Infektionen des zentralen Nervensystems

Der Befall der Hirnhäute durch Erreger wird als Meningitis bezeichnet. Bei schwerer verlaufenden Infektionen kommt es häufig auch zur Beteiligung des Gehirns und damit zur Meningoenzephalitis. Die Infektion der Meningen kann sowohl durch hämatogene Übertragung als auch durch direkte Infektion im Sinne einer Durchwanderung aus den Nasennebenhöhlen oder dem Ohr erfolgen.

Die jährliche Inzidenz der bakteriellen Meningitis liegt in Europa bei zwei bis sechs Erkrankungen pro 100.000 Einwohner (AWMF 2012). Es gibt aber Gegenden innerhalb Afrikas (direkt nördlich des Äquators), wo die Inzidenz bakterieller Meningitiden mit 70/100.000 um ein Vielfaches höher liegt. Demgegenüber treten virale Meningitiden in der westlichen Welt in einer Häufigkeit von ca. 14/100.000 Einwohnern/Jahr auf, wobei vermutet werden kann, dass die Dunkelziffer aufgrund der häufig blanden Klinik deutlich höher liegen dürfte.

Pneumokokken- und Listerienmeningitiden haben eine Letalität von 10–30 %, während bei Meningokokkenmeningitiden die Sterberate bei 3–8 % liegt.

Während sich die bakterielle Meningitis klinisch üblicherweise durch die klassische Trias Kopfschmerzen, Meningismus und hohem Fieber äußert, ist das Bild der viralen Meningitis sehr viel variabler und mit deutlich geringeren meningealen Reizzeichen verbunden (<50 %). Begleitend kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheitszuständen oder epileptischen Anfällen kommen. Die Symptomatik entwickelt sich meist innerhalb von einigen Stunden bis zu wenigen Tagen. Eine Meningokokkeninfektion tritt häufig mit einem hämorrhagischen Exanthem in Kombination mit einem Meningismus und einer sich rasch entwickelnden Bewusstseinsstörung auf (Thompson et al. 2006). Petechien kommen aber auch bei Pneumokokkenmeningitiden vor.

Insbesondere bei bakteriellen Meningitiden kann es im Verlauf zu schweren Komplikationen kommen. Dazu gehören vaskulitisch bedingte Infarkte oder Blutungen, Hydrozephali und Hirnödem durch Liquorresorptionstörungen, venöse zerebrale Thrombosen oder entzündungsbedingte Schwellungen des Hirnparenchyms sowie bei Meningokokken das Waterhouse-Friderichsen Syndrom mit Verbrauchskoagulopathie und Nebennierenversagen. Weitere Komplikationen sind der septische Schock, das „adult respiratory distress syndrome“ (ARDS), Elektrolytstörungen im Rahmen des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), zerebrales Salzverlust-Syndrom oder zentraler Diabetes insipidus. Hörstörungen treten insbesondere bei Pneumokokken-verursachten Meningitiden (ca. 20 %) auf. Darüber hinaus kann es durch hämatogene Streuung der Bakterien zu verschiedenen Organbeteiligungen kommen. Die Komplikationen sind der Hauptgrund für die Letalität und auch für die bei insgesamt 10–40 % der Patienten bleibenden neurologischen Residuen.

Im Blut findet sich bei der bakteriellen Meningitis regelhaft (Ausnahme: immunsupprimierte Patienten) bei viralen Meningitiden deutlich seltener eine Leukozytose und eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP). Bestimmung von Procalcitonin kann mit hoher Sensitivität und Spezifität weiter zur Differenzierung zwischen bakterieller Meningitis und viraler Meningitis beitragen. Ein negativer Wert ist aber nicht gleichbedeutend mit einem Ausschluss einer bakteriellen Meningitis.

Der Liquor von Patienten mit bakteriellen Meningitiden weist typischerweise eine granulozytäre Pleozytose (Abb. 1) von über 1000 Zellen/μl und eine deutliche Schrankenstörung (Proteinerhöhung meist >120 mg/dl) auf, während bei viralen Meningitiden weniger als 500 Lymphozyten/μl (Abb. 2) oft bei normalem Protein gefunden werden. Ausnahmen von dieser Regel sind Borrelien und Listerien, bei denen ein lymphozytäres Zellbild vorliegen kann (Tab. 1). Der Erregernachweis sollte über Färbungen (Abb. 3), Anzucht und genomische Untersuchungen erfolgen. In unklaren Fällen kann ein Latexagglutinationstest bei im Grampräparat negativem Befund bei vorbehandelten Patienten erfolgen.

Die Lymeborreliose ist eine von Zecken übertragene Infektion mit Borrelia burgdorferi sensu lato. Die Erkrankung kann verschiedene Organe betreffen, insbesondere Haut, Gelenke und Nervensystem. Es wird eine frühe Phase mit lokalem und disseminiertem Befall von einer späten Phase mit persistierender Infektion getrennt. Die Krankheit kann jedoch sehr individuell unterschiedlich ablaufen.

In der frühen disseminierten Phase können ungefähr 15–20 % der unbehandelt Infizierten eine akute Neuroborreliose entwickeln (innerhalb der ersten 3–4 Wochen nach Infektion). Der am häufigsten beobachtete Symptomenkomplex ist das Bannwarth-Syndrom. Dabei handelt es sich um eine schmerzhafte Entzündung von Nervenwurzeln und Gehirnnerven, insbesondere eine beidseitige Affektion des Nervus facialis. Die chronische Neuroborreliose tritt Monate bis Jahre nach der Primärinfektion auf. Mögliche Manifestationsformen sind eine Enzephalitis oder Enzephalomyelitis, zerebrale Vaskulitis, Myositis und die Acrodermatitis-chronica-atrophicans(ACA)-assoziierte Polyneuropathie. Insgesamt sind alle Formen seltene Krankheitsbilder. Bei der Enzephalomyelitis treten am häufigsten spastische Gangstörungen und Blasenentleerungsstörungen auf. Es finden sich aber auch andere fokal-neurologische Symptome. Die Borrelien-assoziierte Vaskulitis verursacht akute neurologische Ausfälle durch zerebrale Ischämien am häufigsten im Bereich des Hirnstamms, Thalamus oder Kleinhirns.

Die Durchseuchung der Zecken in Europa mit Borrelia burgdorferi beträgt etwa 5–35 %, wobei in Teilen von Süddeutschland von 30–50 % borrelienbefallener Zecken ausgegangen wird. In bevölkerungsbezogenen prospektiven Kohortenstudien für Süddeutschland zeigen sich Jahresinzidenzen zwischen 111 und 260 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner.

Für den Nachweis einer aktiven (akuten oder chronischen) Neuroborreliose müssen bei passender klinischer Symptomatik im Liquor eine lymphomonozytären Pleozytose, meist begleitet von einer Liquoreiweißerhöhung und oligoklonalen IgG-Banden, in Kombination mit einem erhöhten Borrelia-burgdorferi-spezifischen Liquor-/Serum-IgG-Titer (Stanek et al. 2010) vorliegen. Dies deckt sich mit den Empfehlungen der European Federation of Neurological Societies (Mygland et al. 2010). Die intrathekalen Borrelienantikörper können über Jahrzehnte im Liquor persistieren. Erhöhte Serum-IgG- oder -IgM-Antikörpertiter gegen Borrelia burgdorferi finden sich in hoher Prävalenz in der Normalbevölkerung insbesondere von Endemiegebieten und sind kein Beweis eines kausalen Zusammenhangs zwischen einer Borrelieninfektion und einer neurologischen Symptomatik. Weitere Nachweismethoden sind PCR und Kultur, die aber in ihrer Sensitivität gering sind.

Die Differenzialdiagnosen hängen von den verschiedenen Bildern und Ausprägungen der Neuroborreliose ab. Das Bannwarth-Syndrom muss von Fazialisparesen anderer Ursachen bzw. die radikulären Schmerzen von z. B. einer Zosterradikulitis, einem Bandscheibenvorfall oder eine Polymyalgia rheumatica differenziert werden. Akute meningitische Syndrome habe eine Reihe von Differenzialdiagnosen (Abschn. 2.5), auch müssen enzephalitische und vaskulitische Stadien der Neuroborreliose z. B. von einer multiplen Sklerose, zerebralen Vaskulitis, Neurosarkoidose oder Neurosyphilis abgrenzt werden.

Borrelien sind sensibel gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen und Tetrazyklinen. Eine Resistenz gegenüber Antibiotika ist bisher nicht bekannt. In kleinen prospektiven Therapiestudien bei der Neuroborreliose waren Penicillin G, Cefotaxim, Ceftriaxon und Doxycyclin wirksam. Das in Kliniken gängigste Antibiotikum zur Therapie der Neuroborreliose ist Ceftriaxon (2 g/Tag i.v.). Die akute Neuroborreliose wird über 14 Tage, die chronische Neuroborreliose meist über drei Wochen behandelt.

Eine Antibiotikatherapie sollte nur erfolgen, wenn klare Hinweise auf eine aktive Neuroborreliose vorliegen (Abschn. 3.4).

Die Syphilis/Neurosyphilis erlebt seit Beginn der 2000er-Jahre in manchen Regionen wie Berlin oder Hamburg eine Renaissance. In vielen Metropolregionen beobachtet man einen beträchtlichen Anstieg der Neuerkrankungsrate. Die Syphilis kann in ein Primär-, Sekundär-, und Tertiärstadium unterteilt werden.

Im Primärstadium finden sich keine neurologischen Symptome. Im Sekundärstadium kann eine leichte Meningitis auftreten, die sowohl von Hirnnervenausfälle (klassischerweise des achten Hirnnervs mit Schwindel, Hörstörung und Nystagmus, des siebten Hirnnervs mit fazialer Parese und des dritten Hirnnervs mit Augenmuskelparesen) als auch von einer Polyradikulitis begleitet sein kann. Häufig finden sich zusätzlich unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, Kopfschmerz, Müdigkeit, reduzierter Leistungsfähigkeit oder Konzentrationsschwächen. Vaskulitische Infarkte insbesondere des Hirnstammes gehören sowohl zum Sekundär- als auch Tertiärstadium. Teile der Symptome treten schubförmig mit Phasen der Verbesserung und Verschlechterung auf. Letztlich können Patienten im Sekundärstadium aber auch völlig asymptomatisch sein, sodass die Neurosyphilis nur über zufällig bei der Liquoruntersuchung auffällige leichte Pleozytose und/oder oligoklonales IgG diagnostiziert wird.

Beginn der tertiären Stadien mit entsprechender Symptomatik ist typischerweise vier bis sieben Jahre nach der Infektion. Die heutzutage häufigste Manifestationsform ist die meningovaskuläre Neurosyphilis. Häufige initiale Symptome sind Visus- und Gesichtsfeldstörungen, Schwindel, vaskulitische Infarkte mit Mono- oder Hemiparesen oder Hemihypästhesien. Im Verlauf kommt es zu einer Symptomkombination sowie spinalen Syndromen, Epilepsie und zum Teil schweren hirnorganischen Psychosyndromen.

Zwei mittlerweile sehr seltene Sonderformen (nach Einführung der Antibiotika), die erst spät (bis zu 25 Jahren nach der Infektion) auftreten, sind die tabische Neurosyphilis (Tabes dorsalis) und die paralytische Neurosyphilis (progressive Paralyse). Als klassisch für die Tabes dorsalis gelten die einschießenden (lancierenden) Schmerzen primär in die Beine, aber auch abdominelle Schmerzkrisen können vorkommen. Im weiteren Verlauf treten mehr spinale Symptome hinzu (Reflexabschwächung, Gangstörungen, Pallhypästhesie und Blasen oder Mastdarmstörungen), aber auch die Argyll-Roberson-Pupille, eine reflektorische Pupillenstarre, zum Teil in Kombination mit einer Optikusatrophie. Bei langjährigem Verlauf können Skelettdeformitäten auftreten. Die lancierenden Schmerzen und viele der spinalen Symptome bleiben trotz Therapie bestehen. Im Vordergrund der progressiven Paralyse steht der kognitive Abbau in Verbindung mit psychiatrischen Symptomen. Es finden sich aber auch Teile der bei der Tabes dorsalis vorkommenden Symptome.

Die Inzidenz von registrierten Syphilisneuinfektionen 2004 lag bei 3345 Fällen (4,2/100.000). Wenn auch die bundesweite Inzidenz bis 2008 nicht weiter zugenommen hatte, fand sich ein drastischer Anstieg in Berlin und Hamburg mit 44 % bzw. 33 %. Männer infizieren sich zwölfmal häufiger als Frauen. Das höchste Risiko liegt dabei bei homosexuellen Männern. Innerhalb Europas liegt Russland mit 59/100.000 Infizierten an der Spitze. HIV-Koinfektion ist häufig. Von den an Syphilis Erkrankten entwickeln ca. 5–10 % Jahre bis Jahrzehnte später eine Neurosyphilis, wobei die Zahl und Geschwindigkeit bei einer HIV-Koinfektion steigt.

Aufgrund der sehr bunten klinischen Bilder sind die Differenzialdiagnosen mannigfaltig. Zusätzlich hat jedes Stadium seine eigenen Differenzialdiagnosen. Ähnlich wie bei Neuroborreliose müssen lokale Hirnstammprozesse mit Hirnnervenausfällen, radikuläre Syndrome oder andere Ursachen einer Meningitis überlegt werden. In den späteren Stadien kommen andere Ursachen chronisch entzündlicher Enzephalomyelopathien infrage.

Bei Verdacht auf Neurosyphilis sollte eine Therapie begonnen werden. Insbesondere bei einer Koinfektion mit HIV kann es vorkommen, dass die Suchtests negativ sind. Hier müssen das klinische Bild und der Liquorbefund die Therapie indizieren. Die erste Wahl bei Neurosyphilis ist intravenöses Penicillin G 6-mal 3–4 Mio. I.E. (oder 5-mal 5 oder 3-mal 10 Mio. I.E.) für mindestens 18 Tage (French et al. 2009). Ebenfalls etabliert ist 2 g Ceftriaxon/Tag i.v. (Initialdosis 4 g) über 10–14 Tage. Als Ausweichpräparate können Doxycyclin (2-mal 200 mg/Tag für 28 Tage) oder Chloramphenicol erwogen werden.

Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion tritt bei Patienten mit Neurosyphilis nur in 1–2 % der Fälle auf. Therapieerfolge können klinisch, über den Liquor- und den VDRL-Test („Venereal Disease Research Laboratory test“) kontrolliert werden.

Neben der tuberkulösen Meningitis gibt es weitere, weniger häufige und oft schwierig zu diagnostizierende ZNS-Manifestationen der Tuberkulose. Unterschiedliche Teile des Gehirns können in einen granulomatösen Entzündungsprozess einbezogen sein. Es können Einschmelzungen (Abszesse) entstehen, oder die Tuberkulose kann sich primär oder begleitend als Vaskulitis darstellen.

Je nach Befallsmuster von ZNS-Strukturen bestehen unterschiedliche neurologische Symptome. Diese treten zum Teil auch schubförmig mit Phasen zeitweiser Verbesserung auf.

Die Diagnose ist häufig sehr schwierig, oft besteht auch an anderen Orten eine Organtuberkulose. Gelegentlich wird im Rahmen einer Hirnbiopsie eine Tuberkulose diagnostiziert. Bei der Liquoruntersuchung kann eine leichte Pleozytose, Eiweißerhöhung oder oligoklonales IgG diagnostiziert werden. Diese Veränderungen können aber auch fehlen. Auch bei sorgfältiger Diagnostik (Kultur, PCR) gelingt ein Erregernachweis im Liquor oder Biopsat nicht immer. Oftmals ist anhand von klinischen, Bildgebungs- und Laborbefunden nur eine Verdachtsdiagnose möglich.

Aufgrund der sehr verschiedenen klinischen Präsentationen sind die Differenzialdiagnosen vielgestaltig. Alle anderen Ursachen chronisch entzündlicher Enzephalopathien, aber auch raumfordernde Prozesse wie hirneigene Tumoren oder Metastasen kommen infrage.

Bei Verdacht auf Neurotuberkulose muss eine Therapie begonnen werden. Eine probatorische Therapie mit Tuberkulostatika, ggf. auch mit zusätzlicher Steroidgabe, ist dann oft diagnostisch und sollte den Krankheitsverlauf und ggf. auch die Liquorveränderungen positiv beeinflussen. Hierfür muss aber oft über Monate therapiert werden. Entsprechend internationaler Leitlinien sollte mit einer tuberkulostatischen Vierfachkombinationstherapie begonnen werden, die je nach Erregerempfindlichkeit und klinischem Ansprechen im Verlauf angepasst wird. Die Standardkombination Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid muss für zunächst drei Monate, Isoniazid und Rifampicin zur Konsolidierung für weitere sechs bis neun Monate gegeben werden.

Der Hirnabszess entsteht durch hämatogene Streuung von Bakterien oder bei direkter Durchwanderung aus benachbarten Strukturen (z. B. Nasennebenhöhlen oder Ohr, aber auch bei offenen Schädel-Hirn-Traumen oder chirurgischen Eingriffen). Es entsteht erst eine fokale Enzephalitis/Zerebritis, die im weiteren Verlauf durch Begrenzung der Entzündung durch eine Bindegewebskapsel zu einer lokalen Eiteransammlung – dem Abszess – führt.

Kopfschmerzen als Initialsymptom sind häufig gepaart mit Allgemeinsymptomen wie Abgeschlagenheit, Fieber, leichten Vigilanzminderungen, Übelkeit und Erbrechen. Bei ca. 30 % der Patienten kommt es zu epileptischen Anfällen und/oder neurologische Herdsymptome wie Hemiparesen. Der Verlauf ist meist subakut.

Allgemeine Entzündungszeichen im Labor wie das CRP sind in den überwiegenden Fällen erhöht. Wichtige Untersuchungsmethoden zur Diagnosestellung sind die kranielle Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel. Im Weiteren kann mithilfe diffusionsgewichteter (DWI und DTI) MR-Sequenzen meistens ein Hirnabszess von anderen zystischen Läsionen wie hirneigenen Tumoren differenziert werden (Reiche et al. 2010). Eine Erregeridentifikation kann über Punktion oder Drainage des Abszesses bzw. eine Abszessexzision, möglicherweise auch durch eine Blutkultur erfolgen. Eine Fokussuche (z. B. Endokarditis oder Sinusitis) und Suche nach Risikofaktoren (wie z. B. eine Immunschwäche oder einen i.v. Drogenabusus) gehören ebenfalls zur Diagnostik.

Verschiedene hirneigene Tumoren, Metastasen oder Lymphome können in der Abgrenzung schwierig sein. Das Erregerspektrum des Hirnabszesses besteht verzugsweise aus Streptokokken, etwas seltener Staphylokokken, Anaerobiern oder gramnegativen Enterokokken oder Pseudomonaden. Mischinfektionen kommen vor. Das Erregerspektrum ändert sich bei Immunsuppression (Abschn. 8, Abschn. 10.2) oder nach Reisen in tropische Gebiete (Abschn. 9.4, Abschn. 9.3). Nocardienabszesse müssen langfristig antibiotisch behandelt werden.

In der Regel wird eine kombinierte Behandlung des Abszesses bestehend aus einer Abzessaspiration und einer antibiotischen Therapie empfohlen (Leitlinien DGN). Eine offene Abszessentfernung kann bei gekammertem Abszess, Fremdkörpern, ausgeprägter Raumforderung oder Fisteln notwendig werden. Sollten multiple oder schlecht erreichbare Abszesse bzw. eine Zerebritis vorliegen, bleibt die alleinige Antibiotikatherapie als einzige Option. Diese wird bei nicht nosokomialen, unbekannten Erregern mit einem Cephalosporin der dritten Generation (z. B. Ceftriaxon 2-mal 2 g/Tag i.v.), Metronidazol (3-mal 0,5 g/Tag i.v.) und einem gegen Staphylokokken wirksamen Antibiotikum (z. B. Vancomycin oder Flucloxacillin) begonnen. Bei vermuteten Krankenhauskeimen kann alternativ Meropenem (3-mal 2 g/Tag i.v.) und Vancomycin (2-mal 1 g/Tag i.v.), in Einzelfällen bei Nachweis von MRSA in Kombination mit Linezolid (2-mal 600 mg/Tag) sinnvoll sein. Die Behandlungsdauer ist abhängig vom Verlauf und sollte mindestens vier bis acht Wochen betragen. Bei gutem Verlauf können die Antibiotika oralisiert werden. Bei ausgeprägtem Ödem und kritischen zerebralen Raumverhältnissen ist eine adjuvante Therapie mit Kortikosteroiden indiziert. Epileptische Anfälle können z. B. mit Levitirazetam, Valproat oder Phenytoin therapiert werden.

Infektiöse Enzephalitiden sind gekennzeichnet durch einen direkten Befall des Gehirns durch einen Erreger und die damit verbundene progrediente Funktionseinschränkung des zentralen Nervensystems. Beim Befall des Myelons, der Myelitis, kommt es aufgrund der topographischen Nähe der langen Bahnsysteme häufig zum Befall verschiedener System (z. B. Vorderseitenstrang und Pyramidenbahn). Insbesondere bei viralem Befall kann es schwierig sein, zwischen einer direkt durch das Virus verursachten Schädigung des Rückenmarks und einer sekundär immunvermittelten Schädigung zu unterscheiden (Übersicht in Andersen 2000).

Enzephalitiden beginnen meist mit einem kurzen Prodromalstadium mit Abgeschlagenheit, Fieber und Kopfschmerzen. Diesem folgt häufig eine Mischung aus Bewusstseinsstörungen, neurologischen Ausfällen, psychiatrischen Auffälligkeiten und epileptischen Anfällen, wobei in einzelnen Fällen nur ein Symptom vorliegen kann. Letztlich können sich bei progredienter Klinik Hirndruck und Koma entwickeln. Bei prominenten neurologischen Herdsymptomen muss auch an eine Herdenzephalitis z. B. im Rahmen einer Endokarditis gedacht werden. Ohne Behandlung können Symptome über Monate anhalten, und insbesondere HSV-vermittelte Enzephalitiden haben eine hohe Letalität: ohne Behandlung ca. 70 %, mit Behandlung zwischen 10 und 20 %.

Myelitiden entwickeln sich typischerweise über den Zeitraum von Stunden bis Tagen mit zunehmenden Symptomen. Symptome umfassen dabei motorische Ausfälle mit schlaffen Paresen auf Läsionshöhe und spastischen Paresen in darunter liegenden Segmenten durch Affektion der Pyramidenbahnen. Ebenso können sensible Symptome (z. B. Hypästhesien, Dysästhesie, Thermhypästhesien) durch Verletzung der Hinterstränge oder Vorderseitenstränge dazu kommen. Die Verteilung kann sich als Querschnitt, halbseitig oder segmental präsentieren.

Enzephalitiden können in jedem Alter auftreten. Die häufigsten Erreger sind Viren, seltener Bakterien, Parasiten oder Pilze. Insbesondere verschiedene Herpesviren wie Herpes-simplex-Virus (HSV) 1, seltener HSV 2, oder das Varizella-Zoster-Virus (VZV) sind Erreger von Enzephalitiden. Daneben kommen aber auch andere Virusinfektionen, wie etwa Influenza, die durch Zecken übertragene Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME), HIV, Tollwut, japanische Enzephalitis, Masern, Röteln, Mumps, Dengue und das West-Nil-Virus vor. Bakterielle Erreger sind beispielsweise Listerien, Samonella typhus, Treponema pallidum oder Borrelien.

In der westlichen Welt sind die häufigsten Erreger akuter viraler Myelitiden Coxsackie-A- und -B-Viren, ECHO-Viren, VZV und FSME-Virus. Bei immunsupprimierten Patienten (z. B. bei HIV-Infektion) können Myelitiden durch HSV und/oder Zytomegalievirus (CMV) sowie VZV hervorgerufen werden. Sehr selten kommen auch Influenzavirus Typ A, Rötelnvirus und das West-Nil-Virus als Auslöser einer Myelitis in Betracht. In Ländern ohne ausreichenden Impfschutz muss bei schlaffen Paresen der Befall der Alpha-Motoneurone durch das Poliovirus (Poliomyelitis) bedacht werden.

Der Erreger der tropischen spastischen Paraparese ist das humane T-Zell-lymphotrope Virus Typ 1 (HTLV-1) (Osame et al. 1986). Diese HTLV-1-assoziierte Myelopathie kommt in tropischen Ländern vor und muss insbesondere bei Migranten und Patienten mit Reisetätigkeit in diesen Ländern erwogen werden.

Myelitiden können auch durch bakterielle Erreger wie z. B. Mykoplasmen, Chlamydien, Mykobakterien, Borrelien und Treponemen verursacht werden.

Bei hohem Fieber spricht eine relative Lymphozytose bei normalen bis leicht erhöhten CRP- sowie unauffälligen Procalcitonin-Werten für eine virale Genese der Myelitis/Enzephalitis (Steiner et al. 2010). Entscheidend für die Diagnose ist der Liquor, durch den – ähnlich wie bei der Meningitis –Differenzierungen zwischen einem viralen oder bakteriellen Befall getroffen werden können (Abschn. 2). Gelegentlich finden sich in den ersten 12–24 Stunden auch polymorphkernige Pleozytosen bei HSV oder ECHO-Viren. Bei einer Kontrollpunktion sollte sich jedoch das Zellbild zunehmend in Richtung einer Lymphozytose verschieben. Mit der PCR aus dem Liquor kann der Nachweis bei HSV-, VZV-, CMV-, EBV-, HIV-, HHV-6-, HHV-7-, Rötelnvirus-, JC-Virus-, Parvovirus-B19-, Enterovirus- und Masernvirus-Infektionen gelingen (Steiner et al. 2010). Insbesondere die HSV- und Enterovirus-PCR haben eine hohe Sensitivität (95–100 %) und Spezifität (97–100 %). Trotzdem kann die HSV-PCR aber innerhalb der ersten 24 Stunden negativ sein und sollte bei klinischem Verdacht erneut wiederholt werden sowie eine Therapie auch nicht verzögern. Bei der klassischen HSV-Enzephalitis finden sich schon frühzeitig die im MRT typischen hyperintensen Veränderungen in den Temporallappen (Abb. 5).

Eine sorgfältige Anamnese ist für die Differenzialdiagnose entscheidend. Die Diagnose einer Enzephalitis erfordert den Ausschluss von anderen Erkrankungen mit Bewusstseinsstörungen und fokalen neurologischen Herdsymptomen (z. B. Sinusvenenthrombosen, metabolisch-toxischen Enzephalopathien oder parameningeale Abszesse und Empyeme).

Insbesondere bei den Myelitiden kann die Differenzierung zwischen infektiös und parainfektiös schwierig sein. Für eine parainfektiöse Ätiologie spricht eine Infektion oder Impfung in den vorausgegangenen ein bis vier Wochen, meist gefolgt von einem freien Intervall vor Einsetzen der neurologischen Symptomatik (z. B. bei Masern, Windpocken, Herpes zoster, Mumps, Röteln, Influenza, Mononukleose oder auch nach Impfungen wie etwa gegen Pocken, Gelbfieber, Influenza oder Tollwut) entwickeln. In diesen Fällen bleiben in aller Regel Erregerkultur und Liquor-PCR ohne Erregernachweis.

Weitere wichtige Differenzialdiagnose sind autoimmune Entzündungen. Hierzu zählen für die Enzephalitis die Autoantikörper-assoziierte autoimmune Enzephalopathien. Diese Antikörper binden Antigene des zentralen Nervensystems wie z. B. Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (NMDA-, AMPA-, GABA-, Glycin-Rezeptoren) oder Ionenkanal-assoziierte Proteine (LGI1), die zur Funktioneinschränkung der synaptischen Transmission und Plastizität und damit zu epileptischen Krampfanfällen sowie neuropsychiatrischen Symptomen wie Störungen des Neugedächtnisses, der Kognition und/oder affektiven Störungen bis zur Psychose als Zeichen einer limbischen Enzephalitis führen können. Ähnliche Symptome können auch durch paraneoplastische Syndrome (z. B. Anti-Hu) induziert werden. Zu den weiteren akuten autoimmunen Differenzialdiagnosen zählt die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM), die dem Formenkreis der multiplen Sklerose zugerechnet wird. Sie weist im MRT meist große, demyelinisierende Läsionen auf, heilt aber häufig komplett aus.

Als autoimmune Differenzialdiagnose der Myelitis sind sowohl die multiple Sklerose als auch die Aquaporin-4-Antikörper-positive Neuromyelitis optica (Devic-Syndrom) zu berücksichtigen.

Am besten ist die Wirksamkeit von Aciclovir bei der Herpesenzephalitis belegt.

Nucleosidanaloga (Aciclovir, Brivudin, Ganciclovir, Famciclovir, Valaciclovir) hemmen die viralen DNA-Polymerase und damit die Replikation des Virus. Die Wirkung ist spezifisch, da die aktive Form der Nucleosidanaloga von der Phosphorylierung durch die virale Thymidinkinase abhängt. Wirksam ist diese Form der Behandlung bei Viren der Herpesgruppe HSV-1, HSV-2, EBV, VZV und CMV.

Je früher die Therapie der Herpes-simplex-Enzephalitis erfolgt, umso besser sind die Behandlungsaussichten (Whitley und Gnann 2002). Deswegen muss eine empirische Therapie mit Aciclovir begonnen werden, falls der klinische Verdacht einer Herpesenzephalitis besteht. Die Therapie sollte bei positiver Diagnose für 14–21 Tage durchgeführt werden. Die Dosierung von Aciclovir liegt bei 10 mg/kg KG alle acht Stunden. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden. Sollte eine Aciclovirallergie vorliegen bzw. bei Nichtansprechen einer Aciclovirtherapie kann Foscarnet in einer Dosierung von 90 mg/kg KG alle 12 Stunden eingesetzt werden.

Kontrollierte Studien zur Behandlung der EBV-Enzephalitis existieren nicht. Therapeutisch können sowohl Aciclovir und Ganciclovir eingesetzt werden. Insbesondere bei HIV-Patienten mit positiver EBV-PCR im Liquor und unklaren Veränderungen im MRT sollte ein primäres Lymphom des ZNS z. B. durch FACS-Analyse oder stereotaktische Hirnbiopsie ausgeschlossen werden. Für die Behandlung von Influenzaenzephalitiden stehen Oseltamivir und Zanamivir zur Verfügung.

Pilzinfektionen treten meist bei abwehrgeschwächten Patienten (z. B. HIV), langfristig Immunsupprimierten oder bei schweren Grunderkrankungen (z. B. Malignome, Diabetes mellitus) auf. Dies gilt hauptsächlich für die Hefen (Candida und Cryptococcus) und Schimmelpilze (Aspergillus und Mucorales) während die in Europa seltenen dimorphe Pilze (Coccidioides, Blastomyces und Histoplasma) auch bei immunkompetenten Personen pathogen sein können. Der Befall des ZNS erfolgt typischerweise hämatogen, seltener durch eine lokale Durchwanderung aus den Nasennebenhöhlen.

Der Befall des ZNS äußert sich häufig als akute bis chronische (abhängig vom Immunstatus) Meningoenzephalitis. Auch reine Meningitiden genauso wie intrakranielle Raumforderungen durch Granulome, Abszesse oder Zysten kommen vor. Die häufigste Pilzinfektion des ZNS, insbesondere im Zusammenhang mit HIV, ist die Kryptokokkose. Sie beginnt meist einige Wochen nach der Primärinfektion mit bitemporalen Kopfschmerzen. Die sich entwickelnde Meningoenzephalitis kann zu basalen Hirnnervenausfällen und Schädigung des N. opticus führen. Entscheidend für die Morbidität und Mortalität sind die zum Teil krisenhaft auftretenden Hirndrucksteigerung, die bei mehr als 50 % der Erkrankten beobachtet werden und die hohe Mortalität erklären (Graybill et al. 2000).

Eine weitere wichtige Pilzinfektion bei Immungeschwächten ist die oft nosokomial erworbene Aspergillose. Diese führt am ehesten zu Hirnabszessen oder Granulomen, die durch Fortleitung der Infektion aus den Nebenhöhlen entstehen können. Bei multiplen Abszessen muss an einen hämatogen Streuherd z. B. in der Lunge gedacht werden. Seltener treten bei der Aspergillose Meningitiden und Ventrikulitiden auf. Durch hämatogene Aussaat kann es in den zerebralen Gefäßen zu mykotischen Aneurysmen oder im Parenchym zu Infarkten oder Einblutungen kommen. Das klinische Erscheinungsbild besteht deswegen neben allgemein enzephalitischen Symptomen wie Wesensveränderungen und Bewusstseinsstörungen typischerweise aus fokalen Symptomen wie fokalen und sekundär generalisierten, epileptischen Anfällen und/oder fokal neurologischen Ausfällen.

Bei der Kandidiasis sind zentralvenöse Katheter oder ventrikuloperitoneale Shunts relevante Infektionsquellen. Die Beteiligung des ZNS ist selten und erfolgt in Form von hämatogen gestreuten Mikroabszessen. Die Mukormykose ist ein Befall durch Mucorales, einen ubiquitär vorkommenden Schimmelpilz. ZNS-Infektionen sind selten und begrenzt auf immunsupprimierte oder chronisch kranke Patienten. Die Erkrankung verläuft subakut mit Kopfschmerzen, fokal neurologischen Ausfällen und Bewusstseinsstörungen. Andere Pilze wie Coccidioides, Blastomyces und Histoplasma kommen hauptsächlich auf dem amerikanischen Kontinent vor. Auch bei ihnen ist die Beteiligung des ZNS selten und besteht meist aus basalen Meningitiden, Meningoenzephalitiden oder vereinzelt Abszessen.

Der Nachweis einer Kryptokokkose erfolgt im Serum über den Antigennachweis (Latextest) sowie im Liquor über Mikroskopie (Tuschepräparat), Antigennachweis und Kultur. Für die Kandidiasis sollte im Serum der Antigennachweis (Latextest) und aus Liquor, Blut und Urin eine Kultur angelegt werden. Bei der Aspergillose ist der Nachweis generell schwierig, kann aber über eine bronchoalveoläre Lavage, ggf. Biopsie (Lungenherd, Hirnabszess) mit Anlage einer Kultur und durch Mikroskopie gelingen. Ergänzend kann der serologische Nachweis des Galactomannan-Antigens erfolgen. Die Zygomykose ist ebenfalls nur schwierig mit Biopsie oder Abstrich z. B. aus den Nasennebenhöhlen nachzuweisen.

Wichtig ist die Abgrenzung gegenüber anderen subakut bis chronisch verlaufenden basalen Meningitiden und Meningoenzephalitiden (z. B. der tuberkulösen Meningitis oder der Neurosarkoidose). Aber auch andere Krankheiten wie die idiopathische hypertrophe Pachymeningitis oder Meningeosis carcinomatosa können sich mit ähnlichen klinischen Bildern präsentieren.

Verweilkatheter sollten bei im Krankenhaus erworbenen ZNS-Mykosen gewechselt werden. Bei schweren Krankheitsbildern und dem Verdacht einer ZNS-Mykose sollte sofort eine Behandlung mit Amphotericin B (0,7 mg/kg KG/Tag) und Flucytosin (100–150 mg/kg KG/Tag) erfolgen. Nach dem Ergebnis der Resistenzbestimmung kann die Behandlung ggf. umgestellt werden. Liposomal gebundenes Amphotericin B scheint eine geringere Toxizität bei gleichwertiger bis besserer antimykotischer Wirkung zu haben, sodass es eine Alternative zum konventionellen Amphotericin B darstellt. Es fehlen aber bisher die Vergleichsstudien. Die Prognose einer Aspergillose kann durch neurochirurgische Abszessresektion in Kombination mit Voriconazol gebessert werden (Schwartz et al. 2005). Voriconazol ist bei der Behandlung von Aspergillosen wirksamer als Amphotericin B. Dementsprechend sollte bei invasiver Aspergillose Voriconazol am ersten Tag mit 12 mg/kg KG/Tag, dann mit 8 mg/kg KG/Tag i.v. eingesetzt werden.

Die Dauer der Behandlung ist abhängig von der klinischen Entwickelung, sollte jedoch in der Regel für zwei Wochen in der Doppelbehandlung (Amphotericin B und Flucytosin i.v.) durchgeführt werden. Danach kann oral z. B. mit Fluconazol (400–800 mg/Tag) für vier Wochen weiterbehandelt werden (alternativ auch vier Wochen Voriconazol oral). Der Liquor kann als Erfolgskontrolle dienen und sollte für zwei bis vier Wochen keine entzündlichen Veränderungen mehr aufweisen, bevor die Medikamente endgültig abgesetzt werden. Für immunsupprimierte Patienten oder bei Aspergillose ist eine Rezidivprophylaxe mit Fluconazol (200–400 mg/Tag) oder Itraconazol (200–400 mg/Tag) sinnvoll.

Wichtig ist die Beachtung von Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führen können. Bei Amphotericin B liegt die kumulative Dosis nach erfolgter Therapie bei 1,5–2 g. Bei einer kumulativen Dosis von 4 g besteht die Gefahr einer irreversiblen Nephropathie, die deswegen auch nicht überschritten werden sollte. Bei schwer erkrankten Patienten oder zur Rezidivbehandlung kann eine intrathekale Gabe von Amphotericin B überlegt werden.

Eine Reihe von Infektionen des ZNS (wie zerebrale Toxoplasmose, JC-Virusinfektion, Zytomegalieenzephalitis und atypische Mykobakteriosen) kommen ausschließlich oder nahezu ausschließlich bei Immunkompromittierten (z. B. bei HIV-Patienten) vor (Snydman et al. 2005). Andere ZNS-Infektionen (wie zerebrale Tuberkulose, Kryptokokkose, Aspergillosen, Hirnabszesse, Listerienmeningitis und zerebrale Infektionen mit dem Zwergfadenwurm Strongyloides stercoralis) sind bei immunkompromittierten Patienten zwar häufiger, kommen aber auch bei Immungesunden vor.

Die häufigsten ZNS-Infektionen bei Immunkompromittierten sind zerebrale Toxoplasmose, Kryptokokkenmeningitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Tuberkulose und Zytomegalieenzephalitis.

Atypische Mykobakteriosen verursachen bei Frühgeborenen und Patienten mit schwerem zellulären Immundefekt sehr selten auch ZNS-Infektionen, meist eine Meningitis.

Die Diagnose erfolgt durch den kulturellen oder molekularbiologischen Erregernachweis. Im Liquor besteht eine Pleozytose und Schrankenstörung.

Therapeutisch ist je nach Erreger eine meist langwierige Kombinationschemotherapie erforderlich. Bei fehlender Immunrekonstitution ist meist eine lebenslange Suppressionstherapie erforderlich.