Es ist durch zahlreiche Studien belegt, dass in 85–90 % aller GIST als wesentliche onkogene Treiber Mutationen im
KIT- oder
PDGFRA-Gen nachzuweisen sind.
BRAF-Mutationen (bislang stets p.V600E) sind demgegenüber viel seltener und machen vermutlich etwa 1–2 % aus. Je sensitiver die Methoden zum Nachweis solcher Mutationen in den vergangenen Jahren wurden und je häufiger eine Anreicherung der Tumor-DNA z. B. durch Makro- oder Mikrodissektion erfolgte [
11,
12], desto höher war auch die Frequenz der Mutationen bereits in kleinen GIST von 1 cm Größe und kleiner. Es handelt sich also um ein frühes pathogenetisches Ereignis, welches die autonome Proliferation von GIST-Vorläuferzellen antreibt. Interessant ist die Beobachtung, dass gerade bei kleinen, nicht nennenswert proliferationsaktiven und teilweise regressiv kalzifizierten GIST gehäuft seltenere Mutationstypen auftreten, deren onkogenes Potenzial offenbar geringer ist als das der GIST mit häufigeren Mutationstypen im
KIT-Exon 9 oder 11 [
13]. Es ist gut vorstellbar, dass es sich also bei einer Subgruppe von GIST bedingt durch die Primärmutation in
KIT oder
PDGFRA um selbstlimitierende Neoplasien handelt. Unabhängig von der mutmaßlich tumorinitiierenden Primärmutation erwerben GIST außerdem im Rahmen ihrer Progression weitere genomische Alterationen, z. B. in Form chromosomaler Gewinne und/oder Verluste [
14,
15], ohne die möglicherweise das Wachstum über eine gewisse Größe hinaus nicht möglich ist. Die meisten Studien zeigen in GIST zusätzlich zytogenetische Aberrationen, am häufigsten Verluste von 1p, 13q, 14q, und 15q sowie „loss of heterozygosity“ (LOH) auf 22q, wobei dies v. a. GIST mit Primärmutationen in
KIT oder
PDGFRA, nicht aber die Subgruppe der GIST ohne diese Primärmutationen betrifft [
16]. Bei Korrelation der Daten hochauflösender „comparative genomic hybridisation“ (CGH) mit Genexpressionsanalysen zeigt sich, dass bekannte Onkogene wie z. B.
KRAS bei Chromosom-12p-Amplifikation hochreguliert sind, während Tumorsuppressorgene wie
KIF1B, PPM1A und
NF2 auf Chromosom 1p, 14q und 22p verloren gehen. In der sehr häufig von Alterationen betroffenen Region 14q23.1 konnten Tumorsuppressorgene wie
DAAM1, RTN1 und
DACT1 identifiziert werden [
16]. Offenbar sind neben den bereits zu detektierenden
KIT- oder
PDGFRA-Mutationen also zusätzliche genomische oder epigenetische Aberrationen nötig, um die Progression mikroskopischer GIST voranzutreiben.
Somatische
BRAF-Mutationen können als alternativer Pathomechanismus ebenfalls zur Entwicklung von GIST führen. Die Tumoren sind bevorzugt im Dünndarm lokalisiert und von unterschiedlichem biologischem Verhalten [
17,
18]. Die Wirksamkeit eines BRAF-Inhibitors bei einem metastasierten
BRAF-mutierten GIST ist kasuistisch beschrieben [
19].