2-Ketoisocapronsäure

2-Oxoisocapronsäure; 2-Oxoisocapronat; KIC

2-oxoisocaproic acid

Die verzweigtkettige 2-Oxosäure ist ein Intermediat im Stoffwechsel der Aminosäure Leucin.

C₆H₁₀O₃; Strukturformel:

130,14 g.

2-Ketoisocapronsäure ist das Transaminierungsprodukt der verzweigtkettigen Aminosäure Leucin. Im zweiten Schritt des Katabolismus der Aminosäure Leucin, der letztlich über Acetyl-Co A in den Citratzyklus mündet, wird das Transaminierungsprodukt 2-Ketoisocapronsäure durch den Multienzymkomplex Verzweigtkettige 2-Oxosäuren Dehydrogenase (BCKDH) zu Isobutyryl-Coenzym A umgesetzt.

Die BCKDH setzt sich aus 3 Untereinheiten zusammen:

2-Ketoisocapronsäure verteilt sich in allen Körperflüssigkeiten. Sie wird renal ausgeschieden.

Ein Defekt einer der 3 Untereinheiten der BCKDH resultiert im Krankheitsbild der Ahornsirupkrankheit (MSUD). Labordiagnostisch wird ein Anstieg verzweigtkettiger 2-Oxo- und 2-Hydroxysäuren im Plasma, Urin und CSF detektierbar. Erhöhungen finden sich ebenfalls bei einem Defekt der Dihydrolipoyl-Dehydrogenase (E3). Dabei sind gleichzeitig die Funktionen des 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase- und des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes defekt und führen zur Akkumulation weiterer pathologischer Säuren (Laktat, Pyruvat, 2-Oxoglutarat). Bei einem Defekt der BCKDH ist die Ratio der toxischen 2-Oxosäure zur korrespondierenden Aminosäure unter den verzweigtkettigen Aminosäuren (Leucin, Isoleucin, Valin) für Leucin das höchste.

2-Ketoisocapronsäure ist extrem neurotoxisch. In-vitro-Studien deuten unter anderem auf eine Beeinflussung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke hin, in deren Folge es zu einer Störung des Transports von zerebral bedeutenden Aminosäuren mit fatalen Folgen für die Biosynthese und die normale Funktion von Neurotransmittern sowie für das Hirnwachstum kommen kann. Auch eine Glutamat/Glutamin-Depletion im Gehirn wird mit einer Beeinträchtigung von Transaminierungsreaktionen durch 2-Ketoisocapronsäure in Verbindung gebracht.

Die 2-Ketoisocapronsäure ist ab Plasmakonzentrationen von 1 mmol/L wesentlich für die zerebrale Toxizität verantwortlich.

Urin, in Ausnahmefällen Liquor oder Plasma.

Retentionsindex RI: 1621 (syn), 1646 (anti)

M+ (m/z): 397

Quant Ion (m/z): 181

Conf. Ion (m/z): 382

Internationale Einheit mmol/mol Kreatinin (Urin)

μmol/L (Plasma, Liquor)

<2 mmol/mol Kreatinin.

Pathologischer Bereich: 400–4400 mmol/mol Kreatinin.

Unerklärliche Enzephalopathie bis zum Koma, vor allem im Neugeborenen-, Säuglings- und Kleinkindesalter und/oder assoziiert mit interkurrenten Infekten. Differenzialdiagnostik primärer Laktatacidosen.

Erhöhte Konzentrationen der 2-Ketoisocapronsäure sind obligat als pathologisch zu werten und Ausdruck einer Störung der BCKDH. Neben der 2-Ketoisocapronsäure sind bei der Ahornsirupkrankheit (MSUD) die anderen verzweigtkettigen 2-Oxo- und 2-Hydroxysäuren pathologisch erhöht. Vermehrte Ausscheidung von 2-Ketoisocapronsäure wird auch bei einem Dihydrolipoyl-Dehydrogenase-(E3-)Mangel beobachtet. Dabei sind gleichzeitig die Funktionen des 2-Oxoglutarat-Dehydrogenase- und des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes defekt und führen zur Akkumulation weiterer pathologischer Säuren (Laktat, Pyruvat, 2-Oxoglutarat).

Hoch für die Diagnostik einer Ahornsirupkrankheit (MSUD) bzw. eines Dihydrolipoyl-Dehydrogenase-(E3-)Mangels.