Hereditäres Magen- und Pankreaskarzinom

Das CDH1-Gen kodiert für das Transmembranprotein E‑Cadherin, welches vornehmlich auf der basolateralen Membran epithelialer Zellen exprimiert wird. Es nimmt eine Schlüsselfunktion bei der Stabilisierung von Zell-Zell-Kontakten, bei der Signaltransduktion und der Erhaltung der Zellpolarität ein [48]. Die verminderte Expression von E‑Cadherin führt zu Verlust der Zelladhäsion bzw. Steigerung der Zellmotilität und korreliert so mit dem infiltrativen und metastasierenden Potenzial der Tumorzellen [12].

In der Regel weisen Patienten mit einem autosomal dominant vererbten Tumorleiden ein verändertes Allel in der Keimbahn auf, wohingegen das zweite (Wildtyp‑)Allel im Tumorgewebe inaktiviert vorliegt (entsprechend der „Two-hit-Hypothese“ von Knudson). Der beim hereditären diffusen Magenkarzinom beobachtete Expressionsverlust von E‑Cadherin basiert auf dieser biallelischen Inaktivierung des CDH1-Gens. Der Inaktivierung des zweiten Allels können verschiedene Mechanismen zugrunde liegen, wobei eine Promotorhypermethylierung als führender Mechanismus gilt [3, 33].

Bereits im Jahr 1999 wurden vom „International Gastric Cancer Linkage Consortium“ (IGCLC) diagnostische Kriterien festgelegt, um Richtlinien für die Betreuung betroffener Familien zu schaffen [8]. Diese Kriterien wurden im Jahr 2010 aktualisiert [17]. Dabei wurden die Kriterien für eine genetische Testung erweitert, was zur Folge hatte, dass sich die Zahl detektierter Mutationen im CDH1-Gen von 25–50 % (auf dem Boden der Kriterien von 1999) auf 10–18 % (auf dem Boden der Kriterien von 2010) verringerte [47]. Interessanterweise zeigt dieser Prozentsatz eine regionäre Abhängigkeit: So werden in Ländern mit geringer Inzidenz von Magenkarzinomen, wie Großbritannien, Nordamerika und Kanada, häufiger Mutationen gefunden als in Ländern mit hoher Inzidenz, wie Portugal und Italien [25]. Ein weiteres Update wurde 2015 veröffentlicht [47]. Den aktuell gültigen Testalgorithmus zeigt Abb. 1.

Das Durchschnittsalter zum Diagnosezeitpunkt liegt bei 40 Jahren; ein Karzinom kann aber im Alter von 14 bis 85 Jahren diagnostiziert werden [21]. Das Lebenszeitrisiko (berechnet auf 80 Jahre) wurde mit 70 % (95 %-Konfidenzintervall 59–80 %) für Männer und mit 56 % (95 %-Konfidenzintervall 44–69 %) für Frauen ermittelt. Für Frauen ergibt sich ein 42%iges Risiko für die Entwicklung eines lobulären Mammakarzinoms (95 %-Konfidenzintervall 23–68 % [23]). Bei 16 von 144 (11 %) Indexpatienten, die keine Mutation im CDH1-Gen aufwiesen, wurden Mutationen in folgenden Genen identifiziert: CTNNA1, BRCA2, STK11, SDHB, PRSS1, ATM, MSR1 und PALB2 [23].

Darüber hinaus wurden kolorektale Karzinome (einschließlich siegelringzelliger Varianten) und auch andere Tumoren, wie zum Beispiel Karzinome der Prostata oder der Ovarien, bei Patienten mit hereditärem Magenkarzinom beobachtet. Es ist derzeit nicht abschließend zu beurteilen, ob diese Karzinome Teil der familiären Tumorerkrankung sind oder ob es sich um ein rein zufälliges Zusammentreffen verschiedener Tumorentitäten handelt. Zumindest für das Kolonkarzinom scheint jedoch ein kausal-pathogenetischer Zusammenhang zu bestehen [17, 47, 48].

Klassifiziert nach Laurén besteht ein diffuses Magenkarzinom („poorly cohesive carcinoma“ nach WHO) mit Siegelringzellen und in späten Stadien eine Linitis plastica. Aufgrund vollständiger Aufarbeitung von Gastrektomiepräparaten von Patienten mit CDH1-Mutation weiß man, dass sich frühe Fälle mit multiplen Tumorherden beschränkt auf die oberflächliche Lamina propria präsentieren. Die Läsionen sind speziell bei prophylaktischer Gastrektomie makroskopisch zumeist nicht erkennbar (Abb. 2; [9]). Die Gesamtanzahl der Läsionen variiert erheblich, im Median werden 20 (Spannweite 1 bis 487) Herde beobachtet [10, 40].

Als Vorläuferläsion des hereditären diffusen Magenkarzinoms kann ein In-situ-Siegelringzellkarzinom gefunden werden [9]. Dieses tritt multifokal auf und betrifft die Halsregion gastraler Drüsen bzw. Foveolae, wo die gastralen Stammzellen (Progenitorzellen) lokalisiert sind. Die Kerne des In-situ-Siegelringzellkarzinoms sind hyperchromatisch und zeigen eine gestörte Polarität. Charakteristisch sind auch Läsionen mit pagetoider Ausbreitung der Siegelringzellen unterhalb erhaltenem nichtneoplastischem Epithel (engl. „pagetoid spread“); hier ist die Kernpolarität in der Regel noch erhalten. Die Anwendung einer PAS- oder D‑PAS-Färbung erleichtert die Entdeckung kleinster Tumorherde und sollte in der Biopsiediagnostik Standard sein [27, 47].

Im Gastrointestinaltrakt können verschiedene nichtneoplastische (entzündliche und nicht entzündliche) Veränderungen eine an Siegelringzellen erinnernde Morphologie („Pseudosiegelringzellen“) zeigen [14]. Hier ist besondere Vorsicht geboten, die Diagnosestellung hat sich an strikten Kriterien zu orientieren, eine Überdiagnose ist zu vermeiden [47].

Die Expression von E‑Cadherin ist bereits beim In-situ-Karzinom reduziert (eventuell „dot-like“) oder fehlend, sodass die Inaktivierung von E‑Cadherin als ein frühes Ereignis gesehen werden kann [10]. Dieses ist aber nicht in allen Fällen der Fall und hängt u. a. auch vom Typ der Mutation ab [47].

Zu beachten ist, dass Mitosen seltener als in der umgebenden nichtneoplastischen Mukosa gefunden werden. Auch der Proliferationsmarker Ki67 (MIB-1) färbt die In-situ-Läsionen und die frühinvasiven Tumorherde zumeist nur schwach an, sodass dieser Marker nicht zur Diagnosesicherung geeignet ist [47].

Die Aufarbeitung bzw. Beurteilung des prophylaktischen Gastrektomiepräparats stellt für die Pathologie eine besondere Aufgabe dar. Sie sollte einem strikten Protokoll folgen und zumindest mit einer Skizze, besser fotografisch dokumentiert werden [47]. Bei blander Makroskopie muss häufig der gesamte Magen aufgearbeitet werden, denn es besteht keine Prädilektionsstelle. Die Angaben hierzu in der Literatur sind jedoch widersprüchlich. So findet sich das hereditäre diffuse Magenkarzinom in nordamerikanischen und europäischen Familien in allen Abschnitten des Magens: Herde wurden von der Kardia bis zur präpylorischen Region gefunden und zeigten keine Häufung in einer bestimmten Region. Dagegen berichteten Rogers et al. [40] über 8 systematisch aufgearbeitete Gastrektomiepräparate, bei denen 70 % der Tumorherde im proximalen Drittel des Magens lokalisiert waren. In einer englischen Serie wurden 45 % der Tumorherde im Fundus und 40 % im Korpus beschrieben, bei Aussparung des Antrums [4]. Bei den Maori-Fällen wurden der distale Magen und die Korpus-Antrum-Grenzregion als Prädilektionsstellen angegeben [5, 11].

Im pathologischen Befund ist die Zahl der gefundenen Läsionen, ihre Lage, ihre Größe und die Tiefe der Invasion genau anzugeben. Auch auf Veränderungen in der umliegenden nichtneoplastischen Mukosa ist einzugehen. Eine (zugegebenermaßen sehr umfangreiche) Checkliste für die Abfassung der Diagnose eines prophylaktischen Gastrektomiepräparats ist in den aktuellen internationalen Leitlinien enthalten [47].