Verfasst von: Gustavo Bruno Baretton und Ulrich Sommer
Die optimale Aufarbeitung von Prostatagewebe dient dazu, dass Informationen über Tumorausmaß, Tumorinfiltration, Resektionsrand-Status und Gleason-Score ermittelt werden können und ist auch die Grundlage für die Asservierung von Material für das Biobanking. Prostatastanzen sollten in mindestens 5 Schnittstufen aufgearbeitet werden. Prostatektomiepräparate werden möglichst komplett eingebettet und standardisiert befundet. Beim Prostatakarzinom wird weltweit die Graduierung nach Gleason verwendet, die zuletzt 2014 von der ISUP aktualisiert wurde. Die Gleason-Graduierung berücksichtigt die Tumorarchitektur und gibt die Differenzierung der 2 häufigsten im entsprechenden Tumor vorgefundenen Wachstumsmuster des Prostatakarzinoms an. Daraus wird eine Summe (Gleason-Score) gebildet und einer Prognosegruppe zugeordnet. In der Stanzbiopsie gilt die sog. Up-grade-Regel: Das häufigste und das schlechteste Differenzierungsmuster wird addiert („the most and the worst“). Zum Ausschluss von Lymphknotenmetastasen sollten mindestens 10 Lymphknoten untersucht werden. Fernmetastasen werden immunhistologisch gesichert. Prostatakarzinome exprimieren u. a. Androgenrezeptor, PSA und PAP.
Die optimale Aufarbeitung von Prostatabioptaten sollte die bestmögliche Gewinnung von Informationen über pathologische Veränderungen der Prostata und die mikroskopische Detektion von kleinen Karzinomherden gewährleisten.
Die Entnahmelokalisation der einzelnen Biopsien muss von der Klinik mitgeteilt werden. Die Prostatabiopsien sollen jeweils in einzelnen Gefäßen in 4 %-igem gepufferten Formalin übersandt werden, wobei das Verhältnis von Formalin zu Gewebe mindestens 3:1 betragen sollte. Darüber hinaus sollen die Prostatabiopsien idealerweise längs ausgerichtet auf Löschpapier oder ein Schwämmchen aufgelegt werden (Abb. 1a). Es konnte gezeigt werden, dass dieses Prozedere zu einer besseren Materialerhaltung und einer höheren Ausbeute an verwertbarem Material führt, da die Stanze in der gesamten Länge untersucht wird (Boccon-Gibod et al. 2004). Außerdem sollte vermieden werden, mehrere Biopsien in einer Einbettkassette zusammen zu führen, da die Lokalisation und damit letztlich auch die Ausbreitung des Karzinoms bedeutsam für die weitere Therapie ist. Deshalb ist die Einbettung der Biopsien unbedingt einzeln durchzuführen (Abb. 1b).
Abb. 1
(a) Längs auf einem Schwamm aufgelegte Prostatastanze. (b) Einzeleinbettung der Stanzen. (c) 5 Schnittstufen. HE-Färbung
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Die Zeit der Formalinfixierung sollte möglichst 24 Stunden nicht überschreiten, da zu lang fixierte Stanzzylinder hart und spröde werden können und dann im Prozess des Schneidens zur Fragmentierung neigen, was die histologische Beurteilbarkeit erschwert. Darüber hinaus kann durch Überfixation eine immunhistologische Zusatzuntersuchung beeinträchtigt sein.
Da das Prostatakarzinom häufig multifokal und heterogen wächst, sollten laut aktueller Leitlinie der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms aus dem Jahr 2019 (AWMF Leitlinie) mindestens 5 Schnittstufen pro Biopsie angefertigt werden. Dabei muss sichergestellt sein, dass für eventuell erforderliche immunhistologische Zusatzuntersuchungen noch ausreichend Material zur Verfügung steht. Bei dünnen Stanzzylindern sollten Serienschnitte angefertigt und kein Material verworfen werden.
Die Schnitte werden dann routinemäßig mit Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbt und mikroskopisch untersucht (Abb. 1c).
Bei Verdacht auf Karzinomherde, die sich konventionell-histomorphologisch nicht bestätigen lassen, empfiehlt sich der Einsatz von immunhistologischen Färbungen. Unabdingbar für die Diagnose eines Prostatakarzinoms ist der Verlust der Basalzellschicht. Außerdem kann man für den Nachweis eines Karzinoms auch eine Reaktion gegen AMACR (α-methylacyl-CoA-Racemase) durchführen.
Die ISUP (International Society for Urologic Pathology, https://isupweb.org/isup/) empfiehlt laut einer Konsensus-Konferenz, die im Rahmen der United States and Canadian Academy of Pathology (USCAP) Konferenz 2013 stattfand, für die Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms die Verwendung der in Tab. 1 angegebenen Antikörper. Damit ist diese Empfehlung weitgehend deckungsgleich mit den Empfehlungen der aktuell gültigen S3 Leitlinie, die ebenfalls auf diese Thematik eingeht. p63 und/oder hochmolekulare Keratine (z. B. 34ßE12, CK5/6) für die Basalzellschicht sowie AMACR-Antikörper. Der Einsatz des ERG-Antikörpers ist fakultativ, da die bislang vorliegenden Daten für den Routineeinsatz nicht ausreichend sind.
Tab. 1
Antikörper, die für die Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms verwendet werden: Vorteile und Nachteile
Antikörper
Vorteile
Nachteile
p63
Spezifische Färbung der Basalzellschicht
Es gibt p63-aberrante Karzinome, gelegentlich falsch-negativ in Karzinom-Mimikers (Nachahmer)
Hochmolekulare Keratine (z. B. 34ßE12, CK5/6)
Prostatakarzinome mit diffuser aberranter Expression für hochmolekulare Keratine existieren nicht
Unspezifische Färbungen, gelegentlich falsch-negativ in Karzinom-Mimikers (Nachahmer)
p63 und hochmolekulare Keratine
Materialsparend
Teuer, es kommen auch p63-aberrante (sog. atrophe) Karzinome vor
AMACR
Positiv in 80 % der Prostatakarzinome
20 % der Prostatakarzinome sind negativ, z. T. auch positive Reaktion in Karzinom-Mimikers (Nachahmer)
AMACR und p63
Materialsparend: simultaner Nachweis von p63 und AMACR
Teuer, überladene und überlappende Färbungen
AMACR und p63 und hochmolekulare Keratine
Materialsparend: simultaner Nachweis von AMACR und Basalzellen gleichzeitig
Teuer, überladene und überlappende Färbungen
ERG
Höhere Spezifität
30–40 % der Prostatakarzinome sind positiv (aber auch HGPIN)
Die Stanzen sollen einzeln evaluiert werden. Eine Zusammenfassung der histologischen Befunde ist nur in Ausnahmefälle, z. B. bei fehlendem Nachweis eines Karzinoms zulässig.
Die histologische Begutachtung der Stanzbiopsien sollte als Angaben enthalten:
die semiquantitativ geschätzte Tumorausdehnung pro Stanze in Flächenprozent und/oder mm,
die Ausdehnung des größten Herdes von zusammenhängenden Karzinomdrüsen pro Stanze in mm,
den Gleason-Score pro Stanze (Abschn. 3.3) mit Prozentsatzangaben pro Wachstumsmuster (dabei ist die sog. Up-grade-Regel zu beachten, es wird das „häufigste“ und das „schlechteste“ Wachstumsmuster angegeben [„the most and the worst“]),
den Nachweis von Lymphangiosis und/oder Hämangiosis carcinomatosa und perineuraler Ausbreitung (falls vorhanden),
Hinweiszeichen auf extrakapsuläre Ausbreitung (Karzinomdrüsen in fibrosiertem Fettbindegewebe) oder eine Samenblaseninfiltration,
den Nachweis von hochgradigen prostatischen intraepithelialen Neoplasieherden (HGPIN) pro Stanze mit der Spezifizierung als uni- oder multifokal,
Nennung benigner Befunde, die einen PSA-Anstieg (PSA, prostataspezifisches Antigen) rechtfertigen könnten: Prostatitis (akut, chronisch, granulomatös), Prostatainfarkte etc.
Wichtig
In der Biopsie sollte der Terminus benigne Prostatahyperplasie (BPH) nicht verwendet werden, da die BPH periurethral entsteht und die Prostatastanzen nicht in die periurethrale Zone reichen. Erlaubt sind dagegen Termini wie knotige Stromahyperplasie, Hyperplasie der Prostatadrüsen.
Aufarbeitung von Prostatektomiepräparaten
Als prognostische Faktoren für das Prostatakarzinom haben sich
Aktuelle pTNM-Klassifikation des Prostatakarzinoms (UICC 2017, 8. Auflage). Die pT- und pN-Kategorien entsprechen den T- und N-Kategorien. Die Kategorie pM1 existiert nur bei mikroskopischem Nachweis von Fernmetastasen (Wittekind 2017)
Stadium
Beschreibung
Tx
Es kann keine Aussage zur Ausdehnung des Primärtumors getroffen werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
T1
Klinisch nicht erkennbarer Tumor, der weder tastbar noch in bildgebenden Verfahren sichtbar ist
T1a
Der Tumor ist ein zufälliger histologischer Befund in <5 % des resezierten Gewebes
T1b
Der Tumor ist ein zufälliger histologischer Befund in >5 % des resezierten Gewebes
T1c
Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert
T2
Tumor begrenzt auf Prostata
T2a
Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder weniger
T2b
Tumor befällt mehr die Hälfte eines Lappens
T2c
Tumor in beiden Lappen
T3
Tumor durchbricht die Prostatakapsel
T3a
Extrakapsuläre Ausbreitung (ein- oder beidseitig) einschließlich der mikroskopischen Infiltration des Blasenhalses
T3b
Tumor infiltriert die Samenblase(n)
T4
Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen als Samenblasen (z. B. Sphincter externus und/oder Rektum, und/oder Levatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert)
Nx
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
Keine regionäre Lymphknotenmetastase
N1mi
Regionäre Lymphknotenmetastase, <0,2 cm messend
N1
Regionäre Lymphknotenmetastase
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
M1a
Nichtregionäre(r) Lymphknoten
M1b
Knochen
M1c
Andere Lokalisation(en)
T Tumor, N Nodulus, M Metastase
Für die Festlegung des pTNM-Stadiums nach UICC (Union Internationale Contre le Cancer/International Union Against Cancer) sowie des Resektionsrand-Status ist eine gute Zusammenarbeit zwischen Pathologen und Urologen essenziell, da hierfür alle klinischen und pathologischen Befunde berücksichtigt werden müssen. Die Einbettung des Materials der Prostatektomie soll die exakte Bestimmung von Tumordifferenzierung (Gleason-Score, ISUP 2014), Tumorausdehnung (pT-Stadium) und den Resektionsrand-Status (R-Status) zulassen.
Wichtig
Das Prostatektomie-Präparat soll intakt in die Pathologie übersandt werden.
Das Material der radikalen Prostatektomien sollte komplett und orientiert eingebettet werden. In der Literatur finden sich zwar Arbeiten, die zeigen, dass eine komplette Einbettung keine signifikant höheren Tumorstadien, Gleason-Scores oder positive Resektionsränder als eine orientierte, inkomplette Einbettung erbringt (Vainer et al. 2011; Salem et al. 2010). In den gültigen Leitlinien der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2019 (AWMF Leitlinie) wird jedoch eine vollständige Einbettung des Prostatektomie-Präparates empfohlen.
Wichtig
Eine pT1-Kategorie existiert nicht, da die Definitionen von T1 nicht auf die pathologische Klassifikation übertragbar sind!
Eine Invasion in den Apex oder in die Prostatakapsel, aber nicht darüber hinaus, wird als pT2 und nicht als pT3 klassifiziert!
Die makroskopische Infiltration des Blasenhalses soll als pT4 klassifiziert werden.
In der Pathologie wird das Prostatektomiepräparat zunächst gewogen und die Maße der Prostata in 3 Dimensionen (ventro-dorsal, kranio-kaudal und medio-lateral), der Samenblasen (jeweils in 3 Dimensionen) sowie die Länge und der Durchmesser der anhängenden Ductus-deferens-Segmente ermittelt. Für ein optionales Biobanking und die Gewinnung von nativem Gewebe sollte das Prostatektomiepräparat unmittelbar nach der operativen Entnahme unfixiert in die Pathologie übersandt werden. Möglich ist auch eine zeitversetzte Übersendung (jedoch am gleichen Tag), wenn das Präparat sofort nach der Entnahme vakuumiert und bei 4 °C gekühlt zwischengelagert wird. Die Proben für die Gewebeasservierung sollten grundsätzlich vom Pathologen entnommen werden. Die Gewebsentnahme durch andere Personen ist nicht lege artis, da sich die Prostata danach verformen kann, eine Tuschemarkierung zum Nachweis von positiven Resektionsrändern dann nur noch eingeschränkt möglich ist, eine orientierte Einbettung erschwert wird und ein exaktes Staging somit nicht mehr durchführbar ist.
Nach der Frischgewebeasservierung wird die Prostata idealerweise unfixiert weiter zugeschnitten und orientiert eingebettet, danach für 24 Stunden in 4 %-igem gepuffertem Formalin fixiert. Alternativ kann die bereits mit Tusche markierte Prostata für 24 Stunden in einer ausreichenden Menge von 4 %igem gepufferten Formalin (Formalin: Gewebe = 3:1) fixiert und danach zugeschnitten werden. Vor dem Zuschnitt ist die Prostata stets mit farbiger Tusche bzw. Gewebefarben zu markieren (Abb. 2). Von der Verwendung von TipEx, Wandfarbe oder roter Tusche zur Markierung der Resektionsränder ist abzuraten.
Abb. 2
(a) Prostata (Ansicht von dorsal). (b) Tuschemarkierte Prostata (Ansicht von dorsal)
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Der orientierte Zuschnitt der Prostata erfolgt nach einem standardisierten Schema, um die histologische Bestimmung des Tumorausmaßes, der Tumorlokalisation sowie die exakte Beurteilung der Resektionsränder zu ermöglichen (Abb. 3). Die beim Zuschnitt zu erfolgende makroskopische Beschreibung sollte Angaben über eine evtl. makroskopisch erkennbare Infiltration von Samenblasen, Blasenhals, Apex prostatae und/oder Prostatakapsel enthalten.
Abb. 3
Schematische Darstellung des Prostatazuschnitts
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Der Apex prostatae ist getrennt (links/rechts jeweils ventral/dorsal) zu untersuchen. Man kann den dorsalen Anteil des Apex z. B. mit einer andersfarbigen Tusche markieren, um so mikroskopisch zwischen ventral und dorsal zu unterscheiden (Abb. 4a). Der Blasenhals sollte ebenfalls seitengetrennt untersucht werden (Abb. 4b).
Apex prostatae und Blasenhals sollten stets konisch zugeschnitten werden: Bei flachen Schnitten besteht das Risiko falsch-positiver Schnittränder!
Des Weiteren sollen die Samenblasen und die Resektionsränder der Ductus deferentes seitengetrennt untersucht werden. Der histologische Schnitt soll den Übergang von Prostata in die Samenblasen miterfassen (Abb. 5). Dann wird die Prostata vom ausgehend Apex in Richtung Blasenhals in 3–5 mm dicke Scheiben lamelliert (Abb. 6).
Abb. 5
Samenblasen und Ductus-deferens-Resektionsrand getrennt links/rechts eingebettet
Abb. 6
(a) Prostata in 3–5 mm dicke Scheiben lamelliert (von Apex Richtung Blasenhals). (b) Prostatascheibe getrennt in links/rechts und ventral/dorsal
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Die Prostata kann als Großschnitt aufgearbeitet werden. Dies bedarf jedoch großformatiger Einbettkassetten, eines speziellen Mikrotoms und einer geübten MTLA sowie einer extra Färbereihe. Für eine einfachere Handhabung ist die orientierte Einbettung in herkömmliche Kassetten zu empfehlen.
Mikroskopisch sollte die Tuschemarkierung stets gut zu sehen sein. Sollte mikroskopisch im Bereich eines positiven Resektionsrandes die Kapsel fragmentiert und die Tuschemarkierung nicht durchgängig erscheinen, müssen Schnittstufen angefertigt werden, um eine adäquate Schnittrandkontrolle zu gewährleisten.
Die pathologische Begutachtung sollte standardisiert erfolgen und als Angaben enthalten:
Die Karzinomdiagnose mit Bezeichnung der Wachstumsmuster und dem Grad der Kernpleomorphie, dabei obligatorische Angabe des Gleason-Scores (andere Graduierungen können fakultativ zusätzlich angegeben werden).
Die Tumorlokalisation (Seitenlappen, antero-ventral und/oder dorso-peripher).
Die semiquantitativ abgeschätzte Tumorausdehnung in Flächen-Prozent (seitengetrennt).
Angioinvasion (Lymphangiosis und Hämangiosis carcinomatosa; L- und V-Status) ja/nein.
Perineurale Tumorausbreitung (Pn-Status) ja/nein.
Infiltration der Prostatakapsel (seitengetrennt) ja/nein.
Infiltration des Apex prostatae (seitengetrennt und antero-ventral und/oder dorso-peripher) ja/nein.
Infiltration des Blasenhalses (seitengetrennt) ja/nein.
Infiltration der Samenblasen (seitengetrennt) und/oder der Ductus-deferens-Segmente (seitengetrennt) ja/nein.
Extrakapsuläre Ausbreitung (nach den sog. Epstein-Kriterien (Epstein et al. 1996): entweder als fokale Kapselpenetration (wenige Tumordrüsen unmittelbar außerhalb der Prostata in 1–2 Schnitten) oder etablierte Kapselpenetration (mehrere Drüsen im Fettgewebe in 3 oder mehr Schnitten).
Resektionsrandstatus (negativ/positiv/unklar). Bei freiem Randsaum sollte der minimale Abstand und die Lokalisation angegeben werden. Bei positivem Resektionsrandstatus muss die Lokalisation und Länge der Tumorinfiltration sowie das Vorhandensein der Prostatakapsel angegeben werden.
Aufarbeitung von Prostatagewebe nach transurethraler Resektion
Prostataadenome und BPH werden meist mittels transurethraler Resektion (TURP) entfernt. Im Material der TURP findet sich in 8–15 % der Fälle ein inzidentes Prostatakarzinom (Martino et al. 2004; van Andel et al. 1995). Deshalb ist es wichtig ausreichend Material zu untersuchen. Die TURP-Späne werden gewogen und gemessen. Laut der gültigen Leitlinien der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms 2019 (AWMF Leitlinie) soll das Material vollständig bzw. in mindestens 10 Kapseln komplett eingebettet werden. Wenn noch restliches Material vorhanden ist, wird pro 3 g Gewebe eine weitere Kapsel eingebettet.
Wenn im Material der TURP ein Prostatakarzinom nachgewiesen worden ist, sollte das restliche Material vollständig eingebettet werden. Die Rationale dafür ist, dass sich das Tumorstadium bei Nachweis weiterer Karzinomanteile gegebenenfalls erhöhen kann, was ggf. therapeutische Konsequenzen nach sich zieht.
Als Vorstufe des Prostatakarzinoms ist heute die hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie(high-grade-PIN, HGPIN) etabliert. Die HGPIN-Läsionen kommen in der peripheren Zone der Prostata vor und sind in mehr als 85 % der Fälle mit einem Prostatakarzinom assoziiert. In Biopsien werden HGPIN als Risikoläsionen für ein syn- oder metachrones Karzinom angesehen und daher im Befund erwähnt.
Die geringgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie ( low-grade-PIN, LGPIN, Abb. 7) wird wiederum als Vorstufe der HGPIN diskutiert. Die Inter- und Intraobserver-Variabilität ist jedoch hoch, insbesondere in der Abgrenzung gegenüber hyperplastischen und reaktiven Epithelproliferaten. Aufgrund dieser Problematik besteht Konsens, dass LGPIN nicht im pathologischen Befund erwähnt werden sollen.
Abb. 7
Geringgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (LGPIN). Hyperplasie des Epithels, geringgradige Kerngrößenvariabilität, Kernschichtung und Nachweis von kleinen Nukleolen. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung
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Die prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN) ist definiert als architektonisch benigner Azinus oder Duktus mit einer zytologisch atypischen, neoplastischen intraduktalen Zellproliferation.
Hyperchromatische Kerne mit großen Nukleolen (Eble et al. 2004)
Die PIN weist noch eine Basalzellschicht auf, die immunhistologisch mit Antikörpern gegen Basalzellmarker (CK5/6, CK14, 34ßE12, p63) darstellbar ist. Dabei kann die basale Zellschicht bei HGPIN-Läsionen jedoch bereits unterbrochen sein oder aber subtotal fehlen. Zwischen den PIN-Herden befindet sich noch reichlich Stroma.
Die HGPIN-Läsionen können verschiedene Wachstumsformen zeigen:
(a) Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): flacher Typ. Die Zellen sind hyperchromatisch, die Kerne geschichtet und vesikulär mit größeren Nukleolen. Die Proliferation ist relativ flach, aus wenigen Zellschichten bestehend. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung. (b) Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): mikropapillärer Typ. Die Proliferation bildet unregelmäßige Pseudopapillen. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung. (c) Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): kribriformer Typ. Die Pseudopapillen bilden Zellbrücken. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung. (d) Hochgradige intraepitheliale Neoplasie (HGPIN): zell-/kernhäufelnder Typ (tufting). Die Proliferation ist relativ flach mit kleinen Zellhäufelungen. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung
Der Nachweis einer HGPIN in der Biopsie ist klinisch relevant. Die Leitlinien der Qualität S3 zur Früherkennung, Diagnose und Therapie der verschiedenen Stadien des Prostatakarzinoms von 2019 (AWMF Leitlinie) empfehlen für die Patienten mit HGPIN in mindestens 4 Biopsiezylindern und ohne nachweisbares Karzinom eine Re-Biopsie innerhalb von 6 Monaten, da die Nachweisrate bzw. das Risiko eines invasiven Karzinoms ansteigt. Die Re-Biopsie innerhalb von 6 Monaten wird auch bei Nachweis von kleinen atypischen Drüsenproliferationen (ehemals ASAP) empfohlen.
In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einer aytpischen Drüsenproliferation oder HGPIN in der Erst-Biopsie in 42–48 % bzw. 35–47 % der Fälle in der Re-Biopsie ein Prostatakarzinom vorlag (Borboroglu et al. 2001; Davidson et al. 1995; Iczkowski et al. 1998).
Differenzialdiagnostische Abgrenzung: Intraduktales Karzinom vs. HGPIN
Seit der WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2016 wird das intraduktale Karzinom als neue Entität geführt. Dabei wurde dieser Terminus, der bereits seit Jahrzehnten ohne konkrete Definition Verwendung findet, üblicherweise genutzt, um eine intraduktale Ausbreitung bzw. ein in-Situ Wachstum von azinären oder auch duktalen Adenokarzinomen der Prostata zu beschreiben.
In der aktuellen WHO-Klassifikation wird dieser Terminus nun als eigene Entität aufgeführt und definiert als eine intraazinäre und/oder intraduktale neoplastische Epithelproliferation, die (morphologische) Merkmale einer HGPIN aufweist, sich jedoch durch ein größeres Maß an architekturellen und zytologischen Atypien auszeichnet, die üblicherweise mit einem high-grade und high-stage Prostatakarzinom vergesellschaftet sind.
Es wird davon ausgegangen, dass es sich beim intraduktalen Karzinom um ein recht spätes Ereignis im Krankheitsgeschehen bzw. der Tumorevolution handelt und es zu einer intraduktalen Ausbreitung und Kanzerisierung von präexistenten Gängen und Azini durch aggressive Tumorkomponenten kommt.
Das intraduktale Karzinom der Prostata ist als Läsion in Prostatastanzzylindermaterial in ca. 3 % sowie in radikalen Prostatektomiepräparaten in ca. 20 % der Fälle zu finden.
Die diagnostische Abgrenzung zur HGPIN gelingt über Kriterien wie die betonte nukleäre Atypie, wobei die Kerne ein 6-faches der normalen Größe aufweisen können, das Vorhandensein von komedoartigen Nekrosen sowie ein solides oder dichtes kribriformes Wachstumsmuster.
Die klinische Relevanz dieser Entität bzw. Komponente liegt darin, dass die Koexistenz eines intraduktalen und eines invasiven Prostatakarzinoms, obgleich es im Gleason-Scoring nicht berücksichtigt wird, einen unabhängigen diagnostischen Faktor für eine Progression der Erkrankung darstellt.
Atypische kleindrüsige Proliferate
Bei den atypischen kleindrüsigen Proliferaten handelt es sich um eine lokalisierte kleindrüsige Proliferation mit architektonischen und/oder zellulären Atypien (Abb. 9). Die wichtigste Differenzialdiagnose ist ein gut differenziertes Prostatakarzinom. Die Proliferation besteht aus kleinen, dicht gelagerten und unregelmäßig geformten Drüsen. Die Zellen zeigen gering vergrößerte Kerne mit einzelnen kleinen Nukleolen. Die Basalzellschicht (immunhistochemisch positiv für Basalzellmarker) ist unterbrochen, jedoch noch präsent.
Abb. 9
(a–c) Atypische kleindrüsige Prostataproliferate mit kleinen, dicht gelagerten Drüsen. (a) Die Zellen zeigen zum Teil eine Kernschichtung, die Kerne sind vergrößert, zum Teil auch pleomorph, mit Nukleolen. HE-Färbung. (b) Die Basalzellschicht ist in der immunhistologischen Färbung mit Antikörper gegen CK5/6 unterbrochen. (c) Die immunhistologische Reaktion für AMACR ist negativ. 10× Objektivvergrößerung
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Atypische adenomatöse Hyperplasie
Eine Läsion mit unklarem malignem Potenzial ist die atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH). In Autopsieserien wurde bei Patienten mit Prostatakarzinom häufiger eine AAH beschrieben als bei Patienten ohne Prostatakarzinom. Allerdings ist bislang unklar, ob die AAH lediglich ein Epiphänomen des Prostatakarzinoms oder eine Vorläuferläsion der Prostatakarzinome der Transitionalzone ist (Bostwick und Dundore 1997). Eine AAH wird hauptsächlich im TURP-Material nachgewiesen. Die AAH ist eine relativ gut begrenzte Proliferation von kleinen bis mittelgroßen, etwas dichter gelagerten Azini. Die Zellen zeigen häufig helles Zytoplasma, kleine Kerne und punktförmige Nukleolen. Immunhistologisch lässt sich eine unterbrochene Basalzellschicht nachweisen (Abb. 10).
Abb. 10
(a) Atypische adenomatöse Hyperplasie. Glatt begrenzte Proliferation mit dicht gelagerten Drüsen, unterschiedlich groß. HE-Färbung, 1× Objektivvergrößerung. (b) Im Detail haben manche Drüsen eine eindeutige Basalzellschicht, manche wiederum nicht. Es zeigt sich keine Kernschichtung, die Kerne sind etwas vergrößert und haben kleine Nukleolen. He-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
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Gleason-Score
Historie
Die Differenzierung eines Prostatakarzinoms wird mittels Gleason-Score angegeben. Diese heute weltweit akzeptierte Tumorgraduierung wurde zuerst 1966 von D.F. Gleason publiziert und seitdem mehrmals modifiziert bzw. verfeinert. Der Gleason-Score basiert auf den architektonischen Wachstumsmustern des Prostatakarzinoms und lässt zytologische/nukleäre Atypien außer Acht. Die Popularität des Scores beruht historisch auf einer simplen Schemazeichnung der 5 Wachstumsmuster von Gleason selbst, die dieses Graduierungssystem für andere Pathologen leicht nachvollziehbar machte.
Der Gleason-Score folgt einem einfachen Prinzip: für verschiedene, definierte Wachstumsmuster (sog. Grade) werden Punkte vergeben. Der Gleason-Score errechnet sich aus der Summe der Punkte des häufigsten und des zweithäufigsten Wachstumsmusters, z. B. 3 + 4 = 7 (das häufigste Muster steht dabei definitionsgemäß an 1. Stelle).
Im Laufe der Zeit hat sich das chirurgische Vorgehen beim Prostatakarzinom deutlich verändert: statt einer partiellen Resektion wird schon länger die radikale Prostatektomie durchgeführt. Außerdem sind die diagnostischen Möglichkeiten mit der Beschreibung neuer Wachstumstypen und mit der Immunhistologie weitaus besser geworden, sodass eine Änderung des Gleason-Score notwendig wurde. Im Jahre 2005 wurde der Gleason-Score von der International Society of Urologic Pathology (ISUP) aktualisiert (Epstein et al. 2005). Im Laufe der Jahre und der Arbeit mit dem neuen System zeigte sich, dass eine erneute Modifikation notwendig war, um den Forschungs- und Wissensstand sowie auch die veränderten Behandlungsverfahren in diesem weltweit verbreiteten Graduierungssystem abzubilden (Abb. 11).
Abb. 11
Schematische Abbildung des Gleason-Score-Systems von 1967 (links; originaler Gleason-Score) zur aktuellen Variante aus dem Jahr 2014 (rechts). Die meisten Veränderungen betreffen Gleason-Grad 3 und 4. In der aktuellen Version werden alle kribriformen Strukturen zu Gleason-Grad 4 gezählt (aus Perner und Sailer 2020)
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Aktuelle Version des Gleason-Scores
Der Gleason-Score wird für Adenokarzinome der Prostata angegeben. Generell gilt für die Angabe des Gleason-Scores:
kleines Objektiv (4× und 10×. Objektivvergrößerung 4 und 10),
mathematische Formel (z. B. 3 + 4 = 7 oder 4 + 3 = 7; das häufigste Muster steht an 1. Stelle).
Cave
Der Einsatz von großen Vergrößerungen (20× oder 40× Objektivvergrößerung) führt zur Überdiagnose von Muster 4 und 5!
Keine Graduierung mit dem Gleason-Score erfolgt für:
Adenokarzinome der Prostata bei Z. n. Radiatio oder Z. n. neoadjuvanter Therapie
Die Wachstumsmuster 1 und 2 sind definiert als glatt begrenzte Proliferationen von dicht gelagerten Drüsen. Die Drüsen haben eine gleichmäßige Form und sind einheitlich groß, für das Muster 2 mit kleinen Variationen.
Ein Gleason-Score von 1 + 1 = 2 sollte, wenn überhaupt, nur in Ausnahmefällen diagnostiziert werden (Abb. 12).
Abb. 12
(a) Gleason-Grading 2 zeigt eine relativ glatt begrenzte Proliferation von mittelgroßen Drüsen, die zum Teil geringe Größenunterschiede aufweisen. HE-Färbung, 2× Objektivvergrößerung. (b) Die Basalzellschicht ist in der immunhistologischen Färbung mit Antikörper gegen CK5/6 nicht nachweisbar. HE-Färbung, 4× Objektivvergrößerung. c Die immunhistologische Reaktion für AMACR ist positiv. HE-Färbung, 4× Objektivvergrößerung
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Wachstumsmuster 3
Das Wachstumsmuster 3 ist charakterisiert Drüsenproliferationen mit unterschiedlicher Form und Größe. Diese neoplastischen Proliferate wachsen zwischen den normalen und ortsständigen Drüsen infiltrativ und zeigen einen insgesamt kleinlumigeren Aspekt als in den Wachstumsmustern 1 und 2 (Abb. 13).
Abb. 13
Gleason-Grading 3 mit kleinen unregelmäßigen Drüsen, die zwischen benignen Prostatadrüsen wachsen. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
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Wachstumsmuster 4
In der aktuell gültigen Modifikation des Gleason-Gradings (ISUP 2014) beziehen sich die Änderungen hauptsächlich auf das Gleason-Muster 4. Diese Modifikation ordnet Wachstumsmuster, die ehemals noch dem Gleason-Muster 3 zugehörig waren, nun dem Muster 4 zu. Dies trägt dem biologischen Verhalten dieser Wachstumsmuster Rechnung. So werden aktuell sämtliche kribriformen Wachstumsmuster diesem Typ zugeordnet. Ebenfalls sollen auch die sogenannten „poorly formed glands“, also Drüsen mit sehr schlecht ausgebildeten Lumina als Gleason 4 klassifiziert werden.
Muzinöse Karzinome der Prostata, die bisher generell als Gleason 4 eingeordnet wurden, sollten nach dem zugrunde liegenden Wachstumsmuster klassifiziert werden und nicht mehr grundsätzlich als Gleason 4 berichtet werden.
Das Wachstumsmuster 4 beinhaltet in der aktuell gültigen Modifikation:
kleine, schlecht ausgebildete Drüsen mit abortiven Lumina (Abb. 15),
fusionierende Drüsen ohne nachweisbares interstitielles Stroma (Abb. 16),
hypernephroides Wachstum.
Abb. 14
Gleason-Grading 4 mit kribriformem Wachstumsmuster, mit breiten Epithelproliferationen, Zellbrücken und Pseudolumina. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
Abb. 15
Gleason-Grading 4 mit kleinen Drüsen mit abortiven, kaum erkennbaren, Lumina. Die Drüsen sind sehr dicht gelagert, zum Teil ohne dazwischenliegendes Stroma. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
Abb. 16
Gleason-Grading 4 mit fusionierenden Drüsen ohne dazwischenliegendes Stroma. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
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Wachstumsmuster 5
Das Wachstumsmuster 5 zeigt keine glanduläre Differenzierung und beinhaltet folgende Wachstumsformen:
solide Zellnester mit komedoartigen Nekrosen (Abb. 19; Epstein et al. 2005).
Abb. 17
Gleason-Grading 5 mit soliden Zellnestern ohne erkennbare drüsige Differenzierung. HE-Färbung, 4× Objektivvergrößerung
Abb. 18
Gleason-Grading 5 mit strangförmigem Wachstum mit Zellnestern zwischen benignen Prostatadrüsen. Der Tumor zeigt keine Lumina, keinen drüsigen Aufbau. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
Abb. 19
Gleason-Grading 5 mit kribriform wachsenden Tumordrüsen, Zellbrücken und zentralen komedoartigen Nekrosen, die die Klassifizierung als Gleason 5 bedingen. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
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Sonderformen des Prostatakarzinoms
Zu den Sonderformen des Prostatakarzinom s zählen:
Adenokarzinom mit extrazellulärer Muzinbildung (Epstein 2012).
Abb. 20
Prostatakarzinom mit Zytoplasmavakuolen. Die Tumordrüsen wachsen fusionierend und zum Teil auch kribriform. Die Zellen zeigen stellenweise Zytoplasmavakuolen. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
Abb. 21
Kribriform wachsendes Prostatakarzinom mit Schleimnachweis in den Lumina. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
×
×
Wichtig
Die Zellvariabilitäten (z. B. Vakuolen oder Schaumzellen) werden bei der Festlegung des Gleason-Grades nicht beachtet, es zählt nur die Architektur!
Gleason-Score in Biopsien
Ein Gleason-Muster 2 sollte in einer Biopsie nicht diagnostiziert werden (Epstein 2012). Hierfür gibt es mehrere Gründe:
Am Biopsiematerial kann nicht definitiv sichergestellt werden, dass die Läsion glatt begrenzt ist, da im Regelfall nur ein kleiner Teil der Läsion erfasst ist.
Die Diagnose der Wachstumsmuster 1 und 2 ist auch unter Experten schlecht reproduzierbar.
Die schlechte Korrelation zum Gleason-Score an der Prostatektomie (in der Prostatektomie in der Regel höher).
Das Wachstumsmuster 3 wird oft im Biopsiematerial angegeben. Kleine separate Tumordrüsen, mit interponiertem Stroma werden auch bei fehlendem Nachweis eines „infiltrativen Wachstums zwischen präformierten Drüsen“ als Muster 3 interpretiert.
Wichtig
Bei Biopsien gilt (anders als bei Prostatektomien) die sog. Up-grade-Regel: Es wird das „häufigste“ und das „schlechteste“ Wachstumsmuster angegeben („the most and the worst“)!
Wenn z. B. das häufigste Wachstumsmuster 3 und das zweithäufigste Wachstumsmuster 4 ist, jedoch auch ein kleiner Anteil des Wachstumsmusters 5 vorliegt, wird der Gleason-Score im Bioptat als 3 + 5 = 8 angegeben.
In der Biopsie sollte standardisiert angegeben werden:
Die semiquantitative Abschätzung der Tumorausdehnung pro Stanze (in Prozent und/oder mm),
der Gleason-Score nach der Up-grade-Regel,
der prozentuale Anteil jedes Wachstumsmusters in jeder betroffenen Stanze (x% Gleason-Grad 3, y% Gleason-Grad 4 und z% Gleason-Grad 5).
Soweit am Stanzzylindermaterial beurteilbar, sollte auch eine etwaig vorhandene perineurale Tumorausbreitung (Pn1) sowie Hinweise für ein kapselüberschreitendes Wachstum (eindeutige Tumorverbände im Fettgewebe – pT3a) oder eine Samenblaseninfiltration (pT3b) angegeben werden.
Angabe des tertiären Gleason-Grades
In Prostatastanzbiopsien werden nur die Gleason-Muster 3, 4 und 5 verwendet und es gilt die sog. Up-grade-Regel, wonach als Gleason-Score das häufigste und das am schlechtesten differenzierte Wachstumsmuster, unabhängig vom prozentualen Anteil am Tumor, angegeben werden. Dabei können in der Biopsie zur besseren Abschätzung des Karzinoms alle Gleason-Grade mit Prozentsatz angegeben werden.
Die Ermittlung des Gleason-Scores in radikalen Prostatektomiepräparaten erfolgt nach der Regel „the most and the second“, es wird also das häufigste und das zweithäufigste Muster angegeben. Es kann jedoch vorkommen, dass sich in einem Prostatektomiepräparat auch kleinere Anteile einer geringer differenzierten Karzinomkomponente identifizieren lassen. In diesem Falle von drei verschiedenen Mustern wird neben dem häufigsten und dem zweithäufigsten Gleasongrad auch der am geringsten differenzierte Anteil als tertiäres Muster angegeben.
Dabei gilt folgende, allgemein akzeptierte Regelung:
Beträgt die Ausdehnung dieser Komponente <5 % der Tumorfläche, wird sie als sog. tertiäres Differenzierungs-/Wachstumsmuster angegeben (z. B. Gleason-Score 3 + 3 = 6, tertiäres Differenzierungsmuster Gleason 4, <5 %)
Beträgt die Ausdehnung dieser Komponente >5 % der Tumorfläche, wird „up-gegraded“ und diese Komponente statt der zweithäufigsten Komponente in den Gleason-Score aufgenommen, z. B. Gleason-Grad 3 = 60 % Gleason-Grad 4 = 30 % und Gleason-Grad 5 = 10 % ergibt einen Gleason-Score 3 + 5 = 8 (Epstein 2012).
Wichtig
Das „tertiäre Differenzierungsmuster“ geht nicht in die Ermittlung der Prognosegruppe ein.
Prognosegruppen nach ISUP 2014
Im Rahmen der Konsensuskonferenz 2014 wurde neben den oben beschriebenen Änderungen im Gleasongrading auch die Definition und Einführung von Graduierungsgruppen vorgenommen. Dieses System umfasst 5 Gruppen, die die Prostatabiologie und die Prognose der Tumoren deutlich besser und differenzierter widerspiegelt, als das originale Gleasonsystem, bei dem bereits Karzinome mit einem Gleason-Score von 3+3=6 und einer gemeinhin exzellenten Prognose, eben bereits den Score 6 von 10 haben.
Graduierungsgruppe
Gleason Score
1
6
2
3 + 4 = 7
3
4 + 3 = 7
4
4 + 4 = 8; 3 + 5 = 8; 5 + 3 = 8
5
4 + 5 = 9; 5 + 4 = 9; 5 + 5 = 9
Diese Graduierungs-/Prognosegruppen weisen eine direkte Korrelation zum biologischen Verhalten und dem Verlauf der entsprechenden Tumorerkrankung auf, was auch erklärt, dass sich direkte Behandlungskonsequenzen daraus ergeben.
So zeigen Tumoren der Gruppe 1 eine meist exzellente Prognose und die Strategie der aktiven Überwachung stellt in den meisten Fällen eine gute Option dar. Auch Karzinome der Gruppe 2 besitzen aufgrund ihrer geringen Metastasierungsrate eine meist gute Prognose, was sie deutlich von den Tumoren ab Prognosegruppe 3 unterscheidet.
Aufarbeitung von Lymphknoten und Metastasenbiopsien
Lymphknoten
Als regionäre Lymphknoten der Prostata gelten laut aktueller TNM-Klassifikation die Lymphknoten des kleinen Beckens, die im Wesentlichen den Beckenlymphknoten unterhalb der Bifurkation der Aa. aliacae communes entsprechen.
Der Nachweis von Lymphknotenmetastasen korreliert mit einer schlechteren Prognose und hat meist eine (sofortige oder spätere) adjuvante Hormontherapie zur Folge. Da Lymphknotenmetastasen bei Niedrig-Risiko-Patienten kaum zu erwarten sind, wird die pelvine Lymphadenektomie in der Regel bei Patienten mit mittlerem oder hohem Risiko durchgeführt.
Das Material der Lymphadenektomie sollte getrennt nach den anatomischen Entnahmelokalisationen, in ausreichend Formalin (empfohlenes Verhältnis Formalin: Gewebevolumen = 3:1) übersandt werden. Das Material wird in der Pathologie makroskopisch beschrieben, vermessen und alle sicht- oder tastbaren Lymphknoten präpariert und eingebettet.
Die aktuelle Auflage der TNM/pTNM-Klassifikation sieht, ebenso wie die aktuelle S3-Leitlinie, für die pN-Klassifizierung der urologischen malignen Tumoren keine definierte Anzahl von zu untersuchenden Lymphknoten vor. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass alle makroskopisch präparierbaren Lymphknoten vollständig eingebettet und histologisch untersucht werden sollen. Die übliche Anzahl von 10 untersuchten Lymphknoten sollte dabei gemeinhin mindestens erreicht werden, da der Lymphadenektomie bei der Ermittlung der Tumorausdehnung ein wesentlicher Stellenwert zukommt.
Sollte der Pathologe weder makroskopisch noch mikroskopisch 10 Lymphknoten gefunden haben, empfiehlt es sich, weiteres Material bzw. Fett-Bindegewebe einzubetten. In der Regel finden sich darin weitere winzige, meist nur mikroskopisch erkennbare Lymphknoten.
Der Pathologe untersucht das Material mikroskopisch und gibt getrennt nach Lokalisation an:
Anzahl der Lymphknoten,
Anzahl der befallenen Lymphknoten,
Durchmesser der größten Metastase,
Ausbreitung in das perinodale Fettgewebe ja/nein,
Angioinvasion ja/nein,
weitere Veränderungen in den metastasenfreien Lymphknoten,
Lymphknotenmetastasen bis 0,2 cm werden als Mikrometastasen (pNmi) klassifiziert. Sollten allerdings weitere größere Lymphknotenmetastasen nachweisbar sein, wird insgesamt als pN1 klassifiziert und die Anzahl positiver Lymphknoten im Verhältnis zu den insgesamt untersuchten Lymphknoten angegeben. Dabei werden die Lymphknoten beider Seiten zusammengezählt (Wittekind 2017). Die Seitenlokalisation der Lymphknotenmetastase hat keinen Einfluss auf die N-Klassifikation.
Eine Schnittstufenuntersuchung der Lymphknoten zum Ausschluss von Mikrometastasen hat sich als nicht sinnvoll erwiesen. Auch die immunhistologische Untersuchung zum Ausschluss isolierter Tumorzellen ist in der Praxis nicht relevant.
Metastasenbiopsien
Das Prostatakarzinom metastasiert hämatogen am häufigsten ossär. Über 90 % der Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom zeigen Knochenmetastasen. Fernmetastasen in anderen Lokalisationen (pulmonal, pleural, hepatisch u. a.) kommen zwar vor, sind aber seltener (Bubendorf et al. 2000).
Bei Verdacht auf Metastasen eines Prostatakarzinoms werden die Knochenbiopsien schonend entkalkt (EDTA). Dies nimmt im Gegensatz zur forcierten Entkalkung mehr Zeit in Anspruch, ermöglich jedoch technisch die gegebenenfalls erforderlichen immunhistologischen Untersuchungen.
Zum Nachweis von Metastasen eines Prostatakarzinoms wird der Einsatz von Antikörpern gegen PSA, PAP (prostataspezifische alkalische Phosphatase) und/oder Androgenrezeptor empfohlen. Der immunhistologische Nachweis von PSA und PAP ist relativ spezifisch für Prostatagewebe bzw. für Prostatakarzinommetastasen. Die Expression nimmt jedoch nach antiandrogener Therapie ab. Die Immunreaktion für PSA kann bei hormonrefraktären Prostatakarzinomen negativ oder nur schwach positiv sein. Der Androgenrezeptor wird dagegen von praktisch allen Prostatakarzinomen exprimiert (hormon-sensitiv und hormon-refraktär).
Cave
Karzinome der Speicheldrüsen, Melanome und Adenokarzinome der Harnblase können potenziell PSA-positiv und manche neuroendokrine Tumoren können PAP-positiv sein. Das normale Lebergewebe und zum Teil auch hepatozelluläre Karzinome können eine nukleäre Expression des Androgenrezeptors zeigen.
Histopathologische Differenzialdiagnosen
Normale Strukturen
Cowper’sche Drüsen
Die Cowper’schen Drüsen sind am urogenitalen Diaphragma, lateral der membranösen Urethra lokalisiert und werden selten in den Prostatabiopsien miterfasst. Die Cowper’schen Drüsen zeigen einen lobulären Aufbau und bestehen aus muzinösen Azini mit einschichtigem Epithel. Die Azinuszellen sind kuboid bis zylindrisch, haben kleine basal lokalisierte Kerne ohne Nukleolen. Das Zytoplasma ist klar und muzinreich (Abb. 22; Tab. 3). Die immunhistologischen Reaktionen für PSA und PAP fallen negativ aus.
Abb. 22
Anteile der Cowper’schen Drüsen in Stanzbiopsiematerial. Die Drüsen sind klein, die Zellen mit hellem Zytoplasma und kleinen Kernen ohne Atypien. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung
Tab. 3
Differenzialdiagnose der Prostatakarzinome und der häufigsten in der Biopsie nachweisbaren normalen Strukturen
Im paraprostatischen Fettbindegewebe befinden sich Paraganglien (Tab. 3). Die Paraganglien zeigen einen lobulären und zum Teil auch soliden Aufbau aus sog. Zellballen. Die Zellen sind großleibig und haben ein leicht eosinophiles Zytoplasma sowie zentrale rundliche Kerne. Paraganglien sind weisen immunhistologisch keine Expression von PSA und PAP auf, sind jedoch positiv für Synaptophysin, neuronspezifische Enolase (NSE) und Chromogranin A.
Samenblasen
Die Samenblasen haben einen intraprostatischen Anteil und können in Prostatabiopsien miterfasst sein. Die Samenblasen zeigen zum Teil einen drüsigen Aufbau, wobei die Drüsen unregelmäßig imponieren. Das Drüsenepithel ist zweireihig mit Basalzellen (immunhistologisch positiv für Basalzellmarker) und Kolumnarzellen. In den Drüsen finden sich auch zum Teil deutlich pleomorphe Zellen mit einer deutlichen Kerngrößenvariabilität, Hyperchromasie und vergrößerten Nukleolen, was zu Verwechslungen mit einer Karzinominfiltration führen kann. Im Zytoplasma zeigt sich jedoch meist das Samenblasen-typische gelb-bräunliche Lipofuszinpigment, was die richtige Diagnosestellung erleichtert (Abb. 23; Tab. 3). Außerdem fallen die immunhistologischen Reaktionen für PSA und PAP negativ aus.
Abb. 23
Anteile der Samenblasen mit zum Teil deutlicher Zell- und Kernpleomorphie mit hyperchromatischen Kernen und Lipofuszinpigment (gelb-braun). HE-Färbung, 40× Objektivvergrößerung
×
Weitere Differenzialdiagnosen
Weitere Differenzialdiagnosen des Prostatakarzinoms (Tab. 3) sind:
mesonephrische Reste,
nephrogenes Adenom,
Hyperplasie der Verumontanum-Drüsen.
Basalzellhyperplasie und Basalzellkarzinome
Bei der Basalzellhyperplasie handelt es sich um eine benigne Proliferation von Basalzellen in der Azinusperipherie, die häufig bei der histopathologischen Untersuchung gefunden wird. Histologisch finden sich Nester von relativ kleinen Zellen mit hyperchromatischem Kern ohne Nukleolen und ohne Atypien. Das Stroma zeigt keine Desmoplasie (Abb. 24). Die Basalzellhyperplasie ist stets positiv für Basalzellmarker (Bostwick und Dundore 1997).
Abb. 24
Kleine Drüsen mit fast ausgefüllten Lumina. Die Zellen sind länglich mit wenig Zytoplasma und hyperchromatischen Kernen ohne Atypien. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
×
Basalzellkarzinome der Prostata zeigen dagegen ein deutlich infiltratives Wachstumsmuster und eine Stromadesmoplasie. Die Zellen sind klein, die Kerne hyperchromatisch, jedoch deutlich atypisch. Die Basalzellkarzinome sind immunhistologisch positiv für Basalzellmarker.
Atrophie und postatrophe Hyperplasie
Die prostatische Drüsenatrophie nimmt mit zunehmenden Alter der Patienten an Häufigkeit zu und kommt hauptsächlich in der peripheren Prostatazone vor. Atrophe Drüsen sind kleiner und unregelmäßiger geformt als normale Drüsen (Abb. 25). Insbesondere in Prostatastanzzylindern können atrophe Drüsenveränderungen eine differenzialdiagnostische Herausforderung zum Prostatakarzinom darstellen und ggf. den Einsatz von immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen erforderlich machen.
Abb. 25
Kleine Drüsen mit flachen Zellen mit wenig Zytoplasma und etwas vergrößerten Kernen. Die Kerne zeigen zum Teil kleine Nukleolen. Eine Basalzellschicht lässt sich teilweise erkennen. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung
×
Die postatrophe Hyperplasie ist charakterisiert durch eine zentrale atrophe dilatierte Drüse, umgeben von kleinen Azinusaggregaten und einer Stromafibrose. Histomorphologisch lässt sich nur eine Zelllage erkennen, die Zellen sind dabei klein und haben prominente und hyperchromatische Kerne. Nukleolen fehlen. Immunhistologisch lässt sich stets eine Basalzellschicht nachweisen (positiv für Basalzellmarker). Die Differenzialdiagnose zu einem Prostatakarzinom kann schwierig sein, die Karzinomdrüsen sind in der Regel kleiner und haben eine runde/ovale Form. Die Prostatakarzinomzellen zeigen außerdem größere, weniger chromatindichte Kerne mit Nukleolen. Die immunhistologischen Reaktionen für Basalzellmarker fallen in Prostatakarzinomen komplett negativ aus (Epstein und Netto 2007).
Atypische adenomatöse Hyperplasie
Die atypische adenomatöse Hyperplasie (AAH) kommt in der Transitionalzone der Prostata vor. Die AAH ist eine gut umschriebene Proliferation von kleinen bis mittelgroßen dicht gelagerten Azini. Die Zellen sind kubisch bis prismatisch und haben basal gelegene Kerne mit kleinen Nukleolen. Immunhistologisch lässt sich mit Basalzellmarkern eine fragmentierte Basalzellschicht nachweisen.
Die Diagnose der atypischen mikroglandulären Proliferation wird in der Biopsie gestellt und stellt die Indikation für eine Re-Biopsie dar.
Eine atypische mikroglanduläre Proliferation ist eine Beschreibung jener Läsionen, die atypisch und suspekt für das Vorliegen eines Karzinoms sind, aber zu klein sind oder keine ausreichenden zytologischen und/oder architektonischen Atypien für eine sichere Diagnose aufweisen (Epstein und Netto 2007). In der Biopsie ist typischerweise ein kleines Areal bestehend aus meist kleinen Drüsen mit Distorsionen, mit Kerngrößenvariabilität und -atypien sowie zum Teil mit Nukleolen zu sehen. Auch nach Einsatz immunhistochemischer Zusatzuntersuchungen ist eine sichere Zuordnung der atypisch imponierenden Zellen nicht immer mit letzter Sicherheit möglich.
Ursachen für die Diagnose der atypischen kleindrüsigen Proliferate können sein:
Immunhistologisch sind solche Proliferate meist negativ für AMACR (α-methylacyl-CoA-Racemase) und zeigen entweder eine komplett fehlende oder eine unterbrochene Basalzellschicht.
Abb. 26
Kleindrüsige Proliferate am Ende eines Stanzzylinders. Die Drüsen scheinen dicht gelagert zu sein. Die morphologischen Zellmerkmale lassen sich nur schwer erkennen. Die Diagnose der atypischen kleindrüsigen Proliferate wird in diesem Fall aufgrund artifizieller Gewebsveränderungen gestellt. HE-Färbung, 10× Objektivvergrößerung
Abb. 27
Prostatadrüsen mit chronischer und florider, granulozytärer Entzündung. Die Drüsen sind unterschiedlich groß, die Kerne vergrößert mit Nukleolen. Die Kerne sind jedoch basal gelegen, wenig Kernschichtung. HE-Färbung, 20× Objektivvergrößerung
×
×
Die ISUP empfiehlt die immunhistologische Abklärung für atypische kleindrüsige Proliferate bei Koexistenz eines Prostatakarzinoms in weiteren Biopsie-Fraktionen:
Bei Gleason-Score 3 + 4 = 7 in einer/mehreren Biopsien werden mögliche weitere 3 + 3 = 6 Karzinomfoci immunhistologisch abgeklärt.
Bei Gleason-Score 4 + 3 = 7 oder 4 + 4 = 8 in einer/mehreren Biopsien werden die möglichen weiteren 3 + 3 = 6 Karzinomfoci oder mögliche intraduktale Karzinomfoci NICHT immunhistologisch abgeklärt, da sich daraus keine klinische Konsequenz ergibt.
Bei Gleason-Score 3 + 3 = 6 in einer/mehreren Biopsien werden alle möglichen weiteren Karzinomfoci immunhistologisch abgeklärt, da die klinischen Konsequenzen zum Teil erheblich sind.
Die hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasie (HGPIN) gilt, insbesondere bei multifokalem Auftreten in Stanzbiopsien, als fakultative Vorläuferläsion und Indikatorläsion des Prostatakarzinoms und kommt häufig in der peripheren Zone der Prostata vor. Die Proliferation zeigt histomorphologisch und insbesondere zytologisch deutliche Ähnlichkeiten mit einem Prostatakarzinom. Immunhistologisch lässt sich aber noch eine komplette oder fragmentierte Basalzellschicht erkennen. Schwierigkeiten bereitet die Differenzialdiagnose einer HGPIN von einem duktalen Adenokarzinom, insbesondere in der Biopsie. Im Gegensatz zu HGPIN zeigen duktale Adenokarzinome ein deutliches invasives Verhalten mit Stromafibrose, evtl. auch mit perineuraler Ausbreitung und großen Drüsenfusionen. Außerdem lässt sich in duktalen Adenokarzinomen immunhistologisch meistens keine Basalzellschicht nachweisen.
Infiltration durch Karzinome anderer Primärlokalisation
Rektumkarzinom
Die direkte Infiltration der Prostata durch ein Rektumkarzinom ist selten aber möglich. Diese Karzinome zeigen einen drüsigen Aufbau mit reichlich Tumornekrosen. Zum Teil wird in der PAS-Färbung eine Muzinproduktion der Tumorzellen sichtbar. Immunhistologisch weisen die Tumorzellen zytoplasmatisch eine Expression von Zytokeratin 20 und nukleär von CDX2 oder Cadherin17 auf. Negativ verlaufen die immunhistologischen Untersuchungen mit Antikörpern gegen PSA, PAP und Androgenrezeptor (Amin et al. 2010).
Harnblasenkarzinom
Bei Harnblasenkarzinomen handelt sich in mehr als 90 % der Fälle um Urothelkarzinome. Diese zeigen häufig ein solides oder papilläres Wachstumsmuster und sind positiv für p63, GATA3, 34ßE12 und Zytokeratin 20, dagegen negativ für PSA, PAP und Androgenrezeptor.
Adenokarzinome der Harnblase sind relativ selten, kommen aber häufig im Harnblasenboden vor und infiltrieren in späteren Stadien die Prostata. Adenokarzinome der Harnblase zeigen immunhistochemisch eine Expression von Zytokeratin 20 und gelegentlich von Villin und CDX2. Die Reaktionen für Zytokeratin 7 und PSA sowie eine nukleäre Reaktion für ß-Catenin sind negativ. In seltenen Fällen wurde eine positive PAP-Reaktion beobachtet (Amin et al. 2010).
Metastasen
Metastasen andernorts lokalisierter Primärtumoren sind in der Prostata sehr selten. Als Primärlokalisationen solider Tumoren kommen in Betracht Lunge, Pankreas, Gallenblase, Niere, Hoden sowie Melanome der Haut (Bates und Baithun 2002). Für eine richtige Diagnose sind der klinische Kontext, die Histomorphologie sowie die immunhistologische Negativität des Tumors für PSA, PAP und Androgenrezeptor wichtig. Außerdem können zur genaueren Eingrenzung weitere organspezifische immunhistologische Reaktionen durchgeführt werden (Tab. 4).
Tab. 4
Immunhistologische Marker und die Expression in verschiedenen Organen
Primum
PSA, PAP, AR
CK7
S100-P
TTF-1
PAX8
CD10
CD117
Melan A
PLAP, SALL4
Lunge
-
+
−/+*
+
−/+*
-
−/+*
-
-
Pankreas
-
+
+
-
-
-
−/+*
-
-
Gallenblase
-
+
+
-
-
-
-
-
-
Niere
-
+/−
-
-
+
+
+/−
-
-
Hoden-Keimzelltumoren
-
-
-
-
-
−/+*
+
-
+
Haut (Melanome)
−/+**
-
-
-
-
+/−
+
+
-
*Ein kleiner Anteil der Tumoren kann positiv sein; ** Melanome können PSA-positiv sein; PSA prostataspezifisches Antigen; PAP prostataspezifische alkalische Phosphatase; AR Androgenrezeptor; CK7 Zytokeratin 7; S100-P S100 kalziumbindende Protein P; TTF1 Thyroid Transkriptionsfaktor 1; PAX8 paired box 8; CD10 Differenzierungscluster 10 (cluster of differentiation 10); CD117/c-kit Differenzierungscluster 117/c-kit (cluster of differentiation 117/c-kit); PLAP plazentale alkalische Phosphatase; SALL4 spalt-like Transkriptionsfaktor
Zusammenfassung
Prostatastanzen:
einzeln einbetten,
längs gestreckt,
mindestens 5 Schnittstufen.
Prostatektomiepräparate:
intakt in die Pathologie übersenden,
orientiert und möglichst vollständig einbetten.
Transurethrale Resektion:
mindestens 10 Kapseln des TUR-Materials einbetten,
vom Restmaterial pro 3 Gramm Gewebe je eine weitere Kapsel.
Lymphknoten:
getrennt nach anatomischer Entnahmelokalisation übersenden,
im Regelfall sollten mindestens 10 Lymphknoten untersucht werden.
weltweit akzeptierte Graduierung des Prostatakarzinoms,
zuletzt 2014 von ISUP aktualisiert.
Verschiedene Differenzierungsmuster werden mit einer Punktzahl bewertet.
Gleason-Score in der Prostatektomie: die beiden häufigsten Differenzierungsmuster werden addiert und ggf. ein kleinherdiges (<5 %) geringer differenziertes Muster als tertiärer Grad angegeben.
Gleason-Score in der Prostatastanze: Addition des „häufigsten“ und des „schlechtesten“ Differenzierungsmusters (Up-grade Regel).
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