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29.10.2019 | Original Paper Open Access

Identification of PP2A and S6 Kinase as Modifiers of Leucine-Rich Repeat Kinase-Induced Neurotoxicity

Zeitschrift:
NeuroMolecular Medicine
Autoren:
Joan Poh Ling Sim, Wang Ziyin, Adeline Henry Basil, Shuping Lin, Zhongcan Chen, Chengwu Zhang, Li Zeng, Yu Cai, Kah-Leong Lim
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (https://​doi.​org/​10.​1007/​s12017-019-08577-z) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Publisher's Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Abstract

Mutations in LRRK2 are currently recognized as the most common monogenetic cause of Parkinsonism. The elevation of kinase activity of LRRK2 that frequently accompanies its mutations is widely thought to contribute to its toxicity. Accordingly, many groups have developed LRRK2-specific kinase inhibitors as a potential therapeutic strategy. Given that protein phosphorylation is a reversible event, we sought to elucidate the phosphatase(s) that can reverse LRRK2-mediated phosphorylation, with the view that targeting this phosphatase(s) may similarly be beneficial. Using an unbiased RNAi phosphatase screen conducted in a Drosophila LRRK2 model, we identified PP2A as a genetic modulator of LRRK2-induced neurotoxicity. Further, we also identified ribosomal S6 kinase (S6K), a target of PP2A, as a novel regulator of LRRK2 function. Finally, we showed that modulation of PP2A or S6K activities ameliorates LRRK2-associated disease phenotype in Drosophila.

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