Grundlagen der klinischen Pharmakologie

Der wichtigste Ort für die Resorption von Pharmaka im Gastrointestinaltrakt ist der Dünndarm. Eine schnelle Magenentleerung, z. B. im nüchternen Zustand oder nach Einnahme des Prokinetikums Metoclopramid, kann daher die Resorption beschleunigen. Bei einigen lipophilen Substanzen, wie z. B. dem Protease-Inhibitor Saquinavir oder dem atypischen Antipsychotikum Ziprasidon, ist eine Verlängerung der Aufenthaltszeit im Magen durch Mahlzeiten günstig, um die Substanzen vollständig in Lösung zu bringen, da der gelöste Anteil resorbiert wird.

Das Ausmaß der Resorption wird nicht nur von den Eigenschaften des Arzneistoffs, sondern auch von seiner galenischen Zubereitung bestimmt. So verzögert die Gabe von retardierten Präparaten die Resorption. Eine verzögerte Resorption verlängert nicht nur die Zeit, bis die maximale Plasmakonzentration erreicht wird (T_max), sondern erniedrigt auch deren Höhe (C_max). So kann die Wirkdauer eines Pharmakons durch Retardpräparate verlängert werden. Dabei ändert sich die Halbwertszeit, die durch die Elimination bestimmt wird, nicht.

Die Bioverfügbarkeit gibt an, welcher Anteil einer oral eingenommenen Dosis die systemische Zirkulation erreicht. Der maximale Wert ist 1 (oder 100 %). Im klinischen Alltag ist die Bioverfügbarkeit wichtig, um orale in intravenöse Dosen umzurechnen. Der bioverfügbare Teil einer oralen Dosis wird intravenös verabreicht. Bei der Umstellung von oraler auf intravenöse Gabe muss auch berücksichtigt werden, dass die intravenöse Injektion zu einem schnelleren Anstieg der Plasmakonzentration führt als die orale Gabe.

Bioäquivalent sind zwei Präparate mit dem gleichen Inhaltsstoff in gleicher Dosierung und Darreichungsform, wenn die Bioverfügbarkeit der Präparate vergleichbar ist. Die Bioäquivalenz interessiert z. B. bei der Zulassung von Generika. In solchen Fällen reicht der Nachweis der Bioäquivalenz für die Zulassung aus. Um die Bioäquivalenz zu beurteilen, wird der Verlauf der Plasmakonzentration über die Zeit des neuen Präparats im Vergleich zum Referenzpräparat bestimmt. Die kritischen Parameter, die in gewissen Grenzen übereinstimmen müssen, sind die sog. „area under the curve“ (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (C_max).

Wenn Pharmaka nach ihrer Resorption im Blut gelöst sind, haben sie in vielen Fällen noch nicht ihren Wirkort erreicht. Die Verteilung in die Gewebe bestimmt u. a. den Wirkungseintritt, das Ausmaß der Wirkung und Pharmakokinetik. Einen ersten Anhalt über die Verteilung im Gewebe gibt das Verteilungsvolumen (V_D). V_D ist definiert als Quotient aus Dosis (D) und Plasmakonzentration (c):

$$ {V}_D = D/c $$

Zur Bestimmung des V_D werden nach intravenöser Injektion einer bekannten Dosis die Plasmakonzentrationen zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen.

Große hydrophile Substanzen, wie z. B. Heparin, penetrieren nach der intravenösen Gabe nicht ins Gewebe. V_D entspricht dem Plasmavolumen (V_D ca. 0,06 l/kg). Kleinere hydrophile Substanzen, z. B. periphere Muskelrelaxanzien, verlassen die Blutbahn, können aber nicht durch lipophile Zellmembranen dringen. Ihr V_D entspricht dem extrazellulären Volumen (V_D ca. 0,16 l/kg). Andere Substanzen, wie z. B. Ethylalkohol und Koffein, verteilen sich im gesamten Wasserkompartiment des Körpers (V_D ca. 0,6 l/kg). Eine Anreicherung in Geweben kann z. B. bei lipophilen Substanzen auftreten. In solchen Fällen übersteigt V_D das Gesamtkörpervolumen (V_D >1 l/kg).

Bis sich die Verteilung von Pharmaka in die Gewebe in einem Gleichgewicht befindet, kann einige Zeit vergehen. Die verzögerte Verteilung hat häufig wichtige klinische Konsequenzen:

Auch wenn die Clearance hier am Ende des kurzen Überblicks über die Pharmakokinetik steht, handelt es sich dabei doch um den wahrscheinlich wichtigsten Parameter der Pharmakokinetik. Die Clearance als Maß für die Elimination eines Pharmakons gibt das Blutvolumen an, das pro Zeiteinheit von einem Pharmakon befreit wird. Aus dieser Definition wird klar, dass die Clearance nicht beliebig groß sein kann. Die Obergrenze der Clearance in einem Organ entspricht dem Blutvolumen, das pro Zeiteinheit durch dieses Organ fließt (ca. 90 l/h in der Leber). Allerdings kann die Elimination parallel in mehreren Organen erfolgen, in der Regel sind das Leber und Niere. Dann ist die Gesamtkörper-Clearance die Summe aus der Clearance der Leber und Niere.

Unabhängig von der Plasmakonzentration ist die Clearance für ein Pharmakon (mit Eliminationskinetik 1. Ordnung) und für einen Patienten konstant. Die durchschnittliche Clearance kann für verschiedene Pharmaka in Lehrbüchern oder der Fachinformation nachgeschaut werden. Zweifach höhere Plasmaspiegel führen zu einer 2-fach höheren Eliminationsrate. Die Clearance CL ist die Konstante, die die Elimination/Zeit und die Plasmakonzentration (c) verbindet:Wenn Zufuhr und Elimination gleich sind, spricht man von Steady State. Dann istAus diesem einfachen Zusammenhang ergibt sich, dass man die Tagesdosis, die für eine erwünschte therapeutische Plasmakonzentration im Steady State verordnet werden muss, aus der Clearance berechnen kann. Eine weitere praktisch wichtige Schlussfolgerung ist, dass die Plasmakonzentration linear zur Dosis ansteigt. Eine doppelte Dosis führt also zu einer doppelten Plasmakonzentration. Dieser Zusammenhang ist aber nur richtig, wenn das Pharmakon einer Kinetik 1. Ordnung folgt (Ausnahmen s. nachfolgende Auflistung) und ein Steady State erreicht wurde.

Bei folgenden Pharmaka folgt deren Elimination nicht immer einer Kinetik 1. Ordnung:

Als Eliminationshalbwertszeit bezeichnet man die Zeit, die vergeht, bis die Plasmaspiegel eines Pharmakons auf die Hälfte gefallen sind. Folgt die Elimination einer Kinetik 1. Ordnung, ist die Halbwertszeit unabhängig von den Plasmaspiegeln oder der verabreichten Dosis. Die Eliminationshalbwertszeit ist auch unabhängig von der galenischen Zubereitung (Retard-Präparat) einer Substanz. Die Halbwertszeit wird beeinflusst von der Clearance CL und dem Verteilungsvolumen V_D. Es gilt nämlich:

$$ {T}_{1/2} = 0,69 \times {V}_D/CL $$

Die Abhängigkeit vom Verteilungsvolumen V_D und der Clearance CL erklärt, warum die Halbwertszeit unverändert sein kann, auch wenn die Clearance CL eines Pharmakons eingeschränkt ist. Die Halbwertszeit erlaubt Antworten auf folgende Fragen in der Arzneitherapie:

• Wie lange wirkt ein Pharmakon? Allerdings kann die Wirkdauer länger sein, als anhand der Halbwertszeit zu vermuten wäre, wenn das Pharmakon irreversibel an seinen Rezeptor bindet oder supramaximale Konzentrationen am Wirkort erreicht werden. Auch eine kürzere Wirkdauer ist möglich, wenn es z. B. zu einer Tachyphylaxie kommt.
• Wann wird das Steady State erreicht? Die Eliminationshalbwertszeit bestimmt, wann sich nach Beginn der Therapie ein Steady State einstellt. Bei konstanter Zufuhr entspricht die Plasmakonzentration nach einer Halbwertszeit 50 % der Konzentration im Steady State, nach 2 Halbwertszeiten 75 %. Nach 4–5 Halbwertszeiten kann man davon ausgehen, dass sich die Plasmakonzentrationen annähernd im Steady State befinden. Diese Überlegungen sind wichtig für die Frage, wann die Bestimmung von Plasmaspiegeln Sinn macht.
• Wie viele Tagesdosen sind erforderlich? Wenn das Dosierungsintervall einer Halbwertszeit entspricht, schwanken die Plasmaspiegel um den Faktor 2 unter der Voraussetzung, dass die Substanz schnell resorbiert wird. Ist bei einer geringen therapeutischen Breite eine solche Schwankung nicht akzeptabel, kann man entweder das Dosierungsintervall bei gleicher Gesamtdosis pro Tag verringern oder retardierte Präparate einsetzen.

In der Regel werden Arzneimittel aus Sorge um das Kind nicht in klinischen Studien an Schwangeren getestet. Deshalb liegen aus der klinischen Prüfung keine Daten zur Sicherheit und dem teratogenen Potenzial bei Schwangeren vor. In der Praxis nehmen Schwangere trotzdem Arzneimittel ein, auch solche, deren teratogenes Potenzial noch nicht ausreichend bekannt ist. Die Dokumentation solcher Fälle verbessert die Arzneimittelsicherheit in der Zukunft. Ärzte können Fälle von Schwangeren, die Arzneimittel mit noch unklarem teratogenem Potenzial eingenommen haben, unkompliziert einem Register (z. B. www.embryotox.de) melden.

Wenn eine Schwangerschaft vorliegt oder geplant ist, sollte eine Pharmakotherapie nur in begründeten Indikationen erfolgen und, wenn möglich, eine Positivliste von wenigen, gut bekannten Pharmaka verwendet werden. In Tab. 1 sind Beispiele für Pharmaka genannt, die in der Schwangerschaft angewandt werden können.

Tab. 1

Ausgewählte Pharmaka, die in der Schwangerschaft eingesetzt werden können

Indikation	Pharmaka
Hyperemesis	Meclozin Doxylamin Dimenhydrinat (außer bei drohender Frühgeburt) Metoclopramid
Schmerzen	Paracetamol Diclofenac oder Ibuprofen (bis zur 28. SSW)
Hypertonus	α-Methyldopa Metoprolol
Diabetes mellitus	Insulin
Asthma bronchiale	Inhalative Glukokortikoide, inhalative β-Agonisten
Dyspeptische Beschwerden	Antazida, Ranitidin, Omeprazol

Neben einer Minimierung der Risiken für das Kind muss selbstverständlich auch eine optimale Therapie der Mutter angestrebt werden. Daraus ergeben sich in der Praxis schwierige therapeutische Überlegungen, die nicht immer zum Vermeiden oder Absetzen potenziell teratogener Arzneistoffe führen. Ein Beispiel für dieses therapeutische Dilemma ist die Behandlung einer Epilepsie bei Schwangeren. Wenn Valproinsäure trotz seines teratogenen Potenzials (unvollständiger Neuralrohrschluss u. a.) in einer Schwangerschaft verordnet wird, dann sollte die Dosierung möglichst gering gehalten werden und eine konsequente Folsäureprophylaxe erfolgen.

Im ersten Trimenon ist das Risiko, Anlagestörungen durch Pharmaka auszulösen, besonders hoch. Gerade in dieser Zeit ist aber eine Schwangerschaft häufig noch nicht bekannt. Wenn Pharmaka mit hohem teratogenem Potenzial (Tab. 2) bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter verordnet werden, muss daher zunächst eine Schwangerschaft anamnestisch oder durch einen Test ausgeschlossen werden.

Die Probleme einer Pharmakotherapie älterer Menschen wurden deutlich in der Berliner Altersstudie BASE, einer multidisziplinären Untersuchung von Menschen im Alter von 70 bis über 100 Jahren, bei der die teilnehmenden Personen auch zu ihrer geistigen und körperlichen Gesundheit befragt wurden (Lindenberger et al. 2010). Bei fast allen Untersuchten fand man mindestens eine Krankheit, bei 30 % sogar fünf und mehr mittel- bis schwergradige chronische Erkrankungen. Diese Multimorbidität führte in aller Regel zu einer gleichzeitigen Behandlung mit mehreren Arzneimitteln und damit zur Zunahme sowohl von unerwünschten Arzneimittelwirkungen als auch von -interaktionen. Die Auswirkung dieser Polypharmazie wurde häufig verstärkt durch die Selbstmedikation mit freiverkäuflichen Arzneimitteln (Laxanzien, nichtsteroidale Antiphlogistika, Johanniskraut- und Ginkgopräparate). Auch außerhalb von Studien ist die Polymedikation die Regel. Daher ist fast jeder Patient, der älter als 70 Jahre ist, im Hinblick auf die Pharmakotherapie ein Risikopatient.

Nicht alle im Alter auftretenden Beschwerden müssen medikamentös behandelt werden. Zu den Zielen der geriatrischen Pharmakotherapie gehört die gerichtete Behandlung von Beschwerden mit einer möglichst geringen Anzahl von Pharmaka, um die unerwünschten Auswirkungen einer Polypragmasie so gering wie möglich und das Nutzen-Risiko-Verhältnis so optimal wie möglich zu halten. Allen medikamentösen Therapien vorangestellt sind Allgemeinmaßnahmen, die die geistige und körperliche Aktivität des geriatrischen Patienten fördern. Die Vermeidung des übermäßigen Genusses von Alkohol, Tabak und anderen „Genussgiften“ sollte ebenso wie die richtige Ernährung in Verbindung mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr im Vordergrund stehen.

Kinder gelten noch immer als „therapeutic orphans“, da die wenigsten Arzneimittel an Kindern geprüft und zugelassen sind. In Deutschland und Europa gab es bis 2007 keine gesetzliche Verpflichtung, Arzneimittel für die Marktzulassung an Kindern zu testen. Die pharmazeutische Industrie verzichtete aus unterschiedlichen Gründen auf pädiatrische Prüfstudien. Diese sind mit einem hohen Aufwand verbunden, in aller Regel kostenintensiv und im Hinblick auf das zu behandelnde eher kleine pädiatrische Patientenkollektiv (im Vergleich zu den wesentlich größeren Erwachsenenkollektiven) weniger lukrativ. Darüber hinaus galten pädiatrische Studien auch lange Zeit als „unethisch“. Entsprechend besitzt die Mehrzahl aller Arzneimittel, die in der Pädiatrie verwendet werden, keine Zulassung bei Kindern und werden „off label“, d. h. außerhalb der genehmigten Indikationen, eingesetzt. Nur 20 % der zugelassenen Arzneimittel sind an Kindern untersucht und mit einer pädiatrischen Indikation versehen. Dementsprechend liegen nur hier verlässliche Daten zu Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Pharmakokinetik im Kindesalter vor.

Die Verordnung Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel besagt, dass bei Antrag auf Zulassung für neue Arzneimittel für Krankheiten, die auch bei Kindern und Jugendlichen vorkommen, der Antragsteller in Zukunft ein pädiatrisches Prüfkonzept („Paediatric Investigation Plans“, PIP) genehmigen lassen muss. Das Ziel ist es, die Versorgung von Kindern mit adäquat geprüften Arzneimitteln zu verbessern, den pädiatrischen off-label-Gebrauch zu minimieren und damit die Sicherheit für die behandelten Kinder deutlich zu verbessern. Dadurch werden Kinder aber auch zunehmend in klinische Prüfungen eingebunden. Durch die genaue Erfassung der Studien können zusätzlich unnötige und wiederholende Studien vermieden werden.

Die Kinetik und Dynamik von Arzneistoffen verändern sich während der kindlichen Entwicklung. Deshalb müssten entsprechende Untersuchungen für alle Altersstufen, d. h. für Frühgeborene, Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, Kinder und Jugendliche, gefordert werden. Die Realität sieht aber anders aus. Arzneimittel, die bei Kindern in den entsprechenden Altersstufen nicht hinreichend in Studien geprüft worden sind, werden oftmals ohne vorherige exakte Dosisfindung empirisch eingesetzt.

Auf wichtige Aspekte der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik wird hier eingegangen.

Mit der Kreatinin-Clearance kann leicht die erforderliche Dosisanpassung berechnet werden. Dazu muss man für das Pharmakon wissen, welcher Anteil extrarenal eliminiert wird. Dieser Wert Q₀ kann verschiedenen Tabellen entnommen werden (z. B. Tabelle AII-1 in Goodman & Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics, 12. Auflage, 2011; www.dosing.de) (die Bestimmung des renal eliminierten Anteils 1-Q₀ geschieht dadurch, dass die im Urin ausgeschiedene Menge durch die verabreichte Dosis dividiert wird). Die Anpassung der Dosierung an die Nierenfunktion ist besonders wichtig, wenn der extrarenal eliminierte Anteil Q₀ unter 0,5 liegt. Wie oben schon erwähnt, ist die Gesamtkörper-Clearance die Summe aus extrarenaler und renaler Clearance. Der extrarenal eliminierte Anteil Q₀ bleibt bei Niereninsuffizienz unverändert, der renal eliminierte Anteil (1-Q₀) wird im gleichen Ausmaß wie die Kreatinin-Clearance vermindert. Die normale Kreatinin-Clearance beträgt 100 ml/min. Eine Kreatinin-Clearance von 50 ml/min bedeutet daher, dass die renale Elimination eines Pharmakons auf die Hälfte abfällt. Damit kann man die erforderliche Dosisanpassung leicht berechnen. Die normale Dosis pro Zeit muss mit folgendem Faktor (Q) multipliziert werden (Dettli-Formel), der einen renalen und extrarenalen Anteil berücksichtigtBeispiel: Amoxicillin hat einen Q₀-Wert von 0,1 und wird damit zu 90 % renal eliminiert. Bei einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min muss eine übliche Dosis von 2.000 mg/d mit dem folgenden Faktor multipliziert werdend. h. es werden nur 1.100 mg/d verabreicht.

Als nächstes stellt sich die Frage, ob das Dosierungsintervall oder die Einzeldosis verändert werden soll. Das Dosierungsintervall kann flexibler angepasst werden als die Einzeldosis. Verlängert man das Dosierungsintervall, werden die Plasmaspiegel stärker schwanken als bei einer Erniedrigung der Einzeldosis. Variable Plasmaspiegel beeinträchtigen die konzentrationsabhängige Wirksamkeit der Aminoglykosidantibiotika weniger als die zeitabhängige Wirksamkeit der β-Lactamantibiotika. Andererseits ist die therapeutische Breite der β-Lactamantibiotika größer als die der Aminoglykoside.

Eine andere Auswirkung einer erniedrigten Gesamt-Clearance bei Niereninsuffizienz muss in Notfallsituationen berücksichtigt werden, wenn Pharmaka schnell wirken müssen. Es kommt nämlich durch die geringere Clearance zu einer verlängerten Halbwertszeit T_1/2. Dadurch verzögert sich nicht nur die Elimination, sondern es dauert bei konstanter Dosierung auch länger, bis sich ein Steady State eingestellt hat (s. Abschn. 1 – Halbwertszeit) und therapeutische Plasmaspiegel erreicht werden. Dieses Problem kann durch eine schnellere Aufdosierung umgangen werden. Nach der Halbierungsregel von Kunin wäre zunächst die normale Startdosis von Nierengesunden zu verwenden. Danach wird nach jeder Halbwertszeit die Hälfte der Startdosis verabreicht. Für die Anwendung dieser Regel muss die Halbwertszeit für die vorliegende Kreatinin-Clearance berechnet werden, indem man die Halbwertszeit eines Nierengesunden durch den obigen Faktor Q dividiert. Im Fall von Amoxicillin verlängert sich die Halbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 50 ml/min (s. o.) von 1,2 h auf 1,2/0,55 h = 2,2 h.

Wenn möglich, wird man bei Niereninsuffizienz Pharmaka anwenden, die nicht wesentlich durch die Niere eliminiert werden. Tab. 5 gibt einen Überblick über Pharmaka, die überwiegend renal oder extrarenal eliminiert werden.

Die Pharmakotherapie bei Leberinsuffizienz ist dadurch erschwert, dass es keinen der Kreatinin-Clearance vergleichbaren Parameter gibt, der eine Voraussage der hepatischen Elimination erlaubt. Eine Leberzirrhose kann durch folgende Faktoren die Elimination von Pharmaka verändern:

• verminderte Fähigkeit zum Arzneimittelmetabolismus durch Abnahme z. B. von CYP1A1, CYP2E1 und CYP3A4
• portokavaler Shunt
• Abnahme der Proteinbindung infolge einer Hypalbuminämie
• verminderte renale Elimination durch ein hepatorenales Syndrom

Die hepatische Extraktionrate ist die Differenz der Arzneistoffkonzentration im Zu- und Abfluss der Leber relativ zur Ausgangskonzentration. Durch einen portokavalen Shunt verändert sich besonders die Kinetik von Pharmaka, die eine hohe hepatische Extraktionrate aufweisen. Diese Substanzen unterliegen in der Regel einem hohen First-pass-Effekt. Eine geringe Abnahme der hepatischen Extraktion (z. B. von 95 % auf 90 %) kann zu großen Veränderungen in der Bioverfügbarkeit führen (von 5 % auf 10 % bei vollständiger Resorption). Beispiele für Pharmaka mit hoher hepatischer Extraktionsrate sind Propranolol, Glyceroltrinitrat, Morphin, Pethidin, Pentazocin, Nifedipin, Nitrendipin, Verapamil, Losartan, Omeprazol oder Tacrolimus (s. Abschn. 1.2).

Vorsicht ist auch geboten, weil bei Patienten mit Leberzirrhose UAWs vermehrt auftreten können:

Wenn möglich, werden Pharmaka eingesetzt, deren Kinetik bei Leberzirrhose nicht verändert ist oder deren Spiegel gemessen werden können. Beim therapeutischen Drug-Monitoring muss man die möglicherweise reduzierte Proteinbindung berücksichtigen.

Bei gleichzeitiger Einnahme von zwei oder mehreren Pharmaka in therapeutischer Dosierung kann der zu erwartende Effekt durch sog. Arzneimittelinteraktionen zwischen den einzelnen Substanzen abgeschwächt oder verstärkt werden. Arzneimittelinteraktionen können erwünscht sein, wie es das Beispiel der Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitoren im Rahmen einer antiretroviralen Therapie oder das der antihypertensiven Kombinationstherapie mit zwei oder mehreren blutdrucksenkenden Pharmaka zeigt. Zu den erwünschten Interaktionen zählen ebenfalls die Behandlungen von Intoxikationen mit spezifischen Antidota wie z. B. die Behandlungen einer Vergiftung durch Tollkirschen mit Physostigmin, durch Opioide mit Naloxon oder die durch Digitalispräparate mit digitalisspezifischen Fab-Antikörpern.

Unerwünschte Interaktionen sind jedoch weitaus häufiger und sind umso wahrscheinlicher, je mehr Arzneimittel ein Patient einnimmt. Von Wichtigkeit ist das Wissen, dass auch nichtrezeptpflichtige Arzneimittel (z. B. COX-Hemmer, Johanniskrautpräparate), Nahrungsergänzungsmittel (z. B. mineralstoffhaltige Nahrungsergänzungsmittel) und Genussmittel (Alkohol) einen Großteil der Arzneimittelwechselwirkungen verursachen.

Sie entstehen, wenn der Konzentrationszeitverlauf eines Pharmakons im Blutplasma und die daraus resultierende AUC („area under the curve“) durch ein anderes Pharmakon verändert wird. Dadurch kann die Konzentration des ersten Pharmakons am Wirkort erhöht oder erniedrigt sein mit der Folge, dass seine Wirkung verstärkt oder abgeschwächt ist. Pharmakokinetische Interaktionen können sich sowohl auf Ebene der Resorption eines Arzneimittels aus dem Gastrointestinaltrakt, bei seiner Verteilung im gesamten Organismus, bei der Metabolisierung als auch bei der Elimination ereignen. Pharmakokinetische Interaktionen auf der Ebene des Metabolismus werden therapeutisch beispielsweise bei der Gabe der Ritonavir-geboosterten Proteasehemmer im Rahmen einer antiretroviralen Therapie ausgenutzt. Dabei wird Ritonavir in niedrigen Dosen verabreicht, die alleine nicht wirksam wären, jedoch den Metabolismus des zweiten Protease-Inhibitors hemmen und damit dessen Bioverfügbarkeit erhöhen.

Sie sind zu erwarten, wenn Pharmaka gegeben werden, die am selben Wirkort angreifen. Die Gabe zweier oder mehrerer Pharmaka mit gleichsinniger Wirkung an einem Rezeptor führt zu einer Verstärkung erwünschter als auch unerwünschter Wirkungen, während die Kombination eines Agonisten mit einem Antagonisten die Wirkung abschwächt. Letzteres wird häufig therapeutisch bei der Behandlung von Intoxikationen ausgenutzt (z. B. Therapie einer Opioidintoxikation mit einem Opioidrezeptorantagonisten wie Naloxon). Pharmakodynamische Interaktionen sind ebenfalls zu erwarten, wenn Pharmaka an denselben Zielstrukturen oder Regelkreisen angreifen. Beispielhaft sei hier die nicht sinnvolle Kombination eines selektiven β₁-Blockers mit einem nichtgefäßselektiven Kalziumkanalblocker (Verapamil, Gallopamil oder Diltiazem) genannt, die zwar den Blutdruck stärker senkt als die Monotherapie, jedoch auch gleichzeitig stärker negativ inotrop, chronotrop und dromotrop wirkt und damit das kardiale Risiko deutlich erhöht. Auch die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Renin-Inhibitor zeichnet sich durch eine deutlichere Blutdrucksenkung aus. Jedoch steigt in dieser Kombination auch das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, z. B. das der Hyperkaliämie.

Tabelle 15 und 16 geben klinische relevante Beispiele für additive, synergistische Interaktionen und antagonistische Interaktionen.

UAWs sind häufig und können schwere medizinische Folgen haben. Erhebungen haben gezeigt, dass 2,4–12,0 % der stationären Aufnahmen durch UAWs bedingt sind. Auch unter den Todesursachen spielen UAWs eine wichtige Rolle: 3,0–4,6 % der Todesfälle sind durch UAWs bedingt. Damit rangieren UAWs unter den häufigsten 6 Todesursachen (Wester et al. 2008).

UAWs können dosisabhängig oder -unabhängig auftreten. Bei den dosisabhängigen UAWs handelt es sich meist um die pharmakologisch erwarteten Wirkungen, die verstärkt auftreten (z. B. Blutungen bei Antikoagulanzien). Diese Gruppe macht in der klinischen Praxis 70–80 % aller UAWs aus (Atkinson et al. 2012).

Die dosisunabhängig auftretenden UAWs entstehen durch immunologische oder durch heute noch unbekannte Mechanismen. Gemeinsam ist diesen beiden Gruppen das sehr seltene Auftreten unabhängig von einer kritischen Schwellendosis. Typischerweise dosisunabhängig sind immunologisch bedingte UAWs, die für 6–10 % aller UAWs verantwortlich sind. Typisch für diese Form der UAWs ist, dass eine Exposition mit dem betreffenden Pharmaka vorausgegangen ist oder dass die Symptome mit einer Latenz auftreten. Die Diagnose ist durch die typische Kombination aus Exposition und Krankheitserscheinungen möglich. Tab. 19 listet wichtige immunologisch bedingte UAWs.

Jeder Arzneistoff kann möglicherweise UAWs auslösen. Die Vermeidung von UAWs beginnt deshalb mit einer bedachtsamen Verordnung von Arzneimittel. Besondere Vorsicht ist bei neu zugelassenen Stoffen geboten, bei denen bislang nur begrenzte Erfahrungen aus der klinischen Prüfung vorliegen. Anamnestische Hinweise auf Unverträglichkeit oder Hypersensibilität sind wichtige Entscheidungshilfen. Allerdings schließt eine negative Anamnese das Vorliegen einer Arzneimittelallergie nicht aus. Bislang gibt es nur für Penicillinallergien eine aussagekräftige Labordiagnose.

Viele UAWs entstehen durch erhöhte Spiegel oftmals infolge einer Interaktion mit anderen Substanzen (s. Abschn. 3) oder einer pharmakogenetischen Besonderheit (s. Abschn. 4). Die bislang noch wenig verbreitete Bestimmung von pharmakogenetischen Polymorphismen könnte wahrscheinlich die Arzneimittelsicherheit erhöhen.

Einige UAWs müssen nach Abwägen von Nutzen und Risiko in Kauf genommen werden, um wichtige therapeutische Ziele zu erreichen. Zur Vermeidung von dosisabhängigen UAWs reicht häufig eine Dosisreduktion (z. B. Müdigkeit und Ataxie bei Antiepileptika). Bei immunologisch bedingten UAWs muss das Pharmakon abgesetzt werden, häufig können auch chemisch verwandte Substanzen nicht verwendet werden. In einigen speziellen Fällen können UAWs, z. B. in Folge einer Überdosierung, gezielt therapiert werden.

Tabelle 20 und 21 zeigen eine Zusammenfassung wichtiger Arzneimittel und deren UAWs und geben Auskunft über die Maßnahmen, die zu ergreifen sind, um den jeweiligen UAWs vorzubeugen oder sie zu therapieren.

Bei Marktzulassung liegen nur die Erfahrungen aus der klinischen Prüfung an einer beschränkten Anzahl von Patienten vor. Vor der Zulassung werden meist sehr strenge Kriterien für die Auswahl der behandelten Patienten angewendet, die häufig in der klinischen Praxis nicht mehr beibehalten werden können. Aus diesem Grund können nach der Zulassung neue UAWs auftreten, die zum Teil so selten sind, dass sie während der klinischen Prüfung nicht beobachtet wurden oder durch die Ausweitung der Indikation entstehen. Diese neuen UAWs können die Nutzen-Risiko-Bilanz eines Arzneimittels oder mögliche Kontraindikationen wesentlich bestimmen. Die Erfassung der UAWs nach Marktzulassung beruht ganz wesentlich auf Spontanmeldungen von Ärzten. Die Ärzteschaft ist also aufgerufen, durch die Meldung von UAWs einen wichtigen Beitrag für die Arzneimittelsicherheit zu leisten. Diese Aufgabe ist auch in der Berufsordnung für Ärzte festgehalten, ohne dass es in Deutschland eine gesetzliche Meldepflicht gibt.

Bei der Meldung von UAWs reicht der Verdacht auf einen Zusammenhang aus; eine umfassende Abklärung ist nicht nötig. Der Verdacht gründet sich in der Regel auf den zeitlichen Zusammenhang zwischen Einnahme eines Arzneimittels und UAWs und dem Fehlen einer offensichtlichen anderen Ursache für die beobachtete Reaktion. Besonders interessant sind die potenziellen UAWs, die schwerwiegend sind oder selten auftreten. Die Meldung kann einfach durch einen im Internet verfügbaren Berichtsbogen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft erfolgen. Diese wertet die Meldungen aus und leitet die Daten an die Bundesoberbehörden weiter.

Nebenwirkungsmeldung durch Angehörige der Heilberufe auf der Homepage des BfArMs:

Nebenwirkungsmeldung auf der Homepage der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft:

Derzeit regeln folgende Gesetze und Verordnungen maßgeblich die Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln:

Nach §43 des Arzneimittelgesetzes (AMG) besteht in Deutschland eine grundsätzliche Apothekenpflicht für Arzneimittel. Das bedeutet, dass apothekenpflichtige Arzneimittel nur in Apotheken abgegeben werden dürfen, während sog. freiverkäufliche Arzneimittel außerhalb von Apotheken z. B. in Drogerien und Reformhäusern verkauft werden können. Die §§44–46 AMG enthalten Bestimmungen zur Ausnahme und zur Ausweitung der Apothekenpflicht. Darüber hinaus definiert die Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimittel durch ihre Anlagen, welche Arzneimittel bzw. Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen und Pflanzen, Pflanzenteile und deren Zubereitungen, Inhaltsstoffe und sonstige Weiterverarbeitungsprodukte (z. B. Destillate) aus der Apothekenpflicht entlassen oder eingeschlossen sind. Alle verschreibungspflichtigen Arzneimittel unterliegen der Apothekenpflicht und dürfen vom Apotheker nicht ohne Vorliegen eines Rezepts abgegeben werden.

Die Verordnung über die Verschreibungspflicht von Arzneimittel (AMVV) gründet sich auf den §48 AMG. Zu dieser Verordnung gehört eine Anlage, in der alle verschreibungspflichtigen Stoffe aufgeführt sind. Damit steht eine umfassende behördliche Liste aller verschreibungspflichtigen Stoffe zur Verfügung, die bis 2013 in einer großen Anzahl kleinerer Verordnungen aufgeführt waren. Dazu zählen auch die nach dem bisherigen §49 AMG (automatische Verschreibungspflicht) verschreibungspflichtigen Stoffe.

Eine Untergruppe der verschreibungspflichtigen Arzneimittel bilden lenalidomid-, pomalidomid- oder thalidomidhaltige Arzneiformen, die wegen ihres teratogenen Potenzials nur über ein T-Rezept verschrieben werden können. §3a AMVV macht zur Verschreibung dieser Arzneimittel weitere Angaben. Als weitere Untergruppe der verschreibungspflichtigen Arzneimittel stellen sich die sog. Betäubungsmittel dar, für die ein gesondertes Gesetz (Betäubungsmittelgesetz) und eine eigene Verschreibungsverordnung (Betäubungsmittelverschreibungsverordnung) gilt.

Das 5. Sozialgesetzbuch nimmt in erheblichem Maße Einfluss auf die Verschreibung von Arzneimitteln. §34 benennt, welche Arznei-, Heil- und Hilfsmittel von der Erstattung durch die gesetzlichen Krankenversicherungen (Versorgung nach §31) ausgeschlossen sind. Dazu gehören u. a.

Darüber hinaus finden sich hier auch die Angaben zu den Festbeträgen für Arznei- und Verbandmittel (§35), der Bewertung des Nutzens von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen (§35a), der Kosten-Nutzen-Bewertung von Arzneimitteln (§35b) und zur zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln („off label use“; §35c).

Die Verschreibung von Arzneimitteln erfolgt üblicherweise auf einem Vordruck oder Verordnungsblatt („Rezeptvordruck der gesetzlichen Krankenversicherungen“ (Formblatt 16), „Betäubungsmittelrezept“ und „T-Rezept“). Privatärztliche Verschreibungen können formlos erfolgen. Jedoch wird von Seiten der privaten Krankenversicherungen empfohlen, einen blauen Vordruck zu verwenden, der sich am Rezeptvordruck der gesetzlichen Krankenversicherungen orientiert.

Die Verordnung von Arzneimitteln, die die Wirkstoffe Lenalidomid, Pomalidomid oder Thalidomid enthalten, muss auf dem nummerierten 2-teiligen amtlichen Vordruck („T-Rezept“) des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vorgenommen werden. Teile I der Verschreibung dienen der Apotheke zur Verrechnung, die Teile II werden von den Apotheken dem BfArM vierteljährlich übermittelt.

Verschreibungen von Betäubungsmitteln müssen immer auf dem 3-teiligen amtlichen Formblatt („Betäubungsmittelrezept“) des BfArM erfolgen. Die Teile I und II der Verschreibung sind zur Vorlage in einer Apotheke, Teil III verbleibt bei dem Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt, an den das Betäubungsmittelrezept ausgegeben wurde.

Ausgefüllte und unterschriebene Rezeptformulare haben den Charakter einer Urkunde und stellen die verbindliche Anweisungen des behandelnden Arztes an den beliefernden Apotheker dar, ein Arzneimittel an den Patienten abzugeben. Sie dienen damit auch als Bestätigung gegenüber den gesetzlichen und privaten Krankenversicherern.

Bezüglich des Verschreibungsumfangs müssen bestimmte Vorgaben berücksichtigt werden. So gelten für derzeit 27 ausgewählte Betäubungsmittel Obergrenzen hinsichtlich der Anzahl der verordneten Betäubungsmittel (maximal 2) als auch hinsichtlich der verordneten Betäubungsmittelhöchstmenge, die für einen 30-Tagebedarf nicht überschritten werden dürfen. Müssen mehr als 2 Betäubungsmittel verschrieben werden oder ist es erforderlich, die Höchstmengen in begründeten Fällen zu überschritten, oder müssen Betäubungsmittel für mehr als 30 Tage verschrieben werden, so ist eine solche Verschreibung mit dem Buchstaben „A“ zu kennzeichnen.

Werden Levomethadon, Methadon, Buprenorphin, in begründeten Ausnahmefällen Codein oder Dihydrocodein, Diamorphin oder ein anderes zur Substitution zugelassenes Arzneimittel auf einem Betäubungsmittelrezept verschrieben, ist eine solche Verschreibung mit dem Buchstaben „S“ zu kennzeichnen. Bei Verschreibung von Substitutionsmitteln für einen Zweitagesbedarf, ist eine solche Verschreibung mit „Z“ zu kennzeichnen.

Ist bei einem medizinischen Notfall kein BtM-Rezept zur Hand, kann der behandelnde Arzt nach Rücksprache mit dem beliefernden Apotheker und unter Einhaltung der Mindestanforderungen an eine Verschreibung rezeptpflichtiger Arzneimittel ein geeignetes Betäubungsmittel auf einem Rezept der gesetzlichen Krankenversicherungen oder auf einer privatärztlichen Verschreibung verordnen. Der Arzt muss jedoch nachträglich ein Betäubungsmittelrezept ausstellen. Es ist mit dem Buchstaben „N“ zu kennzeichnen und dem Apotheker umgehend zuzustellen.

Die Rezepte dürfen nur bis zum 7. Tag nach der Ausstellung von einer Apotheke beliefert werden.