleich der verschiedenen Studien ist, dass das erweiterte Resektionsausmaß (En-bloc-Resektion) unterschiedliche Operationsverfahren beinhaltet. Entweder a) PTx+ hTT oder b) PTx+hTT+zentrale Lymphadenektomie c) nicht genau definiert
2Hier sind jegliche andere Operationsverfahren, z. B. eine zentrale Lymphadenektomie derselben Seite, Thyreoidektomie und eine laterale Lymphadenektomie jeglicher Seite zusammengefasst
3Kein Unterschied zwischen den Resektionsverfahren PTx und En-bloc-Resektion nach 10 Jahren
Ein Einfluss auf das Gesamtüberleben konnte bisher nicht eindeutig nachgewiesen werden, was auf die heterogene Verfahrenswahl, die Seltenheit des Tumors und die vergleichsweise hohen 10-Jahres-Überlebensraten insgesamt zurückzuführen sein dürfte.
Es besteht daher Konsens darüber, dass eine kapselintakte Nebenschilddrüsenexstirpation der betroffenen Nebenschilddrüse, sowie eine Hemithyreoidektomie (En-bloc-Resektion) durchgeführt werden sollte. Verglichen zur alleinigen Parathyreoidektomie zeigte sich hierbei eine signifikant niedrigere Rezidivwahrscheinlichkeit, sowie eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens (Lenschow et al. 2020; Wächter et al. 2019; Villar-del-Moral et al. 2014; Quaglino et al. 2020). Eine zusätzlich durchgeführte ipsilaterale zentrale Lymphadenektomie beeinflusste in verschiedenen Studien das rezidivfreie Überleben positiv, zeigte aber keinen Effekt auf das Gesamtüberleben (Asare et al. 2015; Wang et al. 2017).
In der Praxis stellt sich jedoch das Problem, dass die Dignität der Nebenschilddrüsenveränderungen präoperativ nicht zuverlässig eingeschätzt werden können, sodass aufgrund der absoluten Seltenheit von Nebenschilddrüsenkarzinomen immer zunächst von einer gutartigen Erkrankung ausgegangen werden muss. Ausnahme ist eine klinische Konstellation, die differenzialdiagnostisch an ein Nebenschilddrüsenkarzinom denken lässt. Der makroskopische intraoperative Befund kann zusätzlich den Verdacht auf ein malignes Geschehen erhärten. Durch den intraoperativen Schnellschnitt gelingt bei nur etwa 15 % aller Patienten der Nachweis eines malignen Befundes, sodass in den meisten Fällen erst postoperativ die Diagnose Nebenschilddrüsenkarzinom gestellt werden kann (Wang et al. 2017).
Als mögliche praktische Handlungsempfehlung sollte eine Konstellation wie im Abschn. 2 beschrieben zunächst präoperativ an die Möglichkeit eines Nebenschilddrüsenkarzinoms denken lassen. Stellt sich zusätzlich zur präoperativen Verdachtskonstellation intraoperativ ein kapselüberschreitendes Wachstum oder eine Adhärenz an die Schilddrüse in benachbarte Strukturen oder in den N. laryngeus recurrens dar, besteht der begründete Verdacht, dass ein Nebenschilddrüsenkarzinom vorliegen könnte (Abb. 1). Damit sollte aus unserer Sicht die En-bloc-Resektion durchgeführt werden.
Abb. 1
Intraoperativer Situs einer 71-jährigen Patientin, die sich aufgrund eines symptomatischen pHPT (Z. n. Urolithiasis, Depression, gastrointestinale Probleme) mit Kalziumwerten von 3,4 mmol/l und PTH-Werten von 397 ng/l vorgestellt hatte. Sonografisch war eine zum Adenom passende Raumforderung rechts kaudal mit einer Größe von 3,2 × 1,3 × 2,2 cm detektiert worden. Intraoperativ zeigte sich eine harte, mit der Umgebung stark verwachsene Nebenschilddrüse (a), die so stark mit der Schilddrüse verwachsen war (b, s. Pfeile), dass wir uns für die En-bloc-Resektion entschieden. Histopathologisch war dies ein atypisches Adenom mit einem Ki-67 von 3 %. NSD Nebenschilddrüse
×
Die Indikation zur ipsilateralen Lymphknotendissektion sollte in jedem Falle von makroskopisch auffälligen Lymphknoten gestellt werden. Ein klinischer Verdacht, der eine En-bloc-Resektion erfordert, rechtfertigt aus unserer Sicht auch die simultane Dissektion des ipsilateralen zentralen Lymphknotenkompartiments, ohne dass es hierfür eine sichere Evidenz gibt.
Bei klinischem und intraoperativ makroskopischem Verdacht auf ein Nebenschilddrüsenkarzinom sollte eine En-bloc-Resektion durchgeführt werden.
Um die Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs bei postoperativ histologischem Nachweis eines Nebenschilddrüsenkarzinoms nach alleiniger Entfernung der pathologisch veränderten Nebenschilddrüse zu reduzieren, kann eine Nach- oder Komplettierungsresektion erwogen werden. Diese sollte mindestens die ergänzende Hemithyreoidektomie beinhalten.
Aus unserer Sicht sollte die Indikation zur Komplettierungsoperation individuell gestellt werden, da es auch hierfür keine Evidenz gibt. Es bietet sich eine interdisziplinäre Diskussion und die Abwägung zwischen Risikofaktoren, erwartbarer Morbidität und Nutzen beim Folgeeingriff an. Eine Nachresektion sollte auf jeden Fall erfolgen, wenn eine biochemische Remission nicht erreicht wurde. Histologische Kriterien, die mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind, wie erhöhte Rate an Ki-67-positiven Zellen, eine Rx- oder R1-Situation müssen ebenfalls in die Indikationsstellung einbezogen werden.
In der Rezidivsituation muss das Vorgehen für den Einzelfall geplant werden und im Tumorboard diskutiert werden. Dieses Vorgehen ist grundsätzlich vor dem Aspekt fehlender spezifischer Möglichkeiten zur systemischen Therapie zu sehen. Dazu kommt, dass für die Patienten durch eine erfolgreiche Reoperation prinzipiell erneut eine (biochemische) Remission erreicht werden kann, was eine längere rezidivfreie Zeit ermöglicht. Indikationen zur Operation beim Rezidiv sind daher aus Sicht der Autoren folgende:
1.
Kurativer Ansatz
Es liegt ein resektables Lokalrezidiv vor
Es liegen eine oder mehrere resektable Metastasen vor
2.
Palliativer Ansatz zur symptomatischen Therapie
Bei ausgedehntem Lokalrezidiv: Debulking zum Erreichen der lokalen Tumorkontrolle
Reduktion der Tumormasse (Lokalrediziv oder metastasierte Situation) zur biochemischen Kontrolle
Zur Indikationsstellung und zur Planung der operativen Vorgehensweise ist in jedem Fall eine entsprechende Lokalisationsdiagnostik mit morphologischem Korrelat erforderlich. Auch wenn hierzu keine systematisch erhobenen Daten vorliegen, haben wir gute Erfahrungen mit der Durchführung einer 18F-FDG-Ganzkörper-PET-CT in diesen Fällen gemacht. Für die lokale Tumorkontrolle im Falle eines biochemischen Rezidivs ohne Lokalisationsdiagnostik bzw. ohne morphologisches Korrelat bleibt letztlich die medikamentöse Therapie wie bereits im Abschn. 4 beschrieben.
Intra- und postoperative Komplikationen
Intraoperativ sollte eine vorsichtige Präparation der Nebenschilddrüse mit kapselintakter Exstirpation erfolgen. Hierfür erachten die Autoren das Tragen einer Lupenbrille als sinnvoll. Auch bei Operationen an der Nebenschilddrüse ist das intraoperative Neuromonitoring sinnvoll, da je nach Lage der Nebenschilddrüse der N. laryngeus recurrens in engem Kontakt mit dem Nerven sein kann. Wichtiger ist aber, dass analog zur Schilddrüsenchirurgie im Falle der Notwendigkeit einer bilateralen Exploration mit dem intraoperativen Neuromonitoring ein etwaiger Schaden des N. laryngeus recurrens rechtzeitig erkannt werden kann und damit durch einen Verzicht auf die Exploration der Gegenseite eine bilaterale Rekurrensparese verhindert werden kann. Die Autoren verwenden für alle Primäroperationen das diskontinuierliche Neuromonitoring. Bei Redizivoperationen setzen wir gerne das kontinuierliche Neuromonitoring ein, um gegebenenfalls sich abzeichnende Traktionsschäden des Nervens bei der Präparation des Narbengewebes frühzeitig zu erkennen. Hierbei handelt es sich jedoch um ein individuell am Standort etabliertes Vorgehen ohne hinreichende Evidenz.
Als Besonderheit beim Nebenschilddrüsenkarzinom kann es durch Tumorinfiltration des N. laryngeus recurrens zur Notwendigkeit der Nervenresektion kommen. Zudem führen Rezidiveingriffe im Vergleich zur Primäroperation deutlich häufiger zur Rekurrensparese, was verdeutlicht, wie wichtig das Vermeiden von Rezidiven ist (Lenschow et al. 2020).
Insbesondere bei einem Parathormonexzess kann es postoperativ zum passageren Hypoparathyreoidismus kommen. Dieser kann entweder durch eine Suppression der verbliebenen Nebenschilddrüsen oder ein „Hungry-bone-Phänomen“ bei Osteoporose zu erklären sein.
Nachblutungen sind sehr selten und sollten frühzeitig detektiert und gegebenenfalls revidiert werden.
Postoperatives Management
Eine stationäre Überwachung mit standardisierter Überprüfung auf eine mögliche Nachblutungskomplikation stellt eines der Säulen des postoperativen Managements dar. Weiterhin sollten in den ersten Tagen Kalziumkontrollen erfolgen und entsprechende klinische Symptome wie Kribbelparästhesien oder Krämpfe bei den Patienten überprüft werden, um einer Hypokalzämie zeitgerecht entgegenzuwirken. Eine Überprüfung der Stimmbandfunktion sollte im Rahmen der Qualitätssicherung ebenfalls Teil des stationären Aufenthaltes sein.
Wenn nicht bereits intraoperativ erfolgt, sollte im Rahmen der Kalziumkontrollen auch die biochemische Remission, also der adäquate Abfall des Parathormons, postoperativ geprüft und dokumentiert werden. Darüber hinaus sollte eine Vorstellung des Falles in einem endokrinen Tumorboard erfolgen. Die Nachsorge ist aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht standardisiert. Hier sollten in regelmäßigen Abständen Kontrollen von Parathormon und Kalzium erfolgen, die dann im Falle von Auffälligkeiten durch eine geeignete Bildgebung ergänzt werden. Da die biologische Bedeutung atypischer Adenome nicht abschließend geklärt ist, sollte auch eine Nachsorge solcher Befunde diskutiert werden.
Ergebnisse und Lebensqualität
Das Gesamtüberleben ist mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von 60–70 % verglichen mit anderen soliden Tumoren gut (Owen et al. 2011; Rodrigo et al. 2020). Prognostisch günstig wirken sich hierauf ein erweitertes Resektionsausmaß, das Fehlen von Lymphknoten und Fernmetastasen und auch ein niedriges Erkrankungsalter aus (Lenschow et al. 2020; Rodrigo et al. 2020).
In Übersichtsarbeiten wird die Rate an Rezidiven mit 20–50 % angegeben (Rodrigo et al. 2020; Tab. 2). Hier ist zu betonen, dass eine initiale En-bloc-Resektion die hohe Rate an Rezidiven deutlich erniedrigt, sodass damit noch einmal verdeutlicht wird, dass die Ergebnisse entscheidend vom Ersteingriff abhängen (Quaglino et al. 2020; Xue et al. 2016; Lenschow et al. 2020). Prognostisch günstig für ein rezidivfreies Überleben sind eine kleinere Tumorgröße, ein Anteil Ki-67-positiver Zellen <10 % und die biochemische Remission postoperativ (Lenschow et al. 2020).
Die Komplikationen durch die Hyperkalzämie im Rahmen der Rezidive und die daraus resultierenden wiederholten Operationen wirken sich oft negativ auf die Lebensqualität aus. Die aus der Hyperkalzämie entstehenden Probleme haben am Ende der Erkrankung erheblichen Einfluss auf die Todesursache (Cetani et al. 2016).
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