Maligne Dickdarmtumoren

Klassische Adenom Karzinom Sequenz: Kolorektale Karzinome entstehen überwiegend aus intraepithelialen Neoplasien (IEN). Die IEN treten in Form von Adenomen auf. Adenome sind Vorläuferläsionen aus denen sich nach unterschiedlichen Zeitabständen (mehrere Monate bis Jahre) Adenokarzinome entwickeln können. Adenome werden nach WHO in niedriggradige (LGIEN = leichtgradige intraepitheliale Neoplasie) und hochgradige (HGIEN = hochgradige intraepitheliale Neoplasie) Formen eingeteilt. Die Adenomfrequenz ist mit 66–77 % im Rektosigmoid am höchsten und nimmt nach proximal hin ab.

Je nach histologischem Wachstumsmuster lassen sich als häufigste Form tubuläre Adenome mit >80 % tubulärem Baumuster (70–80 % aller Adenome) von villösen (>80 % villöse Strukturen) beziehungsweise tubulovillösen (20–80 % villöse Anteile) Adenomen (insgesamt ca. 20 % aller Adenome) unterscheiden. Das Konzept der Adenom-Karzinom-Sequenz wurde von Fearon und Vogelstein entwickelt und besagt, dass die überwiegende Zahl der kolorektalen Karzinome über mehrere Stufen genetischer Mutationen aus Adenomen hervorgeht. Es liegt eine Akkumulation von unterschiedlichen chromosomalen genetischen Veränderungen über die Zeit zugrunde. Molekulargenetisch steht an erster Stelle eine Inaktivierung des APC-Tumorsuppressorgens durch Mutation oder Genverlust, gefolgt von einer aktivierenden Mutation des K-Ras-Protoonkogens (Abb. I). Im weiteren Verlauf folgen Mutationen des DCC-Tumorsuppressorgens sowie die Inaktivierung des p53-Tumorsuppressorgens. (Abb. 1).

In den letzten Jahren wurde aufgrund molekularer Befunde gezeigt, dass neben der Adenom-Karzinom Sequenz weitere Entstehungswege bestehen. Dazu gehört die serratierte Karzinogenese (20–30 %) bei der Adenokarzinome aus sessilen serratierten Adenoms (SSA) hervorgehen sowie ein Mischtyp, der molekulare Charakteristika der beiden zuvor genannten Karzinogenesewege vereint und dessen Vorläuferläsionen das traditionelle serratierte Adenom (TSA) oder villöse Adenome sein können.

Die Schlüsselmutation für die alternative serratierte Route liegt in Mutationen im BRAF-Gen mit Störung der Apoptose der Kryptenepithelien, gefolgt von einer Seneszenz mit epigenetischen Promotor (CpG)-Methylierungen und konsekutiven Genausfällen (hMLH1, MGMT, p16) und der Entwicklung einer meist hohen Mikrosatelliteninstabilität.

Der serratierte Weg der Kolonkarzinogenese verläuft möglicherweise schneller, dies könnte sich in Zukunft auf die Empfehlungen zum Polypenmanagement auswirken. Es besteht eine Prädominanz für das rechtsseitige Kolon.

Neue Daten zur molekularen Charakterisierung kolorektaler Karzinome sind komplementär mit den oben beschriebenen Entstehungssequenzen. Das Cancer Genome Konsortium hat Daten erarbeitet (The Cancer Genome Network 2012), die zeigen, dass etwas 85% der kolorektalen Karzinome chromosomale Veränderungen aufweisen während 15% auf eStörungen der DNA-Reparaturmechanismen zurüchzuführen sind. Kennzeichen dieser Gruppe sind ein Ausfall der Färbung von Missmatch-Repair Proteinen (MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, oder PMS2), in der immunhistochemischen Färbung der Tumoren sowie eine hohe Mikrosatelliteninstabilität. Bei ca. 1/3 der Patienten liegt eine Keimbahnmutation vor (hereditäre, nicht polypöse kolerektale Karzinome), bei ca. 2/3 der Patienten liegt eine Methylierung vor allem von MLH1 zugrunde.

Bei den sporadischen Karzinomen auf dem Boden einer chromosomalen Instabilität finden sich 50 %, der Tumoren im Rektum, 30 % im Sigma, 10 % im Coecum/Colon ascendens und weitere 10 % im übrigen Kolon. Tumoren, die auf dem Boden einer DNA-Mikrosatelliteinstabilität auftreten oder aus serratierten Adenomen hervorgehen, sind hingegen häufig eher proximal lokalisiert.

Das kolorektale Karzinom entsteht in der Mehrzahl der Fälle sporadisch, das heißt durch erworbene Genmutationen in den Zellen der Darmschleimhaut. Monogen erbliche kolorektale Karzinome sind selten (weniger als 5 % aller kolorektalen Karzinome) (Abb. 2).

Von großer Bedeutung ist die Identifikation von Personen, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms aufweisen. Für diese Risikogruppen gelten gesonderte Empfehlungen in Bezug auf Vorsorge und Überwachung. Man unterscheidet drei definierte Risikogruppen:

Die Koloskopie sollte als Standardverfahren für die Vorsorge/Früherkennung des kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden. Bei Personen mit durchschnittlichem Darmkrebsrisiko, die keine Koloskopie wünschen, sollte ein fäkaler okkulter Bluttest jährlich durchgeführt werden. Die Überlegenheit der Koloskopie zeigte sich in einer Fallkontrollstudie (Nishihara et al. 2013).

Die derzeitige Darmkrebsvorsorge besteht aus

Durch die koloskopische Polypektomie kann die Inzidenz von Darmkrebs um 66–90 % gesenkt werden.

Insbesondere Tumoren des tiefen Rektums können der Digitaluntersuchung zugänglich sein. 10 % aller kolorektalen Karzinome sind digital tastbar. 60 % sind durch Rektosigmoidoskopie erfassbar, der Rest nur durch eine komplette Koloskopie.

Im Labor zeigt sich recht unspezifisch eine Eisenmangelanämie, die dann auf den latenten Blutverlust durch den Tumor zurückzuführen ist und zu Adynamie und genereller Leistungsminderung führt.

Bei Blutbeimischung zum Stuhl sollte man sich nie mit der Diagnose Hämorrhoiden zufrieden geben. Hier sollten – genau wie bei jeder plötzlichen Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter über 40 Jahre – immer eine digitale Untersuchung und eine vollständige Koloskopie durchgeführt werden.

Die komplette Koloskopie stellt das Standardverfahren zur Detektion kolorektaler Polypen und Karzinome dar (Abb. 3). Sie besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden eines kolorektalen Karzinoms und von kolorektalen Polypen.

Bei einem positiven fäkalen Okkultbluttest (FOBT) oder zur Abklärung eines Tumorverdachts ist die komplette Koloskopie der Goldstandard. Es besteht hierbei die Möglichkeit sowohl der Biopsieentnahme zur histologischen Diagnostik als auch der Polypektomie als gleichzeitige therapeutische Intervention.

Die komplette Koloskopie sollte erfolgen, da hiermit auch Adenome und Karzinome im rechten Hemikolon erkannt werden können. Relevante neoplastische Läsionen proximal des Sigmas findet man in 25–55 %.

Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tumors kann präoperativ zusätzlich eine CT- oder MR-Kolonographie erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.

Die Basisuntersuchungen des präoperativen Stagings des kolorektalen Karzinoms umfassen die Ultraschalluntersuchung des Abdomens und die konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen.

Im Falle eines unklaren Befunds oder des Verdachts auf Fernmetastasen oder Infiltration von Nachbarorganen oder umgebende Strukturen soll ein Mehrzeilen-CT des Abdomens und Beckens bzw. im Falle des Verdachts auf Lungenmetastasen ein CT des Thorax durchgeführt werden.

Der CEA-Wert sollte präoperativ bestimmt werden. Bei etwa 30 % aller kolorektalen Karzinome ist der Tumormarker CEA zum Zeitpunkt der Erstdiagnose erhöht. Insbesondere in der Tumornachsorge ist dieser Tumormarker ein zuverlässiger Hinweis auf ein Rezidiv.

Beim Rektumkarzinom sollte die starre Rektoskopie mit Höhenangabe des Tumorunterrandes obligater Bestandteil der präoperativen Diagnostik sein. Zum lokalen Staging eines Rektumkarzinoms sollte vorzugsweise eine MRT, im Falle eines mutmaßlichen T1-Karzinoms eine Endosonographie durchgeführt werden. Das MRT des Beckens ist die bevorzugte Methode für die Lokaldiagnostik des Rektumkarzinoms, die eine Darstellung der zirkumferenziellen Faszie ermöglicht. Bei umschriebenen Tumoren ist die rektale Endosonographie weiterhin die Methode der Wahl um nachzuweisen, ob bereits ein invasiver Tumor vorliegt und um einen lokoregionalen Lymphknotenbefall zu detektieren.

Die Sphinktermanometrie kann in unklaren Fällen eine Entscheidung bezüglich des Sphinktererhaltes erleichtern.

Bei Verdacht auf eine Infiltration der Blase kann eine Zystoskopie hilfreich sein. Bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Uterus oder Adenexe sollte eine gynäkologische Untersuchung erfolgen.

Aufgrund der unterschiedlichen Stadien und des Allgemeinzustandes ergibt sich die unterschiedliche Prognose der Tumoren. Auf der Basis der TNM-Kriterien (Tab. 2) erfolgt die Klassifikation der Größe des Primärtumors und der Metastasierung. Die Einteilung der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) fasst diese Kriterien in Stadien zusammen (Tab. 3).

Kolonkarzinome ohne Hinweis auf eine Fernmetastasierung können durch eine onkologische Resektion unter Mitnahme des zugehörigen Lymphabflussgebietes potenziell kurativ behandelt werden. Für den Fall des Nachweises von lokoregionären Lymphknotenmetastasen (N+) kann durch eine adjuvante Chemotherapie das Risiko für eine Fernmetastasierung im Verlauf reduziert und das Gesamtüberleben verbessert werden. Als Standard gilt aktuell eine Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU) und Oxaliplatin für sechs Monate. Alternativ zu 5-FU kann auch das orale Fluoropyrimidin Capecitabin verabreicht werden. Ältere Patienten >70 Jahre oder Patienten mit Komorbiditäten können mit einer 5-FU- oder Capecitabin-Monotherapie behandelt werden. Der Gewinn im Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Operation ist beim Kolonkarzinom im Stadium II mit etwa 3 % absolut deutlich geringer als im Stadium III. Daher wird im Stadium II nicht generell eine adjuvante Chemotherapie empfohlen, sondern ist bestimmten Hochrisikokonstellationen (wie z. B. bei Tumorperforation, stenosierendem Tumor, schlechtem Grading, Lymphgefäßinvasion) vorbehalten.

Beim Rektumkarzinom können sehr frühe Tumoren (T1, sm1–2) durch eine transanale endoskopische Mikrochirurgie (TEM) reseziert werden. In den frühen Stadien (T1–2, N0) erfolgt eine offene oder laparaskopische Resektion. Dabei ist für ein gutes Ergebnis in Bezug auf niedrige Lokalrezidivraten die Technik der totalen mesorektalen Exstirpation (TME) entscheidend, bei der eine En-Block-Resektion des Rektums unter Respektierung der Hüllfaszien erfolgt.

Zeigt sich beim Rektumkarzinom entgegen den Ergebnissen des präoperativen klinischen Stagings im Operationspräparat eine Lymphknotenmetastasierung, wird eine adjuvante Radiochemotherapie (mit 5-FU) gefolgt von einer 5-FU-basierten Chemotherapie angeschlossen. Wird bereits im initialen klinischen Staging ein lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom diagnostiziert (T3–4 und/oder N+), so ist die Durchführung einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (mit 5-FU) als Therapiestandard anzusehen. Diese Maßnahme führt zu einer signifikanten Verbesserung der Lokalrezidivraten im Vergleich zur früher gebräuchlichen adjuvanten Radiochemotherapie und des Sphinktererhalts durch eine Tumorverkleinerung vor allem bei tiefsitzenden Karzinomen. Alternativ kann eine neoadjuvante Kurzzeitbestrahlung mit fünfmal 5 Gy zur Anwendung kommen, die ebenfalls zu einer Senkung der Lokalrezidivrate führt. Dabei ist allerdings keine Verkleinerung der Tumoren zu erwarten, da sich die Operation bei diesem Konzept direkt und ohne zeitliche Verzögerung an die Bestrahlung anschießt.

Für Patienten im Stadium IV wurden vier klinische Gruppen definiert, die sich in der Behandlungsintention deutlich unterscheiden (Tab. 4).

So kann bei einem Teil der Patienten im Stadium IV noch ein kuratives Therapiekonzept verfolgt werden (Gruppe 0 und 1, Tab. 4). Dies betrifft Patienten mit primär resektablen Leber- oder Lungenmetastasen (Gruppe 0). In der Regel wird hier nach der Metastasenresektion eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin über sechs Monate angeschlossen, auch wenn die Datenlage dazu sehr schwach ist. Ein alternatives Vorgehen stellt hier eine perioperative Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin dar. Sollten die Metastasen primär nicht resektabel sein, kann in bis zu 20 % der Patienten durch eine neoadjuvante Chemotherapie eine Verkleinerung und damit eine sekundäre Resektabilität erreicht werden (Gruppe I). Dabei werden intensive Kombinationschemotherapien eingesetzt, wie zum Beispiel eine Kombinationschemotherapie mit einem EGFR-Antikörper (beo-Wildtyp-Ras-Situation) oder eine chemotherapeutische Dreifachkombination wie FOLFOXIRI mit oder ohne Bevacizumab (Abschn. 6.2), die hohe Remissionsraten erzielen können. Sekundär resezierte Patienten haben eine ähnliche Prognose wie Patienten, bei denen eine primäre Resektion möglich ist. Bei 10–20 % der Patienten kann damit ein Langzeitüberleben (>5 Jahre) erreicht werden.

In der palliativen Situation bei metastasierter Erkrankung (Gruppe 2 und 3) stehen die Erhaltung der Lebensqualität und die Verlängerung des Überlebens im Vordergrund. Es ist gut belegt, dass beides durch eine palliative Chemotherapie erreicht werden kann.

Es stehen Monochemotherapien mit 5-FU, Capecitabin oder Irinotecan zur Verfügung. Bei Patienten der Gruppe 3 kann eine Monochemotherapie mit einem Fluoropyrimidin, die mit weniger Nebenwirkungen verbunden ist, zum Einsatz kommen. Eine Kombination mit Bevacizumab erhöht die Wirksamkeit. Bei Patienten der Gruppe II werden in der Regel Kombinationschemotherapien (5-FU/Oxaliplatin: FOLFOX, Capecitabin/Oxaliplatin: XELOX bzw. 5-FU/Irinotecan: FOLFIRI, Capecitabin/Irinotecan: XELIRI) verwendet, die eine höhere Wirksamkeit aufweisen, aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden sind.

Weiterhin stehen monoklonale Antikörer (AK) zur Verfügung: Bevacizumab ist gegen den „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) gerichtet und hemmt die Tumorangiogenese. Bevacizumab wird in der Regel in Kombination mit einer Chemotherapie eingesetzt. Mit Aflibercept wurde darüber hinaus ein neues antiangiogen wirksames Fusionskonstrukt zugelassen. Cetuximab und Panitumumab sind gegen den „Epidermal Growth Factor Receptor“ (EGFR) gerichtet. Sie beeinflussen sowohl die Tumorzellen als auch das Tumorstroma und sind in der Monotherapie und in Kombination mit einer Chemotherapie wirksam. Eine wichtige Voraussetzung für ihren Einsatz ist das Vorliegen einer Wildtypsituation bezüglich der Mutationen in den Ras-Genen (K-Ras und N-Ras), die vor der Therapie obligat untersucht werden müssen, da Patienten mit Ras-mutierten Tumoren nicht von EGFR-Antikörpern profitieren. Neuere Daten deuten an, dass eine Kombination bestehend aus Chemotherapie und einem EGFR in der ersten Therapielinie in Bezug auf das Gesamtüberleben einer Kombination von Chemotherapie und Bevacizumab überlegen ist. Diese Daten stehen allerdings im Widerspruch zu den Ergebnissen einer amerikanischen Studie. In der zweiten Therapielinie nach Vortherapie mit FOLFOX mit oder ohne Bevacizumab ist das neue antiangiogen wirksame Fusionskonstrukt Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI zugelassen.

Für ausgedehnt vorbehandelte Patienten steht seit weiterhin seit Kurzem der Multityrosinkinase Inhibitor Regorafenib als orale Therapie zur Verfügung. Grundsätzlich richtet sich die Intensität der Therapie nach den klinischen Erfordernissen. Es zeichnet sich ab, dass eine Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-L1 Antikörper Pembrolizumab) bei kolorektalen Karzinomen mit hoher Mutationslast (verursacht durch defiziente mismatch repair Mechanismen) in der Zukunft einen wichtige Stellenwert gewinnen wird (Le et al. 2015). Eine Zulassung ist bislang aber noch nicht erfolgt.

Die Wahl der Substanzen für die weiteren Therapielinien richten sich nach der initial gewählten Therapie, wobei versucht wird, im Laufe der Behandlung möglichst alle zur Verfügung stehenden Substanzen einzusetzen.

Während früher die Therapie in den einzelnen Therapielinien bis zur Progression fortgeführt wurde, gewinnen aktuell unterschiedliche Strategien zur Therapiedeeskalation an Bedeutung, die Nebenwirkungen reduzieren, ohne die Therapieeffizienz negativ zu beeinflussen.