Definition
Die
benigne Prostatahyperplasie (
BPH)
bezeichnet ausschließlich die histologische Diagnose und wird oft fälschlich als Synonym für
Blasenfunktionsstörungen des Mannes verwendet.
Diese werden jedoch besser als Symptome des unteren Harntraktes (
LUTS,
lower urinary tract symptoms ) bezeichnet (Oelke et al.
2013; Berges et al.
2009; Gabuev und Oelke
2011). In der Terminologie unterscheidet man die benigne Prostatavergrößerung (benign prostate enlargment, BPE) von der urodynamisch messbaren Blasenauslassobstruktion (bladder outlet obstruction, BOO). Eine BPE als Ursache einer BOO wird benigne Prostataobstruktion (benign prostate obstruction, BPO) genannt. Während man im angloamerikanischen Raum bei LUTS aufgrund von BPH auch von LUTS suggestive of BPH spricht, hat sich in den deutschsprachigen Ländern der Terminus
benignes Prostatasyndrom (
BPS) etabliert.
Ätiologie und Epidemiologie
Die
Pathophysiologie der BPH ist multifaktoriell. Fortschreitendes Alter, gestörte Balance im Androgen-/Östrogen-Haushalt und genetische Einflüsse gelten als ätiologisch gesicherte Faktoren (Oelke et al.
2013; Berges et al.
2009; Gabuev und Oelke
2011).
Diverse ältere Autopsie-Studien konnten zeigen, dass bereits 8 % der Männer zwischen 30 und 39 Jahren eine histologisch verifizierte BPH aufwiesen. Ca. 50 % der zwischen 50 und 59-Jährigen und bis zu 80 % der 70–79-jährigen sind von einer BPH betroffen. Die
Prävalenz steigt demnach ab dem 30. Lebensjahr um 10–15 % pro Dekade an. (Guess et al.
1990; Arrighi et al.
1991).
Das Gewicht der Prostata beträgt bei Geburt ca. 2 g und vergrößert sich in der
Pubertät auf rund 15–20 g. Bis zum Ende der 3. Dekade bleibt dieses dann mit 20 g relativ konstant, um dann progredient auf bis zu 60 g in der 8. Dekade anzusteigen (Berry et al.
1984). Primär kommt es zu einer Zunahme von stromalen und epithelialen Zellen in der periurethralen Zone und in der Transitionszone der Prostata. Diverse Stimuli induzieren eine stromale Reaktion und konsekutiv entwickelt sich eine fibroadenomatöse Hyperplasie mit simultaner Vermehrung von Drüsen im Gewebe. Untersuchungen von Cunha et al. ergaben als Zielorgan der
androgenen Steroidstimulation das Mesenchym.
Während die periurethralen Knoten hauptsächlich aus Stromazellen bestehen, sind die Knoten der Transitionszone meist Drüsengewebe. Die erhöhte Zellzahl entsteht aus der Summe erhöhter epithelialer und stromaler Zellproliferation und vermindertem programmierten Zelltod. In mehreren Modellen konnte eine intensive parakrine Kommunikation zwischen diesen beiden Zelltypen festgestellt werden. Dabei sollen Stromazellen und extrazelluläre Matrix einen Regulatorcharakter auf die Epithelzellen der Prostata besitzen. So gibt es wiederum Hinweise, dass unkontrolliertes Wachstum der BPH möglicherweise durch eine defekte Stroma-Epithel-Kommunikation verursacht wird. Diese Dysregulation könnte eine erneute induktive Potenz des Prostatastromas bewirken. Durch die vermehrten Stromazellen und dem damit verbundenen vermehrten Anteil an glatter Muskulatur in der Prostata, erhöht sich die durch Muskelkontraktion ausgelöste Obstruktion. Reguliert werden diese Muskelzellen über α1A-Adrenorezeptoren sowie Typ 4 und 5 der Phosphodiesterase.
Stimuliert wird die Zellproliferation von Faktoren wie
Androgenen,
Östrogenen, Wachstumsfaktoren, der Stroma-Epithel-Interaktion sowie diversen
Neurotransmittern. Allerdings ist noch unklar, inwieweit sich diese Faktoren auf den Prozess der Hyperplasie auswirken. Während in der Anfangsphase der BPH eine rasche Proliferation der Prostatazellen zu erkennen ist, zeigt sich bei fortgeschrittener BPH eher weniger aktives Zellwachstum, dafür aber eine erhöhte Expression von antiapoptotischen Genen (z. B. BCL 2). Entscheidend für die Entwicklung einer BPH ist daher das Verhältnis zwischen Zellproliferation und Zelluntergang.
Durch Hyperplasie der Prostata erhöht sich der urethrale Widerstand, der sich negativ auf die Blasenfunktion auswirkt. Als Folge dieser Obstruktion kommt es zu einer Verminderung der Detrusorfunktion und konsekutiver pathologischer Miktion. Nicht nur das Auftreten einer BPH mit infravesikaler Obstruktion und Ihre Folgen auf die Blasenfunktion erklären die LUTS-Symptomatik der Patienten. Neben Muskelzellhypertrophie, Detrusor-Kollageneinlagerungen (Trabekulierung) sind es intra- und extrazelluläre Veränderungen der alternden Blase (mitochondriale Dysfunktion, vaskuläre Veränderungen, Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems etc.), die die entsprechende Symptomatik auslösen.
Patienten mit BPH haben oftmals konkordant eine Inflammation des Prostatagewebes. Es gibt Studien, die eine Assoziation zwischen der Prostatavergrößerung,
Prostatitis und International Prostate Symptom Score (IPSS) berichten.
Androgene
Unter der Wirkung von
Testosteron und
DHT (
Dihydrotestosteron) entwickelt sich die Prostata bis zur 15. Embryonalwoche. Dabei wirken
Androgene hauptsächlich auf mesenchymale, epitheliale Zellen und
Östrogene auf stromale (bindegewebige) Zellen.
Obwohl
Androgene keine BPH verursachen, da sie kein direktes mitogenes Potenzial besitzen, dürfte ihre Anwesenheit für die Entwicklung der Prostata essentiell sein wie folgende Erkenntnisse belegen:
Eine direkte Korrelation zwischen Serumtestosteron, PSA-Werten (PSA,
prostataspezifisches Antigen) und Prostatavolumen konnte jedoch bis heute nicht gefunden werden (Marberger et al.
2006).
Zu 90 % liegen
Androgene in der Prostata als DHT vor.
Testosteron und DHT binden am selben
Androgenrezeptor, wobei DHT eine höhere
Affinität aufweist. Dieser Androgenrezeptor
-Komplex führt über diverse Signalwege zu einer erhöhten Proteinsynthese. Die eigentliche Wirkung auf die Prostata erfolgt über Regulierung von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren auf indirekte auto- und parakrine Signalwegen.
Ein Hauptfaktor für Zellproliferation der Prostata ist das
Enzym 5α-
Reduktase. Man unterscheidet 2 Formen: Während sich Enzyme vom Typ 1 vorwiegend in Leber, Haut außerhalb des Genitalbereichs und Teilen des Gehirns finden, katalysiert Typ 2 die Konversion von
Testosteron in DHT im Prostatagewebe, Haarfollikel und weiteren androgensensitiven Gebieten des Körpers. Typ 2 5α-Reduktase in den Stromazellen der Prostata nehmen eine Hauptrolle in der Entwicklung der androgen-abgängigen Hyperplasie ein. Es konnte gezeigt werden, dass eine gesteigerte Aktivität dieser Typ 2-Isoform eine BPH bewirken kann. Zu beachten ist jedoch, dass Männer mit BPH keine erhöhten DHT-Spiegel aufweisen (verglichen mit jenen ohne vergrößerte Prostata). Studien konnten zudem belegen, dass der Serumtestosteronspiegel keinen Einfluss auf die Entstehung einer BPH hat, wohl aber, dass trotz des natürlichen Sinkens der Testosteronspiegel im Alter die intraprostatische DHT-Konzentration aufrecht erhalten bleibt, was wiederum auf die Typ 2-Isoform rückschließen lässt. Testosteron ist somit essentiell für die Entstehung einer BPH, aber nicht ursächlich (Walsh et al.
1983).
Östrogene
In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass
Östrogene eine Rolle bei der Pathogenese der BPH spielen. Als Ursache vermutet man, dass Östrogene durch Induktion von Androgenrezeptoren diese für
Androgene „sensitivieren“.
Differenziert werden 2 verschiedene Östrogenrezeptoren (ER): Während man ER-α in den Stromazellen findet, werden ER-β vor allem in den Epithelzellen der Prostata exprimiert.
Generell erhöht sich im Alter der Östrogenspiegel, sowohl absolut als auch in Relation zum Testosteronspiegel. In mehreren Studien wurden bei Patienten mit BPH erhöhte Östrogenwerte festgestellt, zudem korreliert die Östrogen/Testosteron-Ratio positiv mit dem Prostatavolumen (Partin et al.
1991).
Wachstumsfaktoren
Durch die erhöhte Expression von Faktoren wie FGF (fibroplastic growth factor ), KGF (keratocyte growth factor ), EGF (epidermal growth factor) , IGF (insulin-like growth factor) oder TGF-α (transforming growth factor alpha) kommt es zur Zellproliferation und simultaner Inhibition der
Apoptose. Die physiologische Homöostase von Proliferation und Zelltod wird zugunsten der Proliferation verschoben. Auch lokale Entzündungsfaktoren können über eine Zytokin-mediierte T-Zellantwort die Zellproliferation und Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten anregen.
Bislang konnten folgende Wachstumsfaktoren in den Zusammenhang mit Prostatawachstum gebracht werden: FGF-2, acidic FGF (FGF-1), Int-2 (FGF-3), KGF, FGF-7, TGF-α und EGF (epidermal growth factor). Obwohl keine erhöhte Proliferation bei der BPH zu beobachten ist, ist es sehr wahrscheinlich, dass Wachstumsfaktoren eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der BPH spielen. Dabei ist zu erwähnen, dass besonders KGF bzw. FGF-7 eine führende Rolle im Stroma-Epithel-Regulationsprozess spielen könnte. Hinweise deuten auf einen DHT-verstärkenden Effekt durch diese Wachstumsfaktoren, wobei TGF-β, welcher normalerweise die Proliferation von Epithelzellen hemmt, herunterreguliert wird.
Diagnostik
Bei Verdacht auf ein BPS sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden.
Anamnese
Der erste Schritt sollte die Erhebung einer allgemeinen und urologischen Anamnese inklusive Miktionsanamnese sein. Des Weiteren müssen frühere Operationen (urologische Eingriffe, Strikturen, Traumata), neurogene Erkrankungen (
Diabetes mellitus -assoziierte Neuropathie, neurochirurgische Operationen,
Morbus Parkinson) und Medikamente mit urologischen Nebenwirkungen (
Anticholinergika,
Antidepressiva,
Neuroleptika oder Sympathomimetika) abgefragt werden. Die Erhebung einer Familienanamnese sowie Fragen nach
sexuellen Funktionsstörungen (sexuelle Dysfunktion) geben zusätzliche Information.
Symptomquantifizierung mittels Fragebogen (IPSS)
Von den vielen verschiedenen Fragebögen und Instrumenten zur Evaluierung von Leidensdruck,
Lebensqualität und Symptomatik hat sich der
Internationale Prostatasymptome Score (
IPSS,
international prostate symptom score) am meisten bewährt. Unterschieden wird zwischen
Weitere häufig verwendete validierte Fragebögen sind zum Beispiel The International Consultation on Incontinence Questionnaire (ICIQ-MLUTS) und Danish Prostate Symptom Score (DAN-PSS).
Körperliche Untersuchung
Neben der üblichen physikalischen Untersuchung und einer genauen Begutachtung des Urogenitaltrakts liegt der Schwerpunkt auf einem gezielten urologisch-neurologischen Status (Sphinktertonus des Anus, Bulbokavernosusreflex sowie motorischer und sensorischer Status des Dammes, des Genitales und der unteren Extremitäten) sowie der digitorektalen Untersuchung (DRU). Mit Hilfe der DRU lassen sich Aussagen über Größe, Konsistenz und mögliche Druckdolenz der Prostata und im Falle eines Prostatakarzinom-suspekten Befunds das klinische T-Stadium ableiten.
Urindiagnostik
Untersucht werden Harnmenge, Farbe und Harninhaltsstoffe mittels
Urinsediment oder Harnteststreifen. Bei speziellen Indikationen kann zusätzlich eine
Urinkultur angefordert werden. Mittels Harnstreifen oder Mikroskopie können ein Harnwegsinfekt oder eine Hämaturie als Ursache ausgeschlossen werden. Die Glukosurie ist ein wegweisendes Zeichen für eine potenzielle
Diabetes mellitus-Neudiagnose.
PSA (prostataspezifisches Antigen)
Die Bestimmung des PSA-Werts beim BPS ist empfohlen, sofern eine Krebsdiagnose das Behandlungskonzept ändern würde. Im Rahmen einer BPH korreliert PSA gut mit Prostatavolumen, außerdem konnte ein höherer PSA Wert ab 1,4 ng/ml als Risikofaktor der klinischen Progression (Entwicklung eines akuten Harnverhalts, Notwendigkeit eines invasiven Eingriffs im Verlauf) identifiziert werden.
Uroflowmetrie
Diese Harnstrahlmessung ist hinweisend für eine Blasenauslassobstruktion (BOO), Harnröhrenstriktur oder Detrusorunterfunktion. Gemessen wird die Harnflussrate, also die geförderte Menge an Harn pro Zeiteinheit. Der maximale Harnfluss (Qmax) ist volumenabhängig und darf daher nur im Zusammenhang mit dem entleerten Harnvolumen interpretiert werden. Das minimale Miktionsvolumen sollte 150 ml betragen.
Neben der Qmax gibt vor allem der Kurvenverlauf der Harnstrahlmessung wichtige Hinweise auf die Ätiologie der Blasenentleerungsstörung. Als Differenzialdiagnose einer verminderten Uroflowmetrie ist ein hypokontraktiler Detrusormuskel und somit eine neurogene Blasenentleerungsstörung auszuschließen (OAB, overactive bladder , überaktive Blase; Kap. „Pathophysiologie von Blasenfunktionsstörungen“).
Bildgebende Verfahren
Sonographie der Blase
Neben der Beurteilung von Größe, Wanddicke, Divertikeln oder einer endovesikal wachsenden Hyperplasie wird die
Restharnmenge bestimmt. Restharnmengen alleine sollten jedoch nur im Zusammenschau beurteilt werden und nie alleiniges Kriterium für die Etablierung einer Therapie sein. Diese wird in Annäherung nach der
Formel von Orgaz berechnet:
$$ \mathit{\textsf{Restharn}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}\textsf{3}}\right)=\mathit{\textsf{Blasenbreite}}/\mathit{\textsf{2}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}}\right)\ \mathit{\textsf{x}}\ \mathit{\textsf{H}\ddot{\textsf{o}} \textsf{he}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}}\right)\ \mathit{\textsf{x}}\ \mathit{\textsf{12}},\mathit{\textsf{56}} $$
Im klinischen Alltag hat sich die
Formel nach Weitzel durchgesetzt:
$$ \mathit{\textsf{Restharn}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}\textsf{3}}\right)=\mathit{\textsf{Blasenbreite}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}}\right)\ \mathit{\textsf{x}}\ \mathit{\textsf{Blasenh}}\ddot{\textrm{o}}\mathit{\textsf{he}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}}\right)\ \mathit{\textsf{x}}\ \mathit{\textsf{Blasentiefe}}\ \left(\mathit{\textsf{cm}}\right)\ \mathit{\textsf{x}}\ \mathit{\textsf{0}},\mathit{\textsf{52}} $$
Ursachen für Restharn sind mannigfaltig: Neben neurogenen Entleerungsstörungen, Obstruktionen, können detrusorwirksame Medikamente (
Antihistaminika,
Antidepressiva,
Neuroleptika,
Anticholinergika und β-Sympathomimetika) ursächlich sein.
Sonographie der Prostata
Die Prostata lässt sich sonographisch sowohl transabdominal als auch transrektal untersuchen, wobei der
transrektale Ultraschall (
TRUS) der
Goldstandard ist. Beurteilt werden das Volumen und dadurch das Progressionsrisiko des BPS sowie die Wahl des Therapieverfahrens.
Sonographie der Nieren
Zum Ausschluss eines BPS-bedingten Harnstaus bzw. der Vd.a.
Niereninsuffizienz oder
Nierenversagen wird ein Ultraschall der oberen Harnwege durchgeführt. Falls durch Anamnese, körperliche Untersuchung,
Urinstatus der Verdacht auf eine Nierenerkrankung gegeben oder eine Bildgebung mit Kontrastmittel indiziert ist, muss vorher das Serum-Kreatinin bestimmt werden.
MRT der Prostata
Das multiparametrische MRT der Prostata (mpMRT) hat in der Abklärung/Diagnostik eines BPS aktuell keinen Stellenwert. Bei zeitgleichem Prostatakarzinomverdacht ist es jedoch, vor allem vor einer geplanten Prostatabiopsie, eine Standarduntersuchung.
Weiterführende Diagnostik
Neben der Basisdiagnostik können bei bestimmter Indikation und offenen Fragen noch weitere Untersuchungen veranlasst werden.
Miktionstagebuch/protokoll
Ein Miktionstagebuch oder -protokoll ist Indiziert bei unklarer Miktionsanamnese und zur Abschätzung der Trinkmenge des Patienten. Über mindestens 3 Tage werden Miktionszeiten, Miktionsvolumen, Flüssigkeitseinnahmen sowie Inkontinenz-Episoden bzw. das Wechseln der Einlage erhoben.
Druck-Fluss-Studie
Die Druck-Fluss-Studie
dient zur Unterscheidung zwischen BOO und Detrusorinsuffizienz, vor allem bei jüngeren (<50 Jahre) und älteren (>80 Jahre) Patienten sowie Patienten mit neurologischen Begleiterkrankungen. Weitere Bedeutung kommt der Druck-Fluss-Studie im Rahmen eines BPS lediglich bei dem Verdacht einer anderer zu Grunde liegender Ursache der vorhandenen
LUTS bzw. ihrer Diagnose zu. Zudem wird eine Druck-Fluss-Studie bei geringen Harnmengen (maximal 150 ml), hohen Restharnmengen (>300 ml) oder Qmax>10 ml/s bei vorherrschenden Symptomen der Entleerungsphase eingesetzt.
Messung der Detrusordicke und intravesical prostatic protrusion (IPP)
Das sonographische Vermessen der Detrusordicke und IPP sollte nicht für weitere Entscheidungen oder Therapieoptionen herangezogen werden. Voraussetzung ist eine Blasenfüllung von mindestens 250 ml. Mit dieser nicht invasiven Methode kann die BOO beurteilt werden. Dabei gibt es keinen Unterschied, ob die Vorder-, Rück-, Seitenwand oder der Blasendom gemessen wird. Je höhergradiger die Obstruktion, desto dicker die (kompensatorische) Detrusordicke.
Bei der IPP wird das Hervorragen eines potenziell vorhandenen Mittellappens der Prostata in die Blase gemessen. Ausgehend vom Blasenhals wird die maximale Ausdehnung in die Blase in mm angegeben.
Urethrozystographie (Urethrozystogramm)
Mit Hilfe von Kontrastmittel, das retrograd in die Harnröhre injiziert wird, können die Urethra und die Blase radiologisch dargestellt werden. Beurteilt werden eventuelle Engstellen der Harnröhre (Strikturen). Die Methode wird bei endoskopisch-anatomisch nicht passierbaren Verhältnissen sowie zur näheren anatomischen Objektivierung einer Striktur (Länge, Lage) angewendet.
Urethrozystoskopie
Mittels einer Urethrozystoskopie werden Harnröhre und Harnblase auf Obstruktionen, Strikturen, Tumoren oder eine Makrohämaturie abgeklärt. Bevor die Diagnose einer BPH gestellt wird, sollte man mittels diagnostischer Tests etwaige Differenzialdiagnosen ausschließen können: Striktur der Urethra, Blasenhalskontraktur, Tumoren der Blase/Prostata, Steinleiden, Harnwegsinfekte/
Prostatitis, hyperaktive Blase. Somit stellt die Urethrozystoskopie nur eine diagnostische Methode zum Ausschluss anderer Ursachen dar (z. B. Blasentumor, Strikturen.)
