Die photodynamische Therapie basiert auf der dynamischen Wechselwirkung von drei Komponenten: einem Photosensibilisator, der Lichtenergie und molekularem Sauerstoff. Deren Zusammenspiel schädigt das Zielgewebe und aktiviert gleichzeitig immunmodulierende Prozesse. Dementsprechend wird die minimalinvasive Behandlungsmethode vielfältig eingesetzt - von onkologischen Erkrankungen bis hin zu off-label Indikationen wie der Hautverjüngung.
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Die photodynamische Therapie (PDT) wurde bereits 1890 beschrieben, als der Medizinstudent Oscar Raab feststellte, dass Mikroorganismen, die mit Acridinrot-Farbstoffen bebrütet wurden, nach Lichteinwirkung abstarben [1]. Durch Unterstützung seines Professors Hermann von Tappeiner führte diese Entdeckung 1903 zur ersten klinischen Anwendung der PDT. Später veröffentlichte von Tappeiner zusammen mit Albert Jodlbauer ein Lehrbuch, in dem dieses Phänomen als sauerstoffabhängiger Prozess und als "photodynamische Reaktion" charakterisiert wurde [2, 3].
Seit ihrer Erstbeschreibung hat sich die PDT als minimalinvasive Therapieform enorm weiterentwickelt. Einzug in die Dermatologie fand sie mit der Entwicklung topischer Photosensibilisatoren (PS) in den 1990er-Jahren. Heutzutage ist die PDT als wirksame Behandlungsoption für onkologische Erkrankungen etabliert und wird zunehmend auch bei nicht onkologischen Indikationen wie Photoaging, Viruswarzen, Akne und Leishmaniose angewendet.
Grundlagen der photodynamischen Therapie
Die PDT beruht auf der Aufnahme eines PS, welcher bei Anregung durch Licht einer bestimmten Wellenlänge mit Sauerstoff reagiert und im Zielgewebe eine Reihe photochemischer Reaktionen auslöst, wodurch sich reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bilden. Diese zytotoxischen Photoprodukte setzen eine Kaskade biochemischer Vorgänge in Gang, die von einer Schädigung bis hin zum Tod des Zielgewebes führen [4]. Dabei können zwei Arten von Reaktionen auftreten, die Superoxid-Anion-Radikale und reaktive Singulett-Sauerstoffmoleküle erzeugen. Diese zerstören Tumorzellen durch direkten Zelltod (Nekrose oder Apoptose), Gefäßschädigung mit Ischämie des Gewebes, Immunmodulation oder durch eine Kombination dieser Faktoren [5].
Das Ausmaß der Zytotoxizität und Gewebsschädigung durch die PDT ist multifaktoriell bedingt und hängt von der Art des PS, seiner extrazellulären und intrazellulären Anreicherung, der verabreichten Gesamtdosis, der Bestrahlungsintensität, dem Status der Oxygenierung des Gewebes und von dem Zeitintervall zwischen PS-Verabreichung und Lichtexposition ab [5].
Angesichts der einfachen Applikation topischer PS und der Bestrahlung der Haut ist es nicht überraschend, dass die PDT zunehmend sowohl als läsions- als auch als feldgerichtete Therapie eingesetzt wird [6]. Im Vergleich zu anderen therapeutischen Verfahren bietet die topische PDT die Möglichkeit, mehrere Läsionen gleichzeitig zu behandeln. Die geringe Invasivität, gute Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie die hervorragenden kosmetischen Ergebnisse machen die PDT zu einer wertvollen Therapieoption, die allein oder als Ergänzung zu anderen Standardtherapien eingesetzt werden kann [7, 8].
Photosensibilisatoren
Bei dermatologischen Indikationen werden vorrangig Vorläufer des Häm-Biosynthesewegs für die topische Applikation verwendet, darunter vor allem 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) oder deren Ester, Methylaminolevulinat (MAL) [6]. 5-ALA ist eine Aminosäure und Vorstufe von Protoporphyrin IX (PPIX). Topisch appliziert akkumuliert es nach einer Okklusionszeit in den Zielzellen und wird endogen über den Porphyrinweg in den aktiven PS PPIX metabolisiert [9, 10]. PPIX reichert sich selektiv in Tumor- sowie in Epidermiszellen, Talgdrüsen und Haarfollikeln an [11]. In Europa sind derzeit drei Präparate für die topische PDT in der Dermatologie zugelassen: 16 % MAL-Creme, ein Nanoemulsion-basiertes 7,8 % 5-ALA-Gel und ein 5-ALA-Pflaster (2 mg/cm2).
Die Okklusion des PS während der Inkubationszeit verbessert seine Resorption und damit das Ansprechen auf die Behandlung, was auch in einer intraindividuellen Vergleichsstudie an 45 Patientinnen und Patienten mit aktinischen Keratosen (AK) am Kopf und im Gesicht gezeigt werden konnte: Die Abheilungsrate der AK waren drei und sechs Monate nach PDT mit okklusiver Applikation eines 7,8 % ALA-Gels signifikant höher als bei nicht okklusiver Applikation (90,6 % vs. 70,4 % bzw. 72,1 % vs. 35,6 %). Allerdings waren auch die PDT-assoziierten Nebenwirkungen (Schmerzen während der Bestrahlung, Intensität der phototoxischen Reaktion) bei der PDT mit Okklusion signifikant stärker ausgeprägt [12].
Die Wahl der Lichtquelle
Um eine maximale Wirkung bei der PDT zu erzielen, ist die Wahl einer geeigneten Lichtquelle entscheidend. Das emittierte Licht muss eine Wellenlänge haben, welche das im Gewebe akkumulierte Porphyrin maximal aktiviert. Bei der konventionellen PDT (cPDT) werden mehrere Lichtquellen eingesetzt, unter anderem gefilterte Xenonbogen- und Metallhalogenlampen, Leuchtstofflampen, lichtemittierende Dioden (LED) sowie Laser [13].
Längerwelliges Licht dringt tiefer in das Gewebe ein, was bei der Behandlung von nicht melanozytären Hauttumoren in tieferen Hautschichten von Bedeutung ist. Die optimale Wellenlänge mit der höchsten Eindringtiefe des Lichts liegt zwischen 600 nm und 800 nm. Dieser Bereich wird in der PDT überwiegend genutzt und als phototherapeutisches Fenster bezeichnet [14, 15]. Die meisten Lichtquellen für die PDT nutzen den Absorptions-Peak von PPIX im Rotlichtbereich bei circa 630 nm [13].
Konventionelle photodynamische Therapie
Um die einzelnen Anwendungsschritte der cPDT zu vereinheitlichen und die Ergebnisse zu optimieren, wurden diese in einem Konsensusprotokoll festgehalten. In diesem wird empfohlen, die Haut initial zu reinigen und verdickte Hornschichten abzutragen, um die Absorption des PS und die Lichtpenetration zu erhöhen. Danach wird der PS ungefähr 1 mm dick okklusiv unter eine Folie für drei bis vier Stunden auf das zu behandelnde Hautareal (maximal 5 × 5 cm) aufgetragen und anschließend durch eine geeignete Lichtquelle (600-800 nm) aktiviert.
In der täglichen Praxis werden heutzutage als Lichtquelle am häufigsten LED mit einem Emissionsmaximum bei 630 nm verwendet. Nach der Bestrahlung wird die behandelte Fläche erneut gereinigt, um alle Rückstände des PS zu entfernen. Eine direkte Sonnenlichtexposition soll für 48 h postinterventionell gemieden und ein hochpotentes Breitbandlichtschutzmittel (LSF 50) verwendet werden [6].
Photodynamische Therapie mit Tageslicht
Im Rahmen der Tageslicht-PDT (Daylight-PDT, dPDT) wird anstelle des künstlichen Lichts das Sonnenlicht verwendet. In diesem Fall wird der PS circa 15 Minuten nach vorausgehender großflächiger Anwendung eines organischen Sonnenschutzmittels auf das zu behandelnde Areal ohne Okklusion aufgetragen. Nach einer 30-minütigen Inkubationszeit setzen die Patientinnen und Patienten die betroffenen Stellen zwei Stunden lang dem natürlichen Tageslicht aus.
Um eine optimale Wirksamkeit der dPDT zu erreichen, sollte diese ab Anfang April bis Mitte Oktober durchgeführt werden, da für die dPDT eine Temperatur von mindestens 10 °C und eine Tageslichtdosis von ≥ 8 J/cm2 erforderlich ist [16, 17]. Die kürzere Inkubationszeit im Vergleich zur konventionellen PDT des PS führt zu einer geringeren, gleichzeitig aber auch kontinuierlicheren Aktivierung des PS, die eine schmerzfreie PDT ermöglicht [18, 19].
Nebenwirkungen
Die PDT wird im Allgemeinen sehr gut vertragen, die meisten Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend und minimal. Die häufigste Nebenwirkung ist der lokale Schmerz während der Bestrahlung [20]. Pathophysiologisch ist dieser immer noch unzureichend geklärt. Man vermutet, dass die während der PDT gebildeten ROS direkt Nozizeptoren aktivieren und dadurch zu den PDT-induzierten Schmerzen führen [21, 22].
Mehrere Studienergebnisse haben gezeigt, dass die Schmerzen mit der Größe des behandelten Bereichs, dem PS, der Art der Läsion, dem Geschlecht, dem Alter und mit den Parametern der Bestrahlung (insbesondere Lichtintensität) zusammenhängen. Topisch applizierte Lokalanästhetika lindern den Schmerz nicht signifikant. Ein fehlender schmerzlindernder Effekt wurde in einer Studie auch in Bezug auf die Verabreichung systemischer nicht steroidaler Antirheumatika festgestellt [Radakovic S et al., Manuskript in Vorbereitung].
In der klinischen Routine angewandte Methoden, um den PDT-assoziierten Schmerz abzuschwächen, sind die Reduktion der Lichtintensität [Silic A et al., Manuskript in Vorbereitung] und die Kühlung des Bestrahlungsareals [23]. So wurde bei 20 Patientinnen und Patienten mit symmetrisch verteilten AK im Kopfbereich gezeigt, dass mit einem Kaltluftgebläse im Vergleich zu einem Standardventilator eine größere schmerzlindernde Wirkung erzielt werden kann [23]. Ein weiteres sehr effektives Verfahren ist die Nervenblockade. Diese ist allerdings ein invasiver Eingriff und erfordert Erfahrung in der Anwendung. Weitere Studienergebnisse legen nahe, dass bei oberflächlichen nicht melanozytären Hauttumoren eine kontinuierliche Aktivierung niedriger PS-Konzentrationen in Kombination mit geringerer Bestrahlungsstärke und kürzeren Inkubationszeiten (z. B. bei der dPDT) zu geringeren Schmerzen bei vergleichbarer Wirksamkeit führen [24, 25, 26].
Die durch die PDT hervorgerufene phototoxische Hautreaktion ist durch Rötung und Schwellung, selten auch durch Blasen- oder sterile Pustelbildung charakterisiert (Abb. 1b, Abb. 1c). Diese Reaktionen sind zumeist leicht bis moderat ausgeprägt und klingen innerhalb von ein bis zwei Wochen ab (Abb. 1d). Nach PDT bilden sich niemals Narben, vereinzelt zeigten alte Narben sogar Regressionszeichen. Das Risiko einer Hyperpigmentierung ist bei dunklen Hautphototypen höher, diese ist aber in der Regel vorübergehend [27].
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Therapie onkologischer Erkrankungen
Aktinische Keratosen
Die Wirksamkeit der cPDT für dünne (AK I) und mittelstarke (AK II) nicht hyperkeratotische AK, vorrangig im Gesicht und auf der Kopfhaut, wurde in vielen Studien eingehend untersucht. In diesen zeigten sich drei Monate nach der Behandlung komplette Abheilungsraten der Läsionen von 81-92 % [13, 28, 29, 30] (Abb. 1). Akrale AK sprechen weniger auf die cPDT an, was sich auf den höheren Anteil an dickeren Läsionen in diesen Hautarealen und der damit einhergehenden verminderten Aufnahme des PS und der reduzierten Eindringtiefe des Lichts zurückführen lässt. Im Vergleich zur Kryotherapie konnte sich die cPDT mit einer höheren initialen Abheilungsrate von 87 % gegenüber 76 % durchsetzen [30]. In einem Cochrane-Review, in dem insgesamt 83 randomisierte kontrollierte Studien analysiert wurden, wurde die ALA-PDT im Vergleich zur Kryotherapie besser bewertet [31]. Zudem führt die PDT nachweislich zu einer Reduktion der klinischen Zeichen der Lichtalterung und somit zu vorteilhaften kosmetischen Ergebnissen [32, 33, 34]. Somit ist die cPDT eine sehr wirksame Behandlungsmethode für AK, die mit großer Patientenzufriedenheit, schneller Abheilung und guten kosmetischen Resultaten einhergeht [32, 33, 34, 35, 36, 37].
Die dPDT ist bei der Behandlung von dünnen AK ähnlich wirksam wie die cPDT, jedoch praktisch schmerzfrei. Wiegell et al. konnten in einer randomisierten intraindividuellen Vergleichsstudie an Patientinnen und Patienten mit multiplen dünnen AK im Gesicht und auf der Kopfhaut zeigen, dass eine einzige dPDT-Behandlung zu einer 79%igen Reduktion der AK führte (cPDT: 71%ige Reduktion) [38]. Nachfolgende multizentrische Studien ergaben aber, dass im Vergleich zu den Abheilungsraten bei dünnen Läsionen (76 %) die Abheilungsraten bei mitteldicken und dicken AK (AK III) mit 61 % beziehungsweise 49 % deutlich geringer sind [39, 40].
Aktinische Cheilitis
Bei der aktinischen Cheilitis wurden mit cPDT unter Verwendung von 5-ALA and MAL nur mäßige Ansprechraten zwischen 29 % und 47 % erzielt [6]. Dies wird auf eine verringerte und inhomogene Aufnahme des PS aufgrund der Verdünnung durch Speichel und auf eine ungleichmäßige Ausleuchtung aufgrund der Anatomie der Lippen zurückgeführt. Erheblich höhere Ansprechraten konnten durch den Einsatz eines selbstklebenden, hautfarbenen Pflasters erzielt werden, das eine standardisierte Menge von 5-ALA enthält (2 mg/cm2). In einer prospektiven Studie an 19 Patientinnen und Patienten mit aktinischer Cheilitis wurden mittels der PDT mit 5-ALA-Pflaster Abheilungsraten von 89 % nach drei Monaten und 84 % nach zwölf Monaten erreicht [41, 42] (Abb. 2). Die spezielle Pflastertechnologie verbessert die Penetration von ALA in die läsionale Haut und erhöht somit die PPIX-Konzentration in den Tumorzellen, was vermutlich die guten Abheilungsraten erklärt.
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Morbus Bowen
Zur Therapie des Morbus Bowen steht eine Reihe von Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung wie topische Therapien (5-Fluorouracil, Imiquimod), chirurgische Intervention, destruktive Therapien wie Kryotherapie, Elektrokaustik oder Laser und PDT [43]. Studien über den Einsatz von cPDT haben eine sehr gute Wirksamkeit belegt, die anderen Behandlungsoptionen gleichkommt oder sie sogar übertrifft. In diesen Studien lag die Abheilungsrate drei Monate nach einer oder zwei cPDT-Sitzungen zumeist um 90 %, wobei die Rezidivrate nach zwölf Monaten zwischen 0 % und 10 % betrug [44, 45, 46, 47].
Im Vergleich zur Kryotherapie und 5-Fluorouracil erzielte die cPDT gleichwertige und sogar der topischen Therapie überlegene Ergebnisse [48]. In Bezug auf Nebenwirkungen und das kosmetische Resultat ist die cPDT den Standardbehandlungen überlegen. Hervorzuheben sind auch eine deutlich geringere Schmerzhaftigkeit und Narbenbildung [43, 45, 49]. Imiquimod konnte in der Behandlung des Morbus Bowen vielversprechende Ergebnisse erzielen [50]. Die Datenlage deutet zunehmend darauf hin, dass der therapeutische Effekt einer cPDT durch Kombination mit Imiquimod verstärkt werden kann [51, 52].
Die PDT ist also eine wirksame Behandlung des Morbus Bowen, vor allem für Läsionen an tendenziell schlecht heilenden Stellen, bei multiplen beziehungsweise großen Läsionen sowie an heiklen und schwierig zu therapierenden Arealen wie dem Gesicht, den Fingern (mit Ausnahme der Subungualregion) und dem Genitalbereich [45].
Basalzellkarzinom
Beim Basalzellkarzinom (BCC) kann die PDT zu vergleichbaren Ansprechraten führen wie Exzision oder ablative Verfahren, jedoch mit besseren kosmetischen Ergebnissen. Somit ist die PDT in der Behandlung des BCC eine wertvolle nicht invasive Therapieoption, vor allem in kosmetisch sensiblen Lokalisationen wie dem Gesicht [53]. Eine vorausgehende Präparation der Läsion mittels Tape-Stripping, Mikrodermabrasion, Laserablation oder sanfter Kürettage zur Reduktion der Hyperkeratosen kann die Absorption des PS und somit die Wirksamkeit verbessern [54].
In Bezug auf das superfizielle BCC wurden drei Monate nach PDT Abheilungsraten von 80-100 % nachgewiesen, mit einer Rezidivrate von 9 % nach einem Jahr [53, 55]. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen, dass die langfristigen Ansprechraten der PDT mit jenen nach konventionellen Therapieformen vergleichbar sind. In einer randomisierten Langzeitstudie war in der 5-Jahres-Rezidivrate kein Unterschied zwischen MAL-PDT und Kryotherapie zu sehen (22 % vs. 20 %) [56]. Ähnliche Ergebnisse erbrachte auch der Vergleich von MAL-PDT mit chirurgischer Intervention (92 % vs. 99 %). In beiden Untersuchungen war jedoch die PDT in Bezug auf das kosmetische Ergebnis signifikant überlegen [57].
Bei der Behandlung des nodulären BCC wird empfohlen, vor der PDT Krusten und oberflächliche Anteile der Epidermis im Sinne eines Tumor-Debulkings mittels Kürette oder Skalpell zu entfernen. In einer Vergleichsstudie wurden Restläsionen häufiger beobachtet, wenn unmittelbar vor Anwendung des PS kein Debulking durchgeführt wurde [58]. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass durch tiefe Kürettage vor der PDT die Tumordicke um 50 % reduziert werden kann [59]. Trotzdem war das kosmetische Ergebnis gut oder ausgezeichnet. Diese Ergebnisse unterstützen die Praxis des Debulkings vor der PDT beim nodulären BCC. Mit primärem Debulking wurden initiale Abheilungsraten von 91 % nach drei Monaten erzielt. Beim Follow-up nach fünf Jahren betrug die Abheilungsrate nach PDT immer noch 76 % [60, 61].
Invasives Plattenepithelkarzinom
PDT sollte nicht in der Behandlung von invasiven Plattenepithelkarzinomen eingesetzt werden. Aufgrund der höheren Invasivität und der Gefahr einer Metastasierung bei inkompletter Eradikation wird die PDT bei dieser Indikation nicht empfohlen [13, 62].
Behandlung gutartiger Hauterkrankungen
In den letzten zwei Jahrzehnten häufen sich Studien, welche die Wirksamkeit der topischen PDT bei der Behandlung verschiedener gutartiger Hauterkrankungen wie Viruswarzen, lichtgeschädigter Haut und Acne vulgaris belegen. Bei diesen Erkrankungen kommen insbesondere die immunmodulierenden Wirkungen der PDT zum Tragen.
In Bezug auf Viruswarzen umfasst die Standardbehandlung vornehmlich ablative Verfahren wie die chirurgische Entfernung, Kryotherapie, Kürettage, aber auch zytotoxische Externa, die im Allgemeinen sehr gut wirksam sind. Es gibt jedoch sowohl immunkompetente als auch immunsupprimierte Patientinnen und Patienten mit therapieresistenten oder nach erfolgreicher Entfernung rezidivierenden Viruswarzen. Bereits durch frühere Untersuchungen konnten der PDT antivirale Eigenschaften zugeschrieben werden. So wurde eine selektive Anreicherung des PS in viralen Läsionen nachgewiesen, welche durch vorangegangene Keratolyse mittels Harnstoff oder Salicylsäure noch verstärkt wurde [63].
Im Rahmen von klinischen Studien wurden kutane Viruswarzen erfolgreich und mit zufriedenstellendem kosmetischem Ergebnis mittels ALA-PDT behandelt. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung waren Schmerzen während und nach der Bestrahlung. Die Abheilungsraten von rezidivierenden Hand- und Fußwarzen nach PDT variieren von Studie zu Studie zwischen 28 % und 95 % [64, 65, 66]. Während in diesen Studien üblicherweise alle Warzen mit PDT behandelt wurden, beobachteten wir bei einem Patienten eine komplette Abheilung disseminierter Warzen nach partieller PDT (wiederholte Bestrahlung von einem kleinen umschriebenen Warzenareal ohne Behandlung der restlichen Warzen), was auf eine PDT-induzierte Induktion einer systemischen Immunantwort zurückgeführt wurde [67] (Abb. 3). Basierend auf dieser Beobachtung haben wir diesen Therapieansatz weiterverfolgt und bei weiteren 14 Patientinnen und Patienten nachgewiesen, dass mit partieller PDT bei Immunkompetenten eine komplette und anhaltende Abheilung disseminierter therapieresistenter Viruswarzen erzielt werden kann [68].
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Auch bei Genitalwarzen konnten ähnliche Erfolge mit PDT erzielt werden. In einer groß angelegten Studie an 164 Patientinnen und Patienten mit Kondylomen wurde nach ALA-PDT eine vollständige Ansprechrate von 95 % und im Nachbeobachtungszeitraum von sechs bis 24 Monaten eine Rezidivrate von nur 5 % gefunden [69]. In einer Vergleichsstudie von einmaliger ALA-PDT und einer CO2-Laserbehandlung wurde eine Woche später kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Abheilungsrate beobachtet (95 % vs. 100 %). Persistierende Läsionen nach einmaliger PDT konnten durch wiederholte Bestrahlungen zur Abheilung gebracht werden [70].
Hautverjüngende Effekte
Beobachtungen aus Studien zur Behandlung von AK mittels PDT gaben Hinweise auf zusätzliche positive Effekte auf UV-geschädigte beziehungsweise lichtgealterte Haut [71, 72]. Zu diesen hautverjüngenden Effekten (Photorejuvenation) zählen die Verbesserung beziehungsweise Reduktion von feinen Falten, fahlem Teint, Laxheit des Hautbindegewebes ("sagging"), taktiler Rauheit, Teleangiektasien und Gesichtserythem [73]. In Zusammenhang mit letzteren Effekten wird eine PDT-induzierte vermehrte Kollagenbildung in der oberen Dermis (vorrangig Typ-I-Kollagen) diskutiert, welche erweiterte Gefäße in der tieferen Dermis komprimiert und so die sichtbaren Teleangiektasien und des Gesichtserythem verbessert [74].
Um jedoch einen nachhaltigen Hautverjüngungseffekt zu erzielen, sind wiederholte PDT-Sitzungen erforderlich. Bei 13 Patientinnen mit Photoaging konnten Pollak et al. nach wiederholter ALA-PDT in Kombination mit Microneedling eine deutliche klinische Verbesserung des Hautzustands beobachten. Mittels 22-MHz-Sonografie und konfokaler Lasermikroskopie wurde auch eine Zunahme der Kollagenbildung nachgewiesen [Manuskript in Vorbereitung].
Fazit
Im Allgemeinen ist die PDT eine sehr effiziente, gut verträgliche und mit exzellenten kosmetischen Resultaten einhergehende Behandlungsmethode, die man für ein breites Spektrum von tumorösen, entzündlichen und infektiösen Erkrankungen anwenden kann.
Es ist zu erwarten, dass zukünftig das Behandlungsprotokoll weiter optimiert und neue Indikationen für die topische PDT gefunden werden.
Dieser Beitrag ist eine modifizierte und von den Autorinnen autorisierte Fassung der Publikation in hautnah (Wien) 2023;22:55-62.
PD Dr. med. Sonja Radakovic
Photodermatologische Ambulanz
Universitätsklinik für Dermatologie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
1090 Wien, Österreich
sonja.radakovic@ meduniwien.ac.at
Interessenkonflikt
Die Autorinnen erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen. Sie legen folgende potenzielle Interessenkonflikte offen: keine.
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