Pädiatrie
Autoren
J. Kunz und A. Kulozik

Funktionsstörungen des Hämoglobins, Polyzythämie und aplastische Anämie bei Kindern und Jugendlichen

Bei den weltweit häufigen Thalassämien führt die verminderte Globinkettensynthese zu ineffektiver Erythropoese und zur Hämolyse aufgrund einer pathologischen Hämoglobinzusammensetzung. Bei zahlreichen selteneren Hämoglobinvarianten sind Syntheserate und Stabilität nicht relevant eingeschränkt, wohl aber die Funktion.

Funktionsstörungen des Hämoglobins

Bei den weltweit häufigen Thalassämien führt die verminderte Globinkettensynthese zu ineffektiver Erythropoese und zur Hämolyse, siehe Kap. Anämien bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Hämolytische hyperregeneratorische Anämie, Hämolytische Anämien aufgrund einer pathologischen Hämoglobinzusammensetzung, siehe Kap. Anämien bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Thalassämiesyndrome. Bei zahlreichen selteneren Hämoglobinvarianten sind Syntheserate und Stabilität nicht relevant eingeschränkt, wohl aber die Funktion.

Instabile Hämoglobinvarianten

Instabile Hämoglobinvarianten führen zu einer autosomal dominant vererbten Heinz-Körper-Anämie und wurden unter dem Kapitel der hämolytischen Anämien beschrieben (Kap. Anämien bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Hämolytische hyperregeneratorische Anämie, Hämolytische Anämien aufgrund instabiler Hämoglobine).

Thalassämische Hämoglobinvarianten

Bei thalassämischen Hämoglobinvarianten ist ein Strukturdefekt des Hämoglobins mit einer verminderten Synthese verbunden Kap. Anämien mit Dyserythropoese und ineffektiver Erythropoese, Thalassämiesyndrome). Häufigste solche Variante ist das HbE, bei dem eine Mutation des β-Globins sowohl die mRNA-Prozessierung als auch die Stabilität des Proteins beeinträchtigt. Homozygot Betroffene leiden unter einer leicht ausgeprägten hämolytischen Anämie. Die gemischte Heterozygotie für HbE und eine β0-Mutation verläuft meist als transfusionsbedürftige Thalassaemia major oder aber aus bislang unbekannten Gründen auch als leichte Thalassaemia intermedia. Ein Thalassämiephänotyp ergibt sich auch bei hyperinstabilen Globinvarianten, die schon vor Einbau in das Hämoglobintetramer degradiert werden.

Hämoglobinvarianten mit veränderter Sauerstoffaffinität

Liegt eine erhöhte O2-Affinität und damit eine verminderte O2-Abgabe ins Gewebe vor, führt dies zu einer Polyglobulie (Abschn. 2). Eine verringerte O2-Affinität resultiert in einer verbesserten O2-Abgabe ins Gewebe, jedoch einer geringeren Funktionsreserve und damit geringeren körperlichen Belastbarkeit. Die Untersättigung kann durch die verminderte Erythropoetinausschüttung zu einer leichtgradigen Anämie und zur Zyanose führen. Oft durchlaufen solche Patienten einen aufwendigen diagnostischen Parcours, bevor die Diagnose durch Hämoglobinanalyse oder molekulargenetisch gestellt werden kann.

Methämoglobinämie

Methämoglobin, also oxidiertes Hämoglobin mit an Häm gebundenem Fe3+, entsteht unter physiologischen Umständen ständig spontan und wird durch die Methämoglobinreduktase zu Hämglobin reduziert. Eine Methämoglobinämie von >1,5 g/dl äußert sich aufgrund des veränderten Absorptionsspektrums als schmutzig grau-braune Zyanose. Da Methämoglobin nicht zur reversiblen Sauerstoffbindung befähigt ist, führt ein Methämoglobinanteil von >40 % zu Allgemeinsymptomen wie Dyspnoe und Tachykardie, noch höhere Methämoglobinanteile können letal sein.

Toxische Methämoglobinämie

Die toxische Methämoglobinämie tritt auf, wenn die Exposition gegenüber oxidierenden Substanzen wie Nitrit oder Sulfonamiden die Kapazität der Erythrozyten zur Methämoglobinreduktion überschreitet. Aufgrund der leichteren Oxidierbarkeit des HbF und der relativ geringen Methämoglobinreduktaseaktivität sind besonders Früh- und Neugeborene anfällig für die toxische Methämoglobinämie. Auslöser können die Therapie mit Stickstoffmonoxid oder die Zubereitung der Milchnahrung mit nitrathaltigem Wasser sein.
Therapeutisch wird neben der Meidung auslösender Noxen die intravenöse Gabe von Methylenblau eingesetzt, wodurch ein Teil des Methämoglobins wieder reduziert werden kann.

Kongenitale enzymopenische Methämoglobinämie

Seltene Ursache einer Methämoglobinämie ist der autosomal rezessiv vererbte Mangel der NADH-Methämoglobinreduktase. Eine Therapie ist meist nicht notwendig, die Gabe von Ascorbinsäure kann den Methämoglobinanteil senken.

Hämoglobin-M-Varianten

Bei den seltenen Hämoglobin M-Varianten ist die Hämbindungsstelle durch Mutationen so verändert, dass oxidiertes Häm durch die Methämoglobinreduktase nicht wieder reduziert werden kann. Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt und führt trotz der ausgeprägten Zyanose nur zu einer geringen Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Diagnose wird, als Differenzialdiagnose kardiopulmonaler Ursachen einer Zyanose, durch die Hämoglobinanalyse oder durch Sequenzierung der Globingene gestellt. Reduzierende Agentien wie Methylenblau sind bei Hämoglobin M-Varianten wirkungslos. Eine Therapie ist meist nicht erforderlich.

Polyzythämien

Definition und klinische Symptome
Unter Polyzythämie oder Erythrozytose versteht man eine Vermehrung der Erythrozytenmasse. Wenn diese auf einer autonomen, nicht von Erythropoetin abhängigen Proliferation der Erythrozyten beruht, spricht man von einer primären Polyzythämie. Wird die Erythropoese durch erhöhte Erythropoetinspiegel verursacht, wie sie bei chronischer Hypoxie oder deregulierter EPO-Sekretion vorliegen, spricht man von sekundärer Polyzythämie (Tab. 1). Alle Polyzythämien im Kindesalter sind extrem selten, die häufigste Form ist die erworbene sekundäre Polyzythämie bei chronischer Hypoxie.
Tab. 1
Klassifikation und Differenzialdiagnose der Polyzythämie
Art der Polyzythämie
Erworben/kongenital
Pathogenese
Beschreibung
Primäre Polyzythämie
Erworben
Polyzythämia vera
Myeloproliferative Erkrankung mit Veränderungen aller drei Zellreihen und Splenomegalie
Kongenital
EPO-Rezeptor-Mutationen
Autosomal dominant vererbt mit unvollständiger Penetranz
Sekundäre Polyzythämie
Erworben
bei Hypoxie
SaO2 anhaltend <92 % (zyanotische Vitien, chronische pulmonale Insuffizienz)
bei autonomer EPO-Sekretion
u. a. bei Nephroblastom, Hämangioblastom
Kongenital
Hämoglobinvarianten mit erhöhter O2-Affinität
Erhöhtes EPO bei Gewebshypoxie
2,3-BPG-Mutasemangel
Erhöhte O2-Affinität durch niedrige 2,3-BPG-Spiegel
Mutationen im von Hippel-Lindau-Gen
Unkontrollierte EPO-Sekretion
Gemeinsam ist allen Polyzythämien der rosige, bei Hypoxie jedoch schnell ins zyanotische wechselnde Teint. Die subjektiv wahrgenommenen Symptome, nämlich Kopfschmerz, Schwindel, Tinnitus, Sehstörungen und Synkopen, werden durch die Hyperviskosität und die mit ihr im Zusammenhang stehende Minderperfusion ausgelöst. Die bedrohlichste Komplikation der Polyzythämie sind thrombotische Ereignisse, insbesondere das Budd-Chiari-Syndrom.
Diagnose und Therapie
Eine Polyzythämie wird vermutet, wenn bei wiederholten Untersuchungen ein Hämatokrit bzw. Hämoglobinwert oberhalb der 97,5 Perzentile gemessen wird. Dann sollten neben den genannten Parametern O2-Sättigung und Erythropoetinspiegel insbesondere Ursachen einer Hypoxie gesucht werden. Hierzu zählt u. a. auch die obstruktive Schlafapnoe. Die im Kindesalter extrem seltene Polyzythaemia vera kann durch eine Knochenmarkhistologie und den Nachweis typischer klonaler Mutationen bestätigt werden. Hämoglobinvarianten mit erhöhter O2-Affinität werden durch Sequenzierung der β- und α-Globingene nachgewiesen.
Wichtigste Therapiemaßnahme bei symptomatischer Polyzythämie ist der regelmäßige Aderlass. Bei zugrunde liegender Hypoxie dient die Polyglobulie der Kompensation der Hypoxie. Dann ist ein Aderlass zurückhaltend zu indizieren und vorsichtig durchzuführen, da sonst eine kardiale Dekompensation die Folge sein könnte. Die Polyzythaemia vera kann zusätzlich zytoreduktiv behandelt werden und indiziert zumindest bei Risikopatienten eine Antikoagulation.

Aplastische Anämien

Definition der Aplastischen Anämie

Die Aplastische Anämie zeichnet sich durch eine Panzytopenie auf der Grundlage einer verminderten Bildung aller drei Zellreihen der Hämatopoese aus. In diesem Abschnitt wird die Aplastische Anämie durch Insuffizienz, nicht maligne Verdrängung, der Hämatopoese behandelt. Obwohl der irreführende Begriff „Aplastische Anämie“ eine isolierte Störung der Erythropoese suggeriert, sind bei dieser Erkrankung stets auch die Thrombozytopoese und die Myelopoese betroffen. Die Aplastische Anämie kann Ausdruck einer vererbten, syndromalen Störung sein oder erworben, dann meist ohne erkennbare Ursache, auftreten. Die Inzidenz der Aplastischen Anämie im Kindes- und Jugendalter wird mit rund 2/1.000.000 angegeben. Damit ist die Aplastische Anämie im Verhältnis zu den Leukämien eine seltene Differenzialdiagnose der Panzytopenie im Kindesalter.
Das blutbildende Knochenmark ist bei der Aplastischen Anämie weitgehend ersetzt durch Fettmark, lediglich eingestreut finden sich Hämatopoese-Inseln. Dies resultiert in einer niedrigen Zelldichte der Knochenmarkausstriche, die Zellularität des Knochenmarks kann jedoch nur in der Knochenmarkhistologie zuverlässig beurteilt werden. Aus diesem Grund ist eine Knochenmarkbiopsie für die Diagnose der Aplastischen Anämie unabdingbar.

Symptome und Diagnose

Bei den angeborenen Formen entwickelt sich die Panzytopenie graduell, bei der erworbenen Aplastischen Anämie rasch. Die Symptome der Aplastischen Anämie sind die der Panzytopenie: Die Patienten stellen sich vor wegen Blässe, Leistungsknick, Haut- und Schleimhautblutungen, Fieber und Stomatitis.
Conditio sine qua non für die Aplastische Anämie ist die Panzytopenie. Die Knochenmarkhistologie zeigt eine reduzierte Zellularität des Knochenmarks. Eine schwere Aplastische Anämie liegt vor, wenn zwei der drei folgenden Grenzwerte unterschritten werden:
  • Granulozyten <500/μl,
  • Thrombozyten <20.000/μl,
  • Retikulozyten <20.000/μl.
Insbesondere bei den angeborenen Aplastischen Anämien können als Ausdruck einer Stresserythropoese eine Makrozytose und ein erhöhter HbF-Anteil, außerdem dysplastische Veränderungen vorliegen. Dadurch ist die Abgrenzung zu einem hypozellulären myelodysplastischen Syndrom erschwert. Nahezu alle anderen Ursachen der Panzytopenie zeichnen sich durch eine gesteigerte, nicht reduzierte Zellularität des Knochenmarks aus.
Bei dem Verdacht auf eine Aplastische Anämie sollte zytogenetisch nach MDS-typischen klonalen chromosomalen Veränderungen und mittels FACS-Analyse nach dem Vorliegen eines PNH-Klons (Kap. Anämien bei Kindern und Jugendlichen, Abschn. Hämolytische hyperregeneratorische Anämie, Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) gesucht werden. Die Unterscheidung zwischen angeborener und erworbener Aplastischer Anämie ist von großer therapeutischer Bedeutung und kann durch den Nachweis assoziierter Fehlbildungen, einer gesteigerten Chromosomenbrüchigkeit (Fanconi-Anämie) und einer verkürzten Telomerlänge (Dyskeratosis congenita) gelingen.

Erworbene Aplastische Anämie

Ätiologie
Rund 90 % der erworbenen aplastischen Anämien treten ohne erkennbare Ursache idiopathisch auf. Aufgrund des häufigen Ansprechens auf eine immunsuppressive Therapie liegt ein Autoimmungeschehen nahe. Auch für die gelegentliche Assoziation der Aplastischen Anämie mit einer Hepatitis ohne Virusnachweis wird ein autoimmunologischer Prozess angenommen.
Seltene Ursachen einer erworbenen Aplastischen Anämie sind Medikamente (u. a. Chloramphenicol), Chemikalien (u. a. Benzol), ionisierende Strahlung und Virusinfektionen.
Therapie und Prognose
Zu Beginn der Therapie einer Aplastischen Anämie steht die Symptomkontrolle durch Transfusionen und die Vermeidung und Behandlung von Infektionen durch Hygienemaßnahmen und Antibiotika. Eine immunsuppressive Therapie mit Antilymphozytenglobulin und Cyclosporin A induziert in etwa 80 % der Patienten eine Remission, birgt jedoch das Risiko von Rezidiven. Auch aufgrund der oft monatelangen Panzytopenie bis zum Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie gilt bei Verfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisters die allogene Stammzelltransplantation als Therapie der ersten Wahl. Alternative Stammzellspender kommen beim fehlenden Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie in Betracht.
Sowohl mit der immunsuppressiven Therapie als auch mit der Stammzelltransplantation kann ein langfristiges Überleben bei 80–90 % der Patienten erreicht werden. Prognosebestimmend sind neben schweren Infektionen auch die Komplikationen der Therapie, wie die Graft-versus-host-Erkrankung nach Stammzelltransplantation, selten der Übergang in eine myeloische Neoplasie.

Genetisch bedingte (konstitutionelle) Aplastische Anämie

Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Aplastischer Anämie im Kindes- und Jugendalter kann eine angeborene Form diagnostiziert werden, am häufigsten die Fanconi-Anämie. Die Fanconi-Anämie beruht auf einer Störung der DNA-Reparatur und damit einer erhöhten Chromosomenbrüchigkeit. Diese Patienten sind außergewöhnlich empfindlich gegen Chemotherapeutika, die DNA-Strangbrüche verursachen, und gegen ionisierende Strahlung. Bei der Dyskeratosis congenita ist die Funktion der Telomerase gestört, so dass bei dieser Krankheit die Telomere verkürzt und die Chromosomen destabilisiert sind (Tab. 2).
Tab. 2
Angeborenes Knochenmarkversagen: Ausgewählte Syndrome
Syndrom
Genetische Veränderung
Begleitsymptome
Fanconi-Anämie
Fanconi-Anämie-Komplex (DNA-Reparatur): mehrere Komplementationsgruppen; autosomal rezessiv vererbt
Café-au-lait-Flecken, Fehlbildungen der oberen Extremitäten (Radiushypoplasie, Daumenfehlbildung), Endokrinopathien (Kleinwuchs, Hypothyreose), Urogenitalfehlbildungen
Dyskeratosis congenita
Telomerasekomplex: mehrere Komplementationsgruppen;
Vererbungsmodus autosomal dominant, autosomal rezessiv oder X-chromosomal
Klassische Triade: retikuläre Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, orale Leukoplakie; zusätzlich Konjunktivitis, Blepharitis, Katarakt, spärlicher Haarwuchs, Karies, Lungenfibrose u. a.
Shwachman-Diamond-Syndrom
SBDS-Gen; autosomal-rezessiv vererbt
exokrine Pankreasinsuffizienz; keine Neigung zu soliden Tumoren
Amegakaryozytäre Thrombozytopenie
TPO-Rezeptor: fehlende Wirksamkeit von Thrombopoetin; autosomal-rezessiv vererbt
Keine; Progression zur aplastischen Anämie mit Prädisposition für Leukämien, aber keine Neigung zu soliden Tumoren
Klinische Symptome
Allen angeborenen Syndromen mit Aplastischer Anämie ist gemeinsam, dass die Knochenmarkinsuffizienz nur eines von mehreren Symptomen ist, wenn auch oft das präsentierende und die Prognose bestimmende. Daneben können zahlreiche andere Symptome auftreten, u. a. Skelettveränderungen, Veränderungen der Haut und Hautanhangsgebilde, Fehlbildungen des Urogenitaltraktes. Im späteren Leben haben die Patienten eine unterschiedlich ausgeprägte Prädisposition für Karzinome.
Diagnose
Wenn nicht schon beim Kleinkind klinische syndromale Stigmata (Tab. 2) die Diagnose vermuten lassen, ist häufig die Knochenmarkinsuffizienz das präsentierende Symptom. Bei allen Patienten mit Aplastischer Anämie sollte eine Fanconi-Anämie durch die Untersuchung der Chromosomenbrüchigkeit nach Inkubation von Lymphozyten mit DNA-vernetzenden Substanzen wie Diepoxybutan ausgeschlossen werden. Ein in einigen Speziallabors mittlerweile etablierter Screening-Test auf die Dyskeratosis congenita ist die Messung der Telomerlänge. Diese Untersuchung ist wichtig, weil die epidermalen Veränderungen der Dyskeratosis congenita Jahre nach der Knochenmarkinsuffizienz auftreten können.
Therapie
Die Supportivtherapie bei angeborenen Knochenmarkversagen umfasst Transfusionen, die Gabe von Wachstumsfaktoren, Schleimhautpflege mit dem Ziel der Vermeidung von Blutungen und eine antibiotische und antimykotische Prophylaxe. Bei der Fanconi-Anämie kann durch die Gabe von Androgenen häufig die Panzytopenie gebessert werden. Die Begleiterkrankungen, u. a. Endokrinopathien und Skelettdeformitäten, bedürfen der Behandlung durch ein multidisziplinäres Team. Eine besondere Herausforderung ist die bei diesen Erkrankungen bestehende Malignomneigung, so dass eine angepasste Tumorvorsorge erforderlich ist.
Einzige kurative Therapie bezüglich der hämatologischen Erscheinungen der Syndrome mit konstitutionellem Knochenmarkversagen ist die allogene Stammzelltransplantation. Sie ist jedoch aufgrund der genetischen Eigenheiten der Erkrankungen mit hohen Risiken belastet. Auch nach einer erfolgreichen Stammzelltransplantation bleiben die nichthämatologischen Manifestationen bestehen, insbesondere die Neigung zu Karzinomen. Ein konsequentes Vorsorgeprogramm kann zur Früherkennung von u. a. Plattenepithelkarzinomen der Haut und des Kopf-Hals-Bereichs und wahrscheinlich zu einem verbesserten Überleben der Patienten beitragen.
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