Uroonkologie
Autoren
Christian Niedworok und Frank vom Dorp

Behandlungspläne medikamentöser Therapie des Harnblasenkarzinoms

Die medikamentöse Behandlung des Urothelkarzinoms ist ein wesentlicher Bestandteil der Therapie. Insbesondere bei den lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und im Falle einer Metastasierung, aber auch in der neoadjuvanten und adjuvanten Situation, spielt die Systemtherapie eine zentrale Rolle.
Die Entwicklung neuer Substanzen hat das Armamentarium der Systemtherapie des Urothelkarzinoms deutlich erweitert. Durch die immunmodulatorische Therapie steht zudem ein gänzlich anderer Wirkmechanismus zur Verfügung. Im Einzelfall sind somit auch bei einer fortgeschrittenen Erkrankung optimistisch stimmende Krankheitsverläufe zu beobachten.
In dem vorliegenden Kapitel werden die aktuell zugelassenen und bedeutenden systemischen Behandlungsoptionen tabellarisch beschrieben.
Tab. 1, 2, 3, 4, 5 und 6.
Tab. 1
Gemcitabin und Cisplatin (nach von der Maase et al. 2000)
Substanz
Dosis
Tag
Applikationsart
Infusionsdauer
Gemcitabin
1000 mg/m2
d 1, 8, 15
i.v.
30 min
Cisplatin
70 mg/m2
d 2
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate (GFR)), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), Oto- und Neurotoxizität
Dosisanpassung Blutbild: Gemcitabin 75 % ab Leukozyten <2/nl oder Neutrophile <1/nl, Gemcitabin 50 % ab Leukozyten <1,5/nl, keine Verabreichung von Gemcitabin ab Thrombozyten <50/nl oder Neutrophilen <0,5/nl; keine Verabreichung von Cisplatin ab Thrombozyten <50/nl oder Leukozyten <3/nl
Dosisanpassung Nierenfunktion: keine Verabreichung von Gemcitabin ab einer GFR <30 ml/min; Cisplatin 50 % ab GFR <60 ml/min, keine Verabreichung von Cisplatin ab einer GFR <50 ml/min (nach Galsky et al. 2019)
Dosisanpassung Leberfunktion: keine Verabreichung von Gemcitabin bei Bilirubin >1,5facher Normwert oder Transaminasen >3facher Normwert; keine Verabreichung von Cisplatin bei Transaminasen >2,5facher Normwert
Supportive Therapie: Gabe von Aprepitant vor der Applikation von Cisplatin zur Prophylaxe von Nausea und Emesis, Granisetron und ggf. Dexamethason zeitnah zur Cisplatin-Infusion, ggf. G-CSF (nach Leitlinienprogramm Onkologie (2020))
Tab. 2
MVAC (nach Sternberg et al. 1988)
Substanz
Dosis
Tag
Applikationsart
Infusionsdauer
30 mg/m2
d 1, 15, 22
i.v.
15 min
Vinblastin
3 mg/m2
d 2, 15, 22
i.v.
Bolus
Doxorubicin
30 mg/m2
d 2
i.v.
15 min
Cisplatin
70 mg/m2
d 2
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), Oto- und Neurotoxizität
Dosisanpassung Blutbild: keine Verabreichung von Cisplatin ab Thrombozyten <50/nl oder Leukozyten <3/nl
Dosisanpassung Nierenfunktion: Cisplatin 50 % ab GFR <60 ml/min, keine Verabreichung von Cisplatin ab einer GFR <50 ml/min (nach Galsky et al. 2019); bei Methotrexat Kontrolle des Urin-pH durchführen und konsequent auf >7,5 äquilibrieren
Dosisanpassung Leberfunktion: keine Verabreichung von Cisplatin bei Transaminasen >2,5facher Normwert, Vinblastin 50 % bei Bilirubin >1,5 mg/dl, keine Verabreichung von Vinblastin bei Bilirubin >3 mg/dl
Supportive Therapie: Gabe von Aprepitant vor der Applikation von Cisplatin zur Prophylaxe von Nausea und Emesis, Granisetron und ggf. Dexamethason zeitnah zur Cisplatin-Infusion, ggf. G-CSF (nach Leitlinienprogramm Onkologie (2020.))
Doxorubicin: Kardiotoxizität beachten, EKG, Echokardiografie, kumulative Gesamtdosis 550 mg/m2 nicht überschreiten (vorherige Chemotherapie?)
Tab. 3
Vinflunin (nach Bellmunt et al. 2009)
Substanz
Dosis
Frequenz
Applikationsart
Infusionsdauer
Vinflunin
guter Performancestatus: 320 mg/m2
3 wöchentlich
i.v.
60 min
Vinflunin
schlechter Performancestatus: reduzieren auf
280 – bis 200 mg/m2
3 wöchentlich
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate (GFR)), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), Cave bei aktuellem oder kurz zurückliegendem Infekt, kardiologische Kontrolle
Dosisanpassung Blutbild: stufenweise Dosisreduktion von Vinflunin ab Thrombozyten <100/nl oder Neutrophilen <1/nl
Dosisanpassung Nierenfunktion: Vinflunin 280 mg/mlab GFR <60 ml/min, Vinflunin 250 mg/ml ab GFR <40 ml/min, keine Verabreichung von Vinflunin ab GFR <20 ml/min
Dosisanpassung Leberfunktion: Vinflunin 250 mg/ml ab Quick >60 % und Bilirubin <3facher Normwert und Transaminasen normwertig, Vinflunin 200 mg/ml ab Quick >50 % und Bilirubin >3facher Wert und Transaminasen normwertig
Tab. 4
Atezolizumab (nach Powles et al. 2018)
Substanz
Dosis
Frequenz
Applikationsart
Infusionsdauer
Atezolizumab
1200 mg
3 wöchentlich
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate (GFR)), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), ggf. neurologische Kontrollen
Endokrinologie: TSH, T3, T4, Glukose, Amylase, Lipase, engmaschige Kontrolle bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperthyreose, Adrenalitis oder Hypophysitis
Besonderheiten: Immuntherapie-assoziierte Pneumonitis, Kolitis und Enzephalopathie sowie epidermale Nekrolyse, ggf. systemische Steroidtherapie bei schweren immunvermittelten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ESMO Leitlinien nach Haanen et al. 2017)
Beschlussfassung des G-BA (Gemeinsamer Bundesauschuss) vom 02.08.2018: „Atezolizumab als Monotherapie wird angewendet bei erwachsenen Patienten zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms (UC) nach vorheriger platinhaltiger Chemotherapie oder die für eine Behandlung mit Cisplatin als ungeeignet angesehen werden, und deren Tumoren eine PD-L1-Expression ≥ 5 % aufweisen.“
Tab. 5
Pembrolizumab (nach Bellmunt et al. 2017)
Substanz
Dosis
Frequenz
Applikationsart
Infusionsdauer
Pembrolizumab
200 mg
3 wöchentlich
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate (GFR)), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), ggf. neurologische Kontrollen
Endokrinologie: TSH, T3, T4, Glukose, Amylase, Lipase, engmaschige Kontrolle bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperthyreose, Adrenalitis oder Hypophysitis
Besonderheiten: Immuntherapie-assoziierte Pneumonitis, Kolitis und Enzephalopathie sowie epidermale Nekrolyse, ggf. systemische Steroidtherapie bei schweren immunvermittelten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ESMO Leitlinien nach Haanen et al. 2017)
Beschlussfassung des G-BA (Gemeinsamen Bundesausschusses) vom 20.06.2019: Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt.
Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Tab. 6
Nivolumab (nach Sharma et al. 2016)
Substanz
Dosis
Frequenz
Applikationsart
Infusionsdauer
Nivolumab
3 mg/kg KG
2 wöchentlich
i.v.
60 min
Kontrollen: Blutbild, Elektrolyte (insbesondere Mg2+), Nierenfunktion (Retentionswerte, Kreatinin-Clearance, glomeruläre Filtrationsrate (GFR)), Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin), ggf. neurologische Kontrollen
Endokrinologie: TSH, T3, T4, Glukose, Amylase, Lipase, engmaschige Kontrolle bei Verdacht auf Hypo- oder Hyperthyreose, Adrenalitis oder Hypophysitis
Besonderheiten: Immuntherapie-assoziierte Pneumonitis, Kolitis und Enzephalopathie sowie epidermale Nekrolyse, ggf. systemische Steroidtherapie bei schweren immunvermittelten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ESMO Leitlinien nach Haanen et al. 2017)
Beschlussfassung des G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss) vom 02.06.2017: Nivolumab ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert.
Kommentar:
Die systemische Therapie des Urothelkarzinoms funktioniert lediglich als Cisplatin basierte Kombinationschemotherapie bei adäquater Nierenfunktion. Ist das aktuelle Schema aus Gemcitabine und Cisplatin nicht möglich und eine Immuntherapie mangels PD1/PD-L1 Expression nicht indiziert, so verbleiben palliative Regime ebenso wie das therapeutische Prinzip „best supportive care“.
Literatur
Bellmunt J et al (2009) Phase III trial of vinflunine plus best supportive care compared with best supportive care alone after a platinum-containing regimen in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelial tract. J Clin Oncol 27(27):4454–4461. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2008.​20.​5534. Epub 2009 Aug 17. Erratum in: J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):182. Winquist, Eric [added]CrossRefPubMed
Bellmunt J et al (2017) Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 376(11):1015–1026. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1613683. Epub 2017 Feb 17. PMID: 28212060; PMCID: PMC5635424CrossRefPubMedPubMedCentral
Galsky MD et al (2019) Cisplatin ineligibility for patients with metastatic urothelial carcinoma: a survey of clinical practice perspectives among US oncologists. Bladder Cancer 5(4):281–288. https://​doi.​org/​10.​3233/​BLC-190235CrossRef
Haanen JBAG et al (2017) Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 28(suppl_4):iv119–iv142. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdx225. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv264–iv266. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct;29 Suppl 4:iv264–iv266CrossRefPubMed
Leitlinienprogramm Onkologie (2020) (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen, Version 1.3 Leitlinienreport, Februar 2020, AWMF Registernummer: 032-054OL. http://​leitlinienprogra​mm-onkologie.​de/​Supportive-Therapie.​95.​0.​html. Zugegriffen am 01.03.2020
Maase H von der et al (2000) Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 18(17):3068–3077
Powles T et al (2018) Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 391(10122):748–757. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(17)33297-X. Epub 2017 Dec 18. Erratum in: Lancet. 2018 Oct 20;392(10156):1402CrossRefPubMed
Sharma P et al (2016) Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 17(11):1590–1598. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(16)30496-X. Epub 2016 Oct 9. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):e71. PMID: 27733243; PMCID: PMC5648054CrossRefPubMedPubMedCentral
Sternberg CN et al (1988) M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 139(3):461–469. https://​doi.​org/​10.​1016/​s0022-5347(17)42494-3CrossRefPubMed