Unspezifische chronische Osteomyelitiden beim Kind

Ursachlich können die chronischen unspezifischen Osteomyelitiden in bakterielle und nicht bakterielle unterteilt werden.

Die bakteriell bedingten Osteomyelitiden entstehen entweder als Folge einer akuten Hämatogenen Osteomyelitis (AHO)oder entwickeln sich als eine primär-chronische Krankheit bei niedriger Erregervirulenz und Pathogenität.

Die Genese der nicht-bakteriellen Formen ist unklar, es wird eine autoimmune Reaktion vermutet.

Das Risiko für Chronifizierung nach AHO wurde mit im Schnitt 5 % beschrieben (Le Saux et al. 2002). Entscheidende Rolle für die Chronifizierung des akuten Prozesses spielen die Verzögerung der Diagnosesicherung bzw. des Therapiebeginns und die nichtadäquate Dauer und Dosierung der antibiotischen Therapie (Yeargan et al. 2004; Stone et al. 2016).

Der häufigste Erreger ist S. aureus (Ramos 2002). Predilektionsstellen sind die distale und die proximale Tibametaphyse, wahrscheinlich bedingt durch die relativ eingeschränkte Vaskularisation, gefolgt von Femur und Humerus.

Die Eigenschaften des kindlichen Knochens ermöglichen die extraossäre Verbreitung des primären metaphysären Infektherdes auf Periosteum und umgebende Weichtele. Als Folge des inflammatorischen Geschehens entstehen nach AHO lokale Gewebsschädigungen und Perfusionsstörungen des Periosteums und des Knochens. Dadurch wird die Heilung verhindert, da weder Antikörper noch Antibiotika den Bereich erreichen können. Es bilden sich Knochennekrosen, Sequester und Knochendefekte. Im weiteren Verlauf wird um den Sequester herum reaktives Knochengewebe gebildet (Involukrum), aus welchem der Infekt reaktiviert werden kann. Es kommt zur Sinusbildung und Perforation der Haut mit Sezernierung. Eine andere pathophysiologische Erklärung ist, dass manche Keime und insbesondere S. aureus Rezeptoren für die Knochenmatrix besitzen und somit an Knochen anhaften können, aber auch eine intrazelluläre Überlebensfähigkeit in Osteoblasten aufweisen (Ramos 2002).

Zur Einteilung der Osteomyelitiden wurden verschiedene Klassifikationen verwendet. Als Faktoren werden Ursache, zeitlicher Ablauf, anatomische Veränderungen, lokale Immunkompetenz, radiologischer Aspekt etc. in Betracht gezogen.

Abb. 1 stellt schematisch eine Aufteilung der Osteomyelitiden je nach Äthio-Pathogenese und zeitlichen Ablauf dar. Per Definition ist eine chronische Osteomyelitis ein länger als 3 Monate persistierenden entzündlicher Knochenprozess.

Die Cierny-Mader-Klassifikation (Tab. 1) wurde für Erwachsene entwickelt und basiert auf das lokale Ausmaß der Veränderungen, verursacht durch den entzündlichen Prozess. Die immune Reaktion (sowohl systemisch als auch lokal) wird mitberücksichtigt. Eine chronische Osteomyelitis mit diffusem entzündlichem Knochenbefall und avitalem Knochengewebe wird als Typ IV B nach Cierny-Mader klassifiziert und bedeutet, dass entweder die systemische oder die lokale Abwehrreaktion gestört ist (Cierny et al. 2003).

Die Beit-CURE-Klassifikation (Jones et al. 2009) (Tab. 2) wurde speziell für das Kindesalter entwickelt und basiert auf nativradiologischen Kriterien. Die Klassifikation ist sehr praxisorientiert und hat einen sehr hohen Stellenwert für die Festlegung der chirurgischen Therapiestrategie (Stevenson et al. 2015). Die Veränderungen sind in 3 großen Gruppen aufgeteilt: Typ A entspricht einer chronischen Abszedierung des Knochens analog wie beim Brodie Abszess. Typ B ist durch Sequesterbildung mit Involucrumformation gekennzeichnet. Typ C entspricht eine Knochensklerose.

Die Heilungsprognose hängt von der Befundausprägung der Keimvirulenz und der Keimresistenz ab. Eine Rolle spielen aber auch lokal- und systemisch predisponierende Faktoren wie Lymphödem, venöse Stase, Vernarbung, Mikrozirkulation, Unterernährung und die körpereigene Immunkompetenz.

Anamnestisch lässt sich eine vorausgegangene akute Infektepisode eruieren. Die meisten Kinder wurden antibiotisch und/oder chirurgisch vorbehandelt. Die subjektiven Symptome bestehen aus Schmerzbeschwerden, die nach einer initialen Verbesserung erneut unterschwellig auftreten und meist kontinuierlich zunehmen. Ein fieberhafter Zustand ist nicht obligat, die meisten Kinder sind sub- oder afebril. Bei sehr protrahierten Verläufen kann insbesondere bei kleinen Kindern eine Gedeihstörung oder eine Reduktion des Allgemeinzustands eintreten.

Der Lokalbefund variiert zwischen sehr diskreter Symptomatik i. S. v. leichter Überempfindlichkeit, Druckdolenz, Schwellung und Rötung bis hin zur Fistelung und pathologischen Frakturen.

Von den bildgebenden Verfahren steht die Nativröntgendiagnostik an erster Stelle. Je nach Ausprägung sind Osteolysen, Sequester, Sklerosierung, Periostanhebung mit Zwiebelschalenbildung, aber auch Destruktionen der Wachstumsfugen und pathologische Frakturen zu sehen. Auch eine Abschätzung der Frakturgefährdung ist mithilfe der Nativröntgendiagnostik möglich. Die Frakturgefahr ist sehr hoch bei Destruktion von zwei Kortices.

Von den schnittbildgebenden Verfahren hat die MRT eine sehr hohe Sensitivität. Insbesondere die Kontrastmitteldiagnostik ist ein sehr hilfreiches Zusatzverfahren zur Beurteilung der Ausdehnung auf Knochen und Weichtele, aber auch um zwischen Arealen mit Knocheninfarkt, Sequesterbildung, Osteomyelitis und Abszedierung zu unterscheiden (Jones et al. 2009). Die MRT-Diagnostik hat leider eine niedrige Spezifizität. Die Möglichkeit, zwischen aktiver und chronischer Osteomyelitis zu unterscheiden, ist sehr eingeschränkt. Auch die Differenzierung von einem Tumorprozess ist im MRT nicht möglich.

Die Technetium Szintigrafie findet bei Kindern kaum Anwendung, da die Methode mit einer hohen Strahlenbelastung einhergeht und nicht spezifisch ist. Gegenüber der MRT bietet die Szintigrafie keinerlei Vorteile (Ayati et al. 2017; Morbach et al. 2012).

In einer systematischen Metaanalyse über die Diagnostik chronischer Osteomyelitiden bei Erwachsenen zeigte die Flourodeoxyglucose-PET eine Sensitivität von 96 %, verglichen mit 84 % Sensitivität für MRT und 61 % für Leukozytenszintigrafie. Die Spezifizität betrug 91 % für FDG-PET, 60 % für MRT und 77 % für Leucozyten-Szintigrafie (Termaat et al. 2005).

Bei Kindern gibt es noch keine Daten, außerdem ist die FDG – PET nicht überall verfügbar und daher praktisch nicht umsetzbar.

Routinemäßig wird ein großes Blutbild (BB) inklusive Differenzialzellzahl, CRP und BSG bestimmt. Diese dienen nicht nur der Initialdiagnostik, sondern auch zum Monitoring des Therapieerfolgs.

Der Stellenwert des Pro-Kalzitonins ist nicht mit Evidenz belegt. Die BSG ist der aussagekräftigste Biomarker für die Verlaufsbeurteilung bei chronischen Osteomyelitiden und sogar besser als CRP und Pro-Kalzitonin (Jiang et al. 2017).

Blutkulturen haben keinen diagnostischen Wert, da nach der akuten Infektphase die Patienten keine Bakteriämie mehr aufweisen.

Methode der Wahl zur Diagnosesicherung in unklaren Fällen ist die intraläsionale Biopsie. Diese soll nach den Tumorprinzipien durchgeführt werden, da eine Kontamination zusätzlicher Kompartimente insbesondere bei unklaren Prozessen unbedingt zu vermeiden ist. Außer den üblichen Formalinpräparate soll auch nach Rücksprache mit dem Pathologen ein Nativpräparat verschickt werden. Die mikrobiologischen Proben sollen auf aeroben und anaeroben Keimen mit antibiotischer Resistenzbesimmung getestet werden. Eine Eukaryoten-PCR-Untersuchung zum Nachweis von bakterieller DNS ist ebenso zu erwägen. Bei atypischen Verläufen soll ergänzend eine Pilzkultur abgenommen werden.

Ziel der Behandlung ist die Eliminierung des lokalen entzündlich-destruktiven Prozesses, die vollständige Keimbeseitigung, der Erhalt und die Wiederherstellung der anatomischen Knochenintegrität und Funktionalität.

Das Krankheitsbild ist charakterisiert durch wiederkehrende entzündliche Episoden des Knochengewebes. Meistens sind Kinder und Jugendliche betroffen mit Spitzenprävalenz um das 10. Lebensjahr herum. Mädchen sind häufiger betroffen als Jungen. In 93 % der Fälle ist ein multifokaler Befall zu verzeichnen, im Schnitt werden pro betroffenes Kind 3 Läsionen beschrieben. Gleichzeitig können bis zu 20 Stellen betroffen sein.

Die Ursache und die Pathogenese sind unklar. Die Hypothese, dass Bakterien, Mykoplasmen oder Viren die Krankheit auslösen, hat sich nicht bestätigt, da trotz ausführlicher, mikrobiologischer Diagnostik ein Erreger nicht nachgewiesen werden kann und die Patienten auf systemische Antibiotikagabe nicht ansprechen (Krauspe et al. 1997; Taddio et al. 2017). Es wird eine autoimmune Reaktion vermutet, wobei die Rheumafaktorserologie in lediglich 8 % und die HLA-B27 in 11 % der Fälle positiv sind (Schultz et al. 1999). Es gibt sichere Nachweise, dass die pro-inflammatorische Cytokine IL-10 und IL-1beta eine gewisse Rolle in der Pathogenese spielen. In den letzten Jahren nimmt die Bedeutung der genetischen Hypothese an Popularität deutlich zu. Es liegen wissenschaftliche Beweise vor, dass die Krankheit durch Genmutationen, welche für die Aktivierung von NLRP3 Inflammasom oder in der Homeostase von IL-1 Receptor Antagonist (DIRA) zuständig sind, ausgelöst wird. Dafür spricht auch die häufige Assoziation von CRMO mit manchen Syndromen (Majeed S-m, Hypophosphatasia, primäre hypertrophe Osteoarthropathie etc.). Darüber hinaus wurde eine familiäre Häufung mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern und Verwandtschaft ersten Grades mit Patienten, die an Psoriasis, M. Crohn oder an andere chronisch-inflammatorische Erkrankungen leiden, beobachtet (Taddio et al. 2017). In Mausmodellen wurde sogar eine CRMO-ähnliche Erkrankung bei homozygoter Mutation des PSTIPI2-Gens experimentell reproduziert (Ferguson et al. 2006; Grosse et al. 2006)

Eine Sonderform ist das SAPHO-Syndrom (Synovitis-Akne-Pustulose-Hyperostose-Osteomyelitis-Syndrom), bei der die CRMO assoziiert mit palmo-plantare Pustulose ist (Krauspe et al. 1997). Hier wurde eine kausale Verbindung mit Propionibacterium acnes nachgewiesen.

Das klinische Bild ist variabel und geprägt durch Knochenschmerzen mit multifokaler Verteilung und nächtliche Exazerbierung. Der Allgemeinzustand ist kaum beeinträchtigt. Begleitsymptome wie Fieber, Schwelung, Rötung und lokale Überwärmung sind nicht obligat. In 30 % der Fälle wird ein Befall des benachbarten Gelenks mit Erguss und Synovialitis, manchmal sogar mit Knorpeldestruktion, beobachtet. Jeder Knochen kann betroffen sein. Prädilektionsstelen sind die Metaphysen der unteren Extremitäten, das Becken, die sternale Klavikulaenden, die Wirbelsäule und der Unterkiefer. Extraossärer Befall wurde in bis zu 25 % der Patienten beobachtet (Psoriasis, Acne, Palmo-Plantare Pustulose, M.Crohn, Colitis ulcerosa etc.). Die Nieren sind in ca. 10 % der Patienten mitbetroffen (Pastore et al. 2016).

Laborchemisch zeigen sich unauffällige Blutparameter, ausgenommen BSG, welches nicht nur bei der Primärdiagnostik, sondern auch bei den Verlaufskontrollen einen wichtigen Stellenwert hat und routinemäßig bestimmt werden soll.

Die Nativröntgendiagnostik zeigt eine metaphysäre Läsion mit Arealen von Osteolyse und Randosteosklerose mit umgebender, periostaler Reaktion. Die Diaphysen und die Epiphysen sind viel seltener befallen.

Im MRT bestehen im betroffenen Bereich unspezifische T1-hypointense und T2-hyperintense Veränderungen i. S. Kortikalis-Verbreitung und Knochenmarksödem mit Ausbreitung auf Periosteum und umgebende Weichteile. Die Kontrastmittelsequenzen zeigen einen deutlichen Enhancement als Zeichen der vermehrten Stoffwechselaktivität. Ein „whole Body MRT“ soll zur Abklärung weiteren Foci durchgeführt werden (Khanna et al. 2007) (Abb. 4).

Ein wichtiger Bestandteil der diagnostischen Abklärung ist die intralesionale Biopsie, insbesondere aus differenzialdiagnostischer Perspektive. Die histo-pathologischen Veränderungen hängen vom „Alter“ der Läsion ab. In den frühen Phasen, solange die Läsion noch „jung“ ist, ist ein unspezifischer, granulozytenreicher, inflammatorischer Prozess ohne Infektzeichen sichtbar. Bei länger bestehender Symptomatik und „veralteten“ Läsionen bestehen chronische lympho-plasmazelulläre Infiltrate, Markraumfibrose und Osteosklerose.

Die Diagnosestellung basiert auf der charakteristischen klinischen Symptomatik, simultanem multifokalen Befall, nativradiologische und MRT Veränderungen (Fritz et al. 2009).

CRMO ist eine Ausschlussdiagnose, da die Befunde unspezifisch sind. Bis dato existieren keine Biomarker mit diagnostischer oder prognostischer Aussagekraft. Es wurden diagnostische Kriterien vorgeschlagen, welche aber weder validiert noch auf internationaler Ebene akzeptiert sind (Taddio et al. 2017; Jansson et al. 2007). In der Differenzialdiagnose kommen bakterielle Osteomyelitis, primäre benigne und maligne Knochentumore (Osteoid osteom, Osteosarkom, Ewing Sarkom), Bluterkrankungen mit Knochenbefall (Leukämie, Lymphom) und Stoffwechselerkrankungen (Hypophosphatasie) infrage.

Die Differenzialdiagnose zwischen bakterieller Osteomyelitis und CRMO ist in Tab. 3 schematisch dargestellt.

De spontane Krankheitsverlauf ist unvorhersehbar mit Phasen der Exazerbation und Spontanremissionen. Die längerfristige Prognose ist gut, es bleiben keine residualen Funktionseinschränkungen.

Ziel der Behandlung ist die Unterdrückung der inflammatorischen Reaktion. Momentan gibt es weder durch Experten erarbeitete Leitlinien noch fest etablierte Therapieprotokolle für die Behandlung von CRMO. Die aktuellen Therapiekonzepte stützen sich auf empirisch gewonnenen Erfahrungen.

Aktuell steht die medikamentöse Therapie mit NSAR an erster Linie. Damit wurden Schmerzlinderung und Remission in bis zu 83 % der Fälle beschrieben (Jansson et al. 2007; Beck et al. 2010). Die am meisten verwendeten Medikamente sind: Naproxen, Indomethacin, und – besonders bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder M. Crohn – Sulfasalazin. Die Wirksamkeit soll erst nach konsequenter Medikamentengabe von mindestens 1 Monat überprüft werden. Bei fehlendem Ansprechen auf NSAR soll ein Therapieschema mit einem Kortikoidpräparat (Prednisolon) durchgeführt werden. Es gibt einzelne Berichte und kleine Patientenkollektive über die positive Wirksamkeit von TNF – alpha-Inhibitoren, Biologika (Deutschmann et al. 2005; Tronconi et al. 2018) und Methotrexat (Taddio et al. 2017) in therapieresistenten Fällen. Anzumerken ist, dass NSAR bei Befall der Wirbelsäule wenig wirksam sind. In den letzten Jahren wurden in solchen Fällen gute Ergebnisse mit Bisphosphonaten (Pamidronat, Alendronat) für Wirbelsäulenläsionen beschrieben (Taddio et al. 2017; Roderick et al. 2014; Hospach et al. 2010). Obwohl die Studien kleine Patientenkollektive umfassen, wurde eine sehr gute Wirksamkeit bei niedrigen Komplikationen beobachtet. Daher sind die Bisphosphonate als erste Alternative bei Nichtansprechen auf die konventionelle Therapie mit NSAR oder in Fällen mit spinaler Beteiligung zu betrachten (Pastore et al. 2016).

Eine operative Stabilisierung der Wirbelsäule bleibt in Ausnahmefällen mit drohender Instabilität vorbehalten und ist extrem selten indiziert.

Als Spätfolgen von CRMO wurden intermittierenden Schmerzbeschwerden sowie Beinverkürzung und Achsenabweichung aufgrund Mitbeteiligung der Wachstumsfugen beschrieben. Daher sind Kontrollen bis zum Wachstumsende empfehlenswert (Duffy et al. 2002; Huber et al. 2002).

Eine andere Sonderform ist die primär sklerosierende Osteomyelitis Typ Garré. Obwohl die Erstbeschreibung schon aus dem Jahre 1893 datiert, bleiben bis dato die Ursache und die Pathogenese unklar, wobei eine nichtbakterielle, autoimmune Genese ähnlich wie bei der CRMO vermutet wird. Die Symptomatik besteht aus unterschwelligen Schmerzbeschwerden, welche manchmal von einem Mini-Trauma ausgelöst werden und im Verlauf meistens zunehmen kann. Radiologisch besteht eine Knochensklerose mit Obliterierung des intramedullären Kanals. Die Therapie erfolgt medikamentös mit NSAR, manche Fälle profitieren von einem chirurgischen Débridement mit Dekompression und Fensterung (Vienne und Exner 1997).