Die klonale Evolution des Osteosarkoms

Osteosarkome sind hoch maligne Knochentumoren, die v. a. im Kindes- und Jugendalter im Bereich der Metaphysen langer Röhrenknochen vorkommen. Molekulargenetisch sind sie durch komplexe strukturelle und numerische Aberrationen gekennzeichnet, die intra- und interindividuell stark variieren und die Identifizierung der initiierenden und funktionell entscheidenden Veränderungen erschweren. In einer Studie an 123 prätherapeutischen Osteosarkomproben haben wir durch Sequenzieranalysen und Untersuchungen der genetischen Kopienzahl Mutationen in 14 verschiedenen Genen als potenzielle Krankheitsauslöser (sog. Driver) identifiziert. Auch wenn knapp die Hälfte aller Osteosarkome auf TP53- und RB1-Mutationen zurückgeführt werden konnten, konnten wir kein Gen ermitteln, das bei der Mehrzahl der Tumoren ursächlich zu sein schien. Überhaupt zeichneten sich keine Korrelationen zwischen einzelnen Aberrationen und klinisch-pathologischen Merkmalen ab. Erst die Untersuchung der Mutationssignaturen zeigte interessanterweise ein vergleichbares Profil in fast allen Osteosarkomen, das wiederum starke Ähnlichkeit zu dem von BRCA-defizienten Mammakarzinomen aufwies. Wir haben uns daher die an der homologen Rekombination beteiligten Gene genauer angesehen und verschiedene Algorithmen appliziert, die in der Literatur als Indikatoren für funktionelle Einschränkungen dieser Signalwege beschrieben wurden. Tatsächlich zeigten >80 % der untersuchten Osteosarkome vergleichbare Veränderungen wie BRCA-defiziente Tumoren, und in Osteosarkomzelllinien konnte ein Ansprechen auf Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitoren aufgezeigt werden. Unsere Studie impliziert damit die Tumorentstehung als Folge unterschiedlicher Mutationen, die aber als gemeinsame Endstrecke zu chromosomaler Instabilität und potenziell therapeutisch nutzbaren Defiziten in der DNA-Reparatur führen.