Nicht invasive Pränataldiagnostik mittels molekulargenetischer Tests (NIPT) zur Erkennung der Trisomien 13, 18 und 21

In Deutschland wird derzeit geprüft, ob und wenn ja unter welchen Voraussetzungen der Bluttest auf die Trisomien 13, 18 und 21 von den gesetzlichen Krankenkassen gezahlt werden soll. In diesem Zusammenhang hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Bewertung der diagnostischen Eigenschaften von NIPT beauftragt. Der G‑BA ist das höchste Beschlussgremium der gemeinsamen Selbstverwaltung im deutschen Gesundheitswesen, der in Form von Richtlinien bestimmt, welche medizinischen Leistungen die ca. 73 Mio. Versicherten beanspruchen können. Das IQWiG ist ein unabhängiges Institut, das im Auftrag des G‑BA fachlich unabhängige, evidenzbasierte Gutachten erstellt, so beispielsweise zu Arzneimitteln und nicht medikamentösen Behandlungsmethoden und Verfahren der Diagnose und Früherkennung. Während zeitgleich auf politischer Ebene das Für und Wider auch und gerade in Hinblick auf ethische Implikationen diskutiert wurde und noch wird [7], sollte das IQWiG allein die Frage beantworten, wie genau die auf dem Markt stark beworbenen und für Selbstzahlerinnen längst verfügbaren Tests sind und wie es sich auswirkt, wenn diese Tests angewendet werden. Die Beleuchtung ethischer Implikationen war nicht Gegenstand des Auftrages [17].

Die Methodik für dieses systematische Review wurde prospektiv festgelegt, als Berichtsplan veröffentlicht und öffentlich zur Anhörung gestellt. Der Bericht wurde sodann nach Abschluss des 2. Anhörungsverfahrens fertiggestellt [17].

Zur Bewertung der diagnostischen Eigenschaften wurden Studien mit schwangeren Frauen herangezogen. Den Indextest bildeten die NIPT mittels molekulargenetischer Analyse von cffDNA im mütterlichen Blut zur Bestimmung des Risikos für die Trisomien 13, 18 und 21. Als Referenztest galten die zytogenetische Diagnostik (pränatal nach invasiver Gewebeentnahme durch Amniozentese, Chorionzottenbiopsie oder Chordozentese beziehungsweise postnatal) oder die postnatale klinische Untersuchung.

Für die Untersuchung wurden Studien betrachtet, aus denen die personenbezogenen Vierfeldertafeldaten zur Berechnung der diagnostischen Eigenschaften im Hinblick auf die Trisomien 13, 18 und 21 ableitbar waren. Studiendaten ohne beobachtetes Ereignis wurden in der Auswertung nicht berücksichtigt. Es wurden prospektive diagnostische Kohortenstudien in die Bewertung eingeschlossen. Hinsichtlich der Studiendauer bestand keine Einschränkung.

Eine systematische Literaturrecherche nach Primärliteratur und nach relevanten systematischen Übersichten wurde in verschiedenen Datenbanken durchgeführt. Darüber hinaus wurden Studienregister, vom G‑BA übermittelte Dokumente, die Sichtung von Referenzlisten, aus Anhörungsverfahren zur Verfügung gestellte Dokumente und Autorenanfragen berücksichtigt.

Die Ergebnisse der Studien wurden mithilfe von bivariaten Metaanalysen quantitativ zusammengefasst. Zur Überprüfung der Robustheit der Schätzungen wurden Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Hierfür wurden die gepoolten Schätzungen der Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial sowie die gepoolten Schätzungen der Studien, in denen nach eigenen Angaben ausschließlich Risikoschwangerschaften betrachtet wurden, den gepoolten Schätzungen aller Studien gegenübergestellt.

Für jede der 3 untersuchten Arten von Trisomien wurde eine separate Aussage zu den jeweiligen diagnostischen Eigenschaften getroffen. Basierend auf dem Ergebnis der Bewertung, erfolgte eine zusätzliche Berechnung hypothetischer Szenarien zur Abschätzung des Einflusses der möglichen Anwendung der NIPT z. B. auf die falsch-positive Rate des NIPT oder die Anzahl invasiver Eingriffe. Die Datenquellen der für die Berechnung erforderlichen Schätzungen (Inzidenzen) und Annahmen wurden mit einer orientierenden Recherche identifiziert. Die Quellen wurden insbesondere anhand der Kriterien Repräsentativität und Aktualität bewertet.

Mithilfe von NIPT lässt sich zuverlässig erkennen, wenn eine Trisomie 21 vorliegt. Sehr selten übersehen sie eine Trisomie 21, und noch seltener weisen sie eine Trisomie 21 aus, die sich später nicht bewahrheitet. Allerdings liefert der Test in einigen Fällen keine Ergebnisse. Wie hoch der Anteil solcher Testversager ist, konnte nicht ermittelt werden.

Für den Einsatz der Tests sind 2 mögliche Zielrichtungen ablesbar, abhängig vom Einsatz als Erstlinie oder als Zweitlinie. Wenn das Ziel ist, möglichst wenig Trisomien 21 zu übersehen, dann eignet sich der Einsatz als Erstlinie, also als Angebot für alle schwangeren Frauen, unabhängig von einem erhöhten Risiko. Das führte dazu, dass so gut wie keine Trisomie 21 übersehen würde. Auffällige Ergebnisse könnten mit invasiver Diagnostik überprüft werden, womit eine relativ hohe Anzahl invasiver Diagnostiken entstünde. Hinzu kommen die sogenannten Testversager, die die Anzahl invasiver Diagnostiken weiter erhöhen und möglicherweise dazu führen könnten, dass es dann im Vergleich zum Status quo mehr invasive Diagnostiken gibt.

Wenn das Ziel ist, die Anzahl invasiver Diagnostiken zu verringern, können NIPT bei Frauen mit erhöhtem Risiko als Zweitlinie eingesetzt werden. Damit könnten weniger invasive Diagnostiken vorgenommen werden als zurzeit und damit das Fehlgeburtsrisiko sinken. Im Unterschied zum risikounabhängigen Einsatz bei allen Frauen als Erstlinie werden dann vor allem bei Frauen mit geringem Risiko Feten mit Trisomie 21 nicht erkannt.

Die Punktschätzungen zur Sensitivität und Spezifität der vorliegenden Bewertung stimmen insbesondere zur Trisomie 21 mit den Ergebnissen anderer systematischer Übersichten überein [1, 11‐13, 19, 24, 26, 32, 42, 43]. Auch zur Trisomie 18 sind die Ergebnisse der systematischen Übersichten (SÜs) mit den hier vorliegenden Ergebnissen weitestgehend vergleichbar, wohingegen die Punktschätzungen der SÜs zur Trisomie 13 größtenteils deutlich darüber lagen. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass sich die Punktschätzungen zur Sensitivität für diese beiden Trisomien im vorliegenden Bericht als wenig robust erwiesen haben. Grundsätzlich können die Unterschiede zwischen den einzelnen Übersichten und im Vergleich zum vorliegenden Bericht durch abweichende Studienpools aufgrund abweichender Recherchezeiträume und Einschlusskriterien erklärt werden. So wurden für die vorliegende Bewertung – anders als beispielsweise für die SÜs Mackie [24] und Taylor-Phillips [43] – einzig prospektive Kohortenstudien herangezogen, in denen eine konsekutive Rekrutierung erfolgte und vor Studienbeginn ein prospektiv festgelegter Schwellenwert zur NIPT-Auswertung vorlag. Somit blieben u. a. frühe Studien zur Testvalidierung unberücksichtigt.

Zwei der gesichteten SÜs [12, 24] sowie weitere Publikationen ([44] sowie insbesondere Arbeiten zur Kosteneffektivität von NIPT: Hulstaert [16]; Neyt [29], Kagan [20], Benn [3], Morris [28], zu Vor- und Nachteilen verschiedener Screeningstrategien: Mersy [25]) präsentieren Modellierungen zum Einsatz von NIPT in unterschiedlichen Anwendungsstrategien. Wie auch vorliegend, führen die Schätzungen dieser Modelle zu der Vorhersage, dass bei Anwendung von NIPT als Erstlinienstrategie (im Vergleich zur herkömmlichen Versorgung ohne NIPT, insbesondere im Vergleich zum Einsatz des ETS) häufiger Trisomie 21 bei Feten erkannt wird. Bei Anwendung als Zweitlinienstrategie stützen auch diese Modelle die Vorhersage, dass der Einsatz von NIPT die Anzahl invasiver Diagnostiken im Vergleich zu einer Strategie ohne der invasiven Diagnostik vorgeschaltete NIPT verringern wird. Im EUnetHTA-Bericht [44] wurden insbesondere die Inanspruchnahme der verschiedenen Diagnostiken sowie das Testversagen von NIPT als entscheidende Faktoren benannt, die zu Verzerrungen der Berechnungen im Vergleich zum realen Versorgungskontext führen könnten.

Abweichend von den vorliegend berechneten hypothetischen Szenarien, wurde in einigen dieser Modelle als weitere Zielgröße die Lebendgeburtsrate von Kindern mit Trisomie 21 ermittelt (Mackie [24], Hulstaert [16], Neyt [29]). Dem liegt als Annahme eine Rate von Schwangerschaftsabbrüchen nach der Diagnose von Trisomie 21 zugrunde, die in den unterschiedlichen Modellen zwischen 50 % (Mackie [24]) und 95 % (Neyt [29]) liegt. Schließlich adressiert eine SÜ [44] ethische Aspekte der NIPT.

Aufgrund fehlender (robuster) und nicht seriös schätzbarer Daten beschränkt sich die Berechnung hypothetischer Szenarien auf die Risikoermittlung bei allen Schwangeren nach aktuellem Vorgehen (ohne NIPT), Erst- und Zweitlinienstrategie, letztere in 3 Risikogruppen.

Die Berechnung hypothetischer Szenarien für die Trisomien 13 und 18 war nicht möglich, da wesentliche Kenngrößen nicht bekannt und nur sehr unsicher bestimmbar sind (siehe Tab. 2).

Mit den Risikogrenzwerten ab 1:100, ab 1:200 und ab 1:300 werden nicht alle praxisrelevanten Risikogrenzwerte wie zum Beispiel 1:150 oder 1:1000 abgedeckt, wohl aber die wesentlichen Varianten.

Ferner ist nicht zu erwarten, dass die Annahme zutrifft, dass alle schwangeren Frauen mit erhöhtem Trisomierisiko einen NIPT und alle schwangeren Frauen mit einem positiven Ergebnis eines NIPT eine invasive Diagnostik in Anspruch nehmen werden. Auch ist unklar, ob und in welchem Ausmaß sich die NIPT-Versager auf die Anzahl invasiver Diagnostiken auswirken (vgl. z. B. Mackie [24]).

Es blieb schließlich unberücksichtigt, dass sich die Anzahl schwangerer Frauen wegen natürlicher Fehlgeburten über den Zeitraum zwischen nicht invasiver und invasiver Diagnostik verringert, was in der Versorgungsrealität Einfluss auf die Anzahl invasiver Diagnostiken nimmt.

Bei einer Implementierung von NIPT in die Schwangerschaftsvorsorge sind in erster Linie die möglichen Implikationen zu beachten, die ein auffälliger Befund für eine schwangere Frau, ihren Partner und den weiteren Verlauf der Schwangerschaft birgt. Vor diesem Hintergrund wurde seitens des G‑BA der Bedarf gesehen, Frauen und Paare über die in Deutschland bestehenden Möglichkeiten der Pränataldiagnostik zu informieren und damit in ihrer selbstbestimmten Entscheidung zu unterstützen. Die Erstellung einer Versicherteninformation soll dem nachkommen [18].

Auf der Grundlage des IQWiG-Berichts hat der G‑BA einen Richtlinienentwurf veröffentlicht, der seit März 2019 nun zur Stellungnahme steht [10]. Dieser Vorschlag sieht als Leistung der GKV den Einsatz von NIPT bei „besonderen Risiken oder zur Abklärung von Auffälligkeiten im Einzelfall“ vor. Er hat sich gegen die Festlegung von Kriterien entschieden, die zur Feststellung einer sogenannten Risikoschwangerschaft und damit zur Erstattungsfähigkeit von NIPT führen. Stattdessen wird vorgeschlagen, die Kosten immer dann zu erstatten, wenn „ein entsprechender Test geboten ist, um der Schwangeren eine Auseinandersetzung mit ihrer individuellen Situation hinsichtlich des Vorliegens einer Trisomie im Rahmen der ärztlichen Begleitung zu ermöglichen. Ein statistisch erhöhtes Risiko für eine Trisomie allein reicht für die Anwendung dieses Tests nicht aus“.

Inwiefern das, sofern es bei dieser Regelung bleibt, tatsächlich zum Einsatz von NIPT nur bei „besonderen Risiken oder zur Abklärung von Auffälligkeiten im Einzelfall“ führt oder aber zu einer sehr breiten Anwendung, bleibt abzuwarten.