Harnblasenkarzinom: Epidemiologie und Risikofaktoren

Die Inzidenz von Blasenkrebs variiert weltweit stark mit den höchsten Erkrankungsraten in hoch entwickelten Ländern. Im internationalen Vergleich führen die USA die Rangfolge der Inzidenz an, die Mortalität ist in den skandinavischen Ländern am geringsten. Auch innerhalb Deutschlands gibt es erhebliche regionale Unterschiede. Die Neuerkrankungsrate liegt in Hamburg mehr als doppelt so hoch wie in Hessen (2013/2014).

In Deutschland erkranken jährlich etwa 16.600 Menschen an Harnblasenkrebs (Prognose für 2018 nach den Registerdaten des Robert-Koch-Institutes). Rechnet man die in situ Karzinome und die nicht-invasiven papillären Karzinome hinzu, die im ICD-10 trotz der klinischen Relevanz mit hohem Progressions- bzw. Rezidivrisiko nicht zu den bösartigen Neubildungen gezählt werden, ergibt sich eine Zahl von fast 31.000 Neuerkrankungen. Etwa 5800 Personen sterben pro Jahr an der Erkrankung (Daten des RKI für 2015), weltweit waren dies laut WHO im Jahr 2000 über 132.000 Personen. Die Prävalenz innerhalb eines 5-Jahres-Zeitraums beträgt weltweit rund 1 Mio. Menschen (Parkin et al. 2001), für Deutschland betrug diese Zahl im Jahr 2014 107.000 Menschen. Männer sind mehr als doppelt so häufig betroffen wie Frauen, wobei ältere Arbeiten gezeigt haben, dass Frauen, bedingt durch eine spätere Diagnosestellung, eine schlechtere Prognose aufweisen (Micheli et al. 1998; Coleman et al. 1999; Ries et al. 1999).

Vor dem 40. Lebensjahr werden Harnblasenkarzinome nur selten beobachtet. Ab dem 50. Lebensjahr nimmt die Erkrankungshäufigkeit sprunghaft zu. Beträgt das Risiko eines 35-jährigen Mannes innerhalb der nächsten 10 Jahre an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken noch weniger als 0,1 %, was einem Erkrankungsfall auf 5200 Männer entspricht, so steigt das genannte Risiko für einen 55-jährigen Mann bereits auf 0,4 % (1 von 280) und für einen 75-jährigen Mann auf 1,3 % (1 von 76) erheblich an. Das Risiko, jemals an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken beträgt für Männer rund 2,5 %, für Frauen lediglich etwa 0,8 %. Ältere Erhebungen auf dem amerikanischen Kontinent zeigten, dass die Inzidenz bei über 65-jährigen Personen insgesamt 111 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner beträgt, während diese Zahl bei unter 65-Jährigen lediglich bei 6,4 liegt (Ries et al. 2000; Pashos et al. 2002).

Im Jahr 2015 sind rund 5800 Menschen in Deutschland an einem Harnblasenkarzinom verstorben (Registerdaten des Robert-Koch-Institutes). Hierbei sind etwa doppelt so viele Männer wie Frau betroffen gewesen. Damit versterben an Blasentumoren vergleichbar viele Personen pro Jahr wie an Speiseröhrenkarzinomen oder am Non-Hodgkin-Lymphom.

Der erste experimentelle Beweis, dass aromatische Amine Blasentumore verursachen, wurde von Hueper et al. bereits 1938 am Tiermodell erbracht.

Bei der Entstehung von Harnblasenkarzinomen scheint hierbei das Vorhandensein eines aromatischen 6er-Ringes (Benzolring) entscheidend zu sein. Die einzelnen Vertreter der Stoffgruppe haben jedoch ein sehr unterschiedliches Potenzial, einen Tumor im Harntrakt zu induzieren. Da die aromatischen Amine insbesondere im beruflichen Umfeld kritisch zu beurteilen sind, ergeben sich je nach karzinogenem Potenzial unterschiedlich hohe MAK-(Maximale Arbeitsplatzkonzentration) und BAT-(Biologische Arbeitsstofftoleranz) Werte. Diese sind über die Homepage der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) zu beziehen.

Eine eindeutige Datenlage zur Karzinogenese beim Menschen liegt für aromatische Amine der Kategorie 1 (Klassifikation der Deutschen Forschungsgemeinschaft) vor. Hierzu zählen 4-Aminodiphenyl, Benzidin und seine Salze, 4-Chlor-o-toluidin, 2-Naphthylamin und o-Toluidin. In diesem Zusammenhang spielen am Arbeitsplatz auch die Azofarbstoffe nach wie vor eine Rolle. Diese werden im menschlichen Organismus zu aromatischen Aminen (Benzidin) umgewandelt.

Diese Blasenkarzinogene werden über Gastrointestinaltrakt, Lunge und Haut aufgenommen. So konnte eine 7-mal höhere Blasentumorinzidenz nach Exposition von 2-Naphtylamin im Vergleich zu nichtexponierten Personen belegt werden (Schulte et al. 1986). Eine Untersuchung aus den 1950er-Jahren an in der Gummiindustrie tätigen britischen Arbeitern erbrachte den Nachweis eines 200-fach erhöhten Harnblasenkarzinomrisikos. Dies wurde ebenfalls auf den in diesem Industriezweig erfolgten Einsatz von 2-Naphthylamin zurückgeführt (Case und Pearson 1954). Von Interesse sind Azofarbstoffe, die unter Bakterieneinwirkung so gespalten werden, dass Benzidin freigesetzt wird. Zwar spielt dieser Mechanismus in Mitteleuropa nahezu keine Rolle, dies ist aber einer der Gründe für die hohe Inzidenz von Blasentumoren bei den japanischen Kimonomalern, die ihre Pinsel ablecken und somit Azofarbstoffe enteral aufnehmen. Ein weiterer Risikofaktor ist Acrylnitrit in der Kunststoffindustrie (Collins und Acquavella 1998).

Insgesamt geht man heute davon aus, dass etwa 25 % der Harnblasenkarzinome durch beruflich bedingten Kontakt zu karzinogen wirksamen Substanzen hervorgerufen werden (Johansson und Cohen 1997; Sadetzki et al. 2000; Zheng et al. 1992).

Vier Medikamente konnten eindeutig mit der Ausbildung von Blasenkarzinomen in Verbindung gebracht werden:

Viele retrospektive und prospektive Studien haben ein eindeutig erhöhtes Blasentumorrisiko für Zigarettenraucher nachgewiesen. Das relative Risiko beträgt im Vergleich zu einem Nichtraucher zwischen 2:1 und 6:1 (Cole 1971; Kunze et al. 1986; Brennan et al. 2000). Bei Männern werden 50–60 % der Harnblasentumore auf das Zigarettenrauchen zurückgeführt, bei Frauen etwa 25 % (Marcus et al. 2000). Das Hauptkarzinogen im Zigarettenrauch stellt 2-Naphthylamin dar. Die International Agency for Research on Cancer (IARC) bewertet den Einfluss des Rauchens wie folgt: Das Rauchen von Tabak ist eine wesentliche Ursache für das Urothelkarzinom der Harnblase, des Harnleiters und des Nierenbeckens. Das Risiko steigt mit der Dauer des Rauchens und der Anzahl der gerauchten Zigaretten. Wie beim Lungenkrebs vermeidet das Beenden des Rauchens den weiteren Anstieg des Risikos. Ein aktueller Bericht der IARC ergab, dass alle neuen Studien die Existenz einer Dosis-Wirkungsbeziehung mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten und der Dauer, sowie eine Abnahme des relativen Risikos mit der Zeit seit dem Beenden des Rauchens, im Vergleich zu Nichtrauchern, zeigten (IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans 2012).

Dadurch, dass das Zigarettenrauchen einen erheblichen Risikofaktor zur Ausbildung von Harnwegstumoren darstellt, wird eine Anerkennung von Urothelkarzinomen als Berufskrankheit nach beruflicher Exposition mit anderen Noxen bei Rauchern regelmäßig abgelehnt.

Es existieren keine gesicherten Erkenntnisse über die Wirkung fortgesetzten Zigarettenkonsums bei klinisch bekanntem Blasentumor. Die Arbeitsgruppe um Grotenhuis veröffentlichte die Ergebnisse einer retrospektiven Arbeit. Hier wurde festgestellt, dass der Raucherstatus zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinoms (Nichtraucher, ehemaliger Raucher oder Raucher) keinen Einfluss auf das Rezidiv- oder Progressionsrisiko habe (Grotenhuis et al. 2015). Die Autoren kamen dennoch zu dem Fazit, dass auch Blasentumorpatienten, aufgrund der mit dem Rauchen zusammenhängenden kardiovaskulären Risiken und der Risiken für das Auftreten anderer Malignome, geraten werden sollte mit dem Rauchen aufzuhören. Lammers publizierte hingegen die Daten einer prospektiven Untersuchung mit dem Ergebnis, dass Raucher und ehemalige Raucher – verglichen mit Nichtrauchern – ein signifikant kürzeres progressionsfreies Überleben nach transurethraler Resektion nicht-muskelinvasiver Urothelkarzinome aufweisen (Lammers et al. 2011).

Bei vielen Infekten spielt die Bildung von Nitrosaminen, deren karzinogenes Potenzial experimentell gut belegt ist, eine wesentliche Rolle. Ob chronischer Infekt und Nitrosamine synonym zu verwenden sind, ist nicht geklärt. Jedenfalls führen chronische Infekte unterschiedlicher Lokalisation zu einer Häufung von Plattenepithel-, Adeno- und Urothelkarzinomen. Grund hierfür scheint die vermehrte Bildung von Nitrosaminen zu sein, die als Umbaustoff oder Endprodukt entzündlicher Reaktionen anfallen.

Kantor et al. konnten zeigen, dass Männer mit 1–2 Harnwegsinfekten in der Anamnese ein relatives Risiko von 1,5 und Männer mit 3 Harnwegsinfekten ein relatives Risiko von 2,0 aufwiesen, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken (Kantor et al. 1984). Dabei war das Risiko für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen höher als für Urothelkarzinome. In einer schwedischen Studie an über 60.000 Patienten konnte im Zusammenhang mit Infektionen der Harnwege ein erhöhtes Risiko sowohl für Tumore des oberen Harntraktes als auch für die Harnblase gezeigt werden (Chow et al. 1997). Auch nach mehrjähriger Harnableitung mittels transurethralem oder suprapubischem Dauerkatheter wurde ein erhöhtes Harnblasenkarzinomrisiko ermittelt (Welk et al. 2013). Bei paraplegischen Patienten mit einer permanenten Katheterableitung fanden Olson und De Vere White (1979) bei 5 von 100 Patienten und Kaufmann et al. (1977) bei 6 von 62 Patienten diffuse Plattenepithelkarzinome der Blase, wobei 5 der 6 Patienten eine Katheterableitung seit mehr als 10 Jahren hatten.

Die Bilharziose ist in weiten Teilen Afrikas und in arabischen Ländern endemisch. Sie wird durch einen von in Süßwasser lebenden Schnecken ausgeschiedenen Erreger, den Schistosomen verursacht. In der Akutphase der Infektion mit Schistosoma haematobium bilden sich in der Blase granulomatöse Polypen, die das Bild eines Tumors nachahmen. Diese Veränderungen sind jedoch bei effektiver Therapie der Bilharziose reversibel.

Kommt es zu einer chronischen Infektion, entstehen über epitheliale Hyperplasie, Dysplasie und plattenepitheliale Metaplasie häufig Plattenepithelkarzinome. Allerdings wird aktuell ein Rückgang der Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen und eine Zunahme klassischer Urothelkarzinome im Zusammenhang mit der Bilharziose beschrieben (Salem und Mahfouz 2012). Ätiologisch wird eine infektbedingte Nitrosaminbildung postuliert (Mostafa et al. 1994). In Ägypten sind schätzungsweise 16 % aller Blasenkarzinome durch Bilharziose induziert (Bedwani et al. 1998).

Ein gehäuftes Auftreten von Urothelkarzinomen wurde aus bestimmten Regionen Jugoslawiens, Rumäniens, Bulgariens und Griechenlands in Verbindung mit der Balkannephropathie berichtet (Petkovic et al. 1971). 90 % aller Tumoren treten im oberen Harntrakt und 10 % bilateral auf. Tierexperimentell war das für die Entstehung der Balkannephropathie ursächliche Mykotoxin Ochratoxin A von Pilzen der Aspergillus- und Penicillingattung nicht harnblasenkarzinogen (Huff 1991; Petkova-Bocharova und Castegnaro 1991), so dass die Ursache der Karzinomentstehung nicht geklärt ist.

Das Risiko der langjährigen Phenacetineinnahme wurde bereits mit den aromatischen Aminen besprochen (s. oben). Offensichtlich führt die gleichzeitig induzierte interstitielle Nephritis zu einer Häufung karzinogener Metaboliten in Nierenbecken und Harnleiter und erklärt daher das überproportional häufige Auftreten von Nierenbecken- und Harnleiterkarzinomen in dieser Population.

Die Strahlentherapie allein oder in Kombination mit einer systemischen Chemotherapie führt zum gehäuften Auftreten von Harnblasenkarzinomen. Das relative Risiko (Odds-Ratio) eines Zweitmalignoms beträgt 1,58 nach extensiver Strahlentherapie. Als Folge einer Bestrahlung im gynäkologischen Bereich zeigt sich diese Form der Zweitneoplasie häufig beim weiblichen Geschlecht (Boice et al. 1985).

Neue Untersuchungen belegen erstmals einen protektiven Effekt von Sauermilch- und Joghurtprodukten im Bezug auf die Entstehung von Harnblasentumoren (Larsson et al. 2008a). Durch den Konsum von Obst und Gemüse konnte weder eine protektive Wirkung erzielt werden noch wurde ein hierdurch erhöhtes Tumorrisiko gefunden (Larsson et al. 2008b). Die häufig angeschuldigten Nahrungsmittel Kaffee und künstliche Süßstoffe (Saccharin, Cyclamat) führen insgesamt zu keinem erhöhten Risiko, ein Harnblasenkarzinom zu entwickeln (Johansson und Cohen 1997; Donato et al. 1998). Wird jedoch der Raucherstatus mit in die Analyse einbezogen, so ergibt sich für Nichtraucher oder Nicht-mehr-Raucher sehr wohl ein erhöhtes Karzinomrisiko durch vermehrten Kaffee- und Koffeingenuss (Kurahashi et al. 2009). Ein weiterer Risikofaktor könnte ein vermehrter Bierkonsum sein, was auf die Beobachtung von Probert et al. (1998) in Südengland zurückgeht. Diese Beobachtung konnte nicht in Ländern nachvollzogen werden, in denen die Bierproduktion dem deutschen Reinheitsgebot unterliegt.

Des Weiteren wird die Bedeutung von chloriertem Wasser auf die Harnblasenkarzinomentstehung untersucht (Wigle 1998; Cantor et al. 1998). Maßgebliche Bedeutung haben hier chemische Begleitkomponenten wie Arsen, dessen Konzentration im Trinkwasser zwischen 0,01 μg/l und 180 μg/l schwankt (Karagas et al. 1998). Weitere Risikofaktoren stellen die chlorierten Nebenprodukte im Trinkwasser dar, die durch die Reaktion zwischen Chlor und organischen Abbauprodukten entstehen.

Für das im Trinkwasser enthaltene Nitrat wird ein kanzerogenes Potenzial angenommen, weil es endogen zu Nitrit reduziert und durch Nitrosierung in kanzerogene N-Nitroso-Verbindungen übergehen kann. Ob ein tatsächlicher Zusammenhang zwischen Nitratexposition und Harnblasenkarzinomen besteht, lässt sich aus den bisherigen Studien jedoch nicht ableiten. Schätzungen in den USA, Spanien, Italien und Deutschland gehen von 15 % Harnblasenkarzinomen und 7 % Harnblasenkarzinomtoten, induziert durch eine Trinkwasserbelastung, aus (Smith et al. 1998; Otto und Rübben 2004).