Die ungeradzahlige Dicarbonsäure tritt als pathologischer Metabolit beim Defekt der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase im Stoffwechsel der Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan auf.
Struktur
C5H8O4; Strukturformel:
×
Molmasse
132,11 g.
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Die intramitochondrialen Abbauwege der Aminosäuren Tryptophan, Hydroxylysin und Lysin münden über die 2-Aminoadipinsäure in eine gemeinsame Endstrecke, die über 2-Oxoadipinsäure, Glutaryl-CoA, Glutaconyl-CoA und Crotonyl-CoA letztlich im Acetyl-CoA endet.
Bei einem Defekt der FAD-abhängigen Glutaryl-CoA-Dehydrogenase ist die Bildung des Crotonyl-CoA aus Glutaryl-CoA gestört. Das sich anstauende Glutaryl-CoA und in geringerem Maße Glutaconyl-CoA wird teilweise zu Glutarsäure oder Glutaconsäure hydrolysiert, zu 3-Hydroxyglutarsäure dehydriert oder mit Carnitin durch die Carnitin-Acyltransferase verestert.
Die Glutarsäure verteilt sich in allen Körperflüssigkeiten. Sie wird renal effizient ausgeschieden.
Funktion – Pathophysiologie
Die pathophysiologische Wirkung von sich akkumulierender Glutarsäure ist derzeit noch nicht exakt geklärt. Als mögliche Ursachen für Nervenzellschädigungen weisen In-vitro-Studien auf exzitotoxische Effekte durch Aktivierung von N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren hin. Neuere Studien favorisieren hingegen die Inhibierung des 2-Oxoglutarat-Komplexes im Tricarbonsäurezyklus sowie die Störung des Transports anaplerotisch bedeutsamer Intermediate des Tricarbonsäurezyklus zwischen Astrozyten und Neuronen. Dies kann zu einer Beeinträchtigung des neuronalen Energiestoffwechsels und zum Zelltod führen. Die o. g. Mechanismen begünstigen eine Imbalance der glutamatergen (exzitatorischen) und der GABAergen (inhibitorischen) Neurotransmission.
Makrozephalie, subdurale Hämatome und Hygrome im Säuglingsalter, akute und chronische Dystonien im Kindesalter, Leukodystrophie.
Interpretation
Bei der Glutarazidurie Typ I (GA I) ist neben der Glutarsäure die 3-Hydroxyglutarsäure erhöht, die beweisend für das Vorliegen einer GA I ist. In seltenen Fällen ist auch eine Glutaconsäureausscheidung im Urin nachweisbar.
Bei Niedrigausscheidern ist eine Isotopenverdünnungsanalyse beider Säuren in unterschiedlichen Körperflüssigkeiten (Urin, Plasma, Liquor) vor und nach Hydrolyse zur korrekten Diagnose notwendig.
Glutarsäureerhöhungen werden auch bei den Glutarazidurien Typ II und Typ III beobachtet. Typ II ist Folge eines multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangels, bei dem im Urin aber als Begleitmetabolite der Glutarsäure die 2-Hydroxyglutarsäure, Ethylmalonsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure und Suberinsäure auftreten.
Typ III wird durch einen Defekt der Succinat-Hydroxymethylglutarat-CoA-Transferase verursacht und hat keinen Krankheitswert.
Diagnostische Wertigkeit
Stark erhöhte Glutarsäureausscheidungen kommen nur bei monogenen Stoffwechselerkrankungen vor. Mäßig erhöhte Ausscheidungen sind nicht nur bei Stoffwechseldefekten (Glutarazidurien, Mitochondriopathien, HMG-CoA-Lyase-Defekt) und schweren Ketosen zu beobachten, sondern können auch von bakteriellen Zersetzungsvorgängen im Urin, einem alimentären Mangel an Riboflavin oder einer Vergiftung mit Ethylenglykol resultieren.
Die definitive Differenzierung erfordert Kenntnisse über die o. g. weiteren Metabolite bzw. die enzymatische oder molekularbiologische Bestätigungsdiagnostik.
Literatur
Blau N, Duran M, Blaskovics ME et al (Hrsg) (2003) Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg
Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (Hrsg) (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin/Heidelberg
Boy SPN, Opp S, Heringer J, Okun JG, Sauer SW, Kölker S (2011) Glutaric aciduria type I. A translational approach to an enigmatic disease. J Pediatr Sci 3:e67
