Umfrage zur blutverdünnenden Therapie bei Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine der häufigsten Ursachen für einen schweren Sehverlust in den Industrieländern. Es wird angenommen, dass die Inzidenz von etwa 67 Mio. Patienten im Jahr 2020 auf 77 Mio. Patienten im Jahr 2050 ansteigen wird [1]. Eine der schwerwiegendsten Komplikationen der fortgeschrittenen Form der AMD (nAMD) ist die Entwicklung einer submakulären Blutung (SMB), die sekundär im Rahmen einer makulären Neovaskularisation (MNV) auftritt. Selbst nach Resorption einer solchen SMB kann eine verbleibende Narbenbildung im Bereich der Makula einen dauerhaften Sehverlust verursachen [2].

Ein signifikanter Anteil dieser älteren Patienten mit AMD wird aufgrund von systemischen Komorbiditäten zugleich mit oralen blutverdünnenden Medikamenten behandelt. Diese werden in zwei große Gruppen unterteilt: Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) und Antikoagulanzien. TAH hemmen die Thrombozytenaktivierung und -aggregation über die Hemmung von Rezeptoren oder Enzymen, wie z. B. Cyclooxygenasen (COX) [3]. Sie stellen eine etablierte therapeutische Option zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse dar und sollen die Mortalitäts- und Morbiditätsrate bei diesen Patienten senken. Der am häufigsten verwendete TAH ist die Acetylsalicylsäure (ASS), die auch als das weltweit am häufigsten verschriebene Medikament gilt [4‐6]. ASS wird zur Sekundärprävention von Myokardinfarkten (MI), Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA) empfohlen [7, 8]. Obwohl es keine klaren Empfehlungen für den Einsatz von ASS zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse gibt, wird es aus diesem Grund sehr häufig verschrieben [9]. Eine Studie von O’Brien et al. zeigte, dass in den USA 23,4 % der Erwachsenen im Alter von 40 Jahren oder älter und fast 50 % der Erwachsenen im Alter von über 70 Jahren täglich ASS einnahmen. Bei 22,8 % dieser Erwachsenen lag jedoch keine ärztliche Empfehlung für die Einnahme von ASS vor [10]. Trotz ihrer Vorteile bei der Vorbeugung und Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen birgt eine Therapie mit TAH ein erhöhtes Blutungsrisiko [13]. Es gibt eine anhaltende Debatte über die Risiken und den Nutzen von Blutverdünnern. Neuere Studien stehen dem zunehmenden Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern, insbesondere niedrig dosiertem ASS, eher kritisch gegenüber [11].

Antikoagulanzien unterscheiden sich von den zuvor beschriebenen TAH grundlegend in ihrer Wirkweise. Die beiden wichtigsten Antikoagulanzien sind Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und direkte orale Antikoagulanzien (DOAK).

Vor allem bei Patienten, die an einem Vorhofflimmern (VHF) leiden, wird eine gerinnungshemmende Therapie mit Antikoagulanzien verschrieben, um das Risiko eines Schlaganfalls oder anderer thromboembolischer Ereignisse zu verringern. Cumarine sind VKA, die die Bildung von Vitamin-K-verwandten Gerinnungsfaktoren hemmen. Bekanntester Vertreter ist hier das Phenprocoumon, das unter dem Handelsnamen Marcumar bekannt ist. Die neueren DOAK hemmen den Faktor II oder den Faktor Xa der Gerinnungskaskade [12, 13]. Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit DOAK im Vergleich zu VKA bei vergleichbarer Wirksamkeit zu einem geringeren Blutungsrisiko führt [14, 15] In Europa werden bei Patienten mit Vorhofflimmern DOAK inzwischen häufiger als VKA verschrieben [20]. Nach einem Herzklappenersatz stellen VKA jedoch nach wie vor die Erstlinientherapie dar, da DOAK für diese Indikation nicht zugelassen sind.

Die aktuelle Studienlage, die den Einfluss von Blutverdünnern auf das Entstehen von submakulären Blutungen beleuchtet, zeigt, dass die Einnahme von Blutverdünnern keinen Einfluss auf ein vermehrtes Auftreten von submakulären Blutungen hat, jedoch einen Einfluss auf die Größe der Blutung. Patienten mit blutverdünnender Therapie sind häufiger von einer schweren Blutung betroffen, die chirurgisch versorgt werden muss und mit einer schlechteren Prognose einhergeht [16, 17]. Es gibt keine Daten zur Häufigkeit und zum Typ der blutverdünnenden Therapien sowie zu systemischen Begleiterkrankungen bei Patienten mit AMD, sodass im Rahmen dieser Studie eine Umfrage zur Beleuchtung dieses Themas durchgeführt wurde.

Von 235 infrage kommenden Patienten waren 194 bereit, an der Studie teilzunehmen, davon konnte von 178 Patienten der Fragebogen vollständig abgefragt werden. Patientencharakteristika werden in Tab. 2 dargestellt. Das Durchschnittsalter betrug 81,7 Jahre (58 bis 100), 113 (63,5 %) Frauen nahmen teil; 13 Patienten (18 %) gaben ein Gewicht unter 60 kg an; 101 Patienten (57,7 %) nahmen eine blutverdünnende Therapie ein. Von diesen 101 Patienten nahm die Mehrheit Thrombozytenaggregationshemmer (n = 59; 58,4 %), insbesondere ASS (n = 55; 54,5 %) ein. DOAK wurden von 33 der 101 Patienten (32,7 %) eingenommen, darunter am häufigsten Apixaban (17,8 %). Marcumar wurde lediglich von 4 Patienten (4 %) eingenommen. Fünf Patienten gaben zwar an, dass sie eine blutverdünnende Therapie einnehmen würden, konnten aber nicht benennen, welches blutverdünnende Medikament dies war. Als häufigster Grund für eine blutverdünnende Therapie wurde ein VHF benannt (n = 32, 31,7 %), gefolgt vom Zustand nach Stentimplantation (n = 20, 19,8 %) und Zustand nach Schlaganfall (n = 12, 11,9 %); 13 Patienten (12,9 %) wussten nicht, warum sie eine blutverdünnende Therapie einnahmen.

Systemische Erkrankungen lagen bei 134 Patienten (75,3 %) vor, darunter bei 101 Patienten (56,7 %) eine arterielle Hypertonie; 35 Patienten (19,7 %) litten unter einem Diabetes mellitus, bei 20 Patienten (11,2 %) lag eine Herzinsuffizienz vor. Eine schwere Blutung in der Vergangenheit war anamnestisch von 12 Patienten (6,7 %) beschrieben worden.

Es erfolgte eine Analyse, ob die genannten Gründe für eine blutverdünnende Therapie klare Indikationen für eine Blutverdünnung darstellen (Tab. 3), dabei lag bei 31 Patienten (30,7 %) mit Blutverdünnern keine nachvollziehbare Indikation (möglicher „off-label use“) vor. Neben den oben genannten 13 Patienten, die keine Ursache benennen konnten, nahmen 7 Patienten ihre Blutverdünner zur Primärprophylaxe ein. Fünf Patienten berichteten, dass sie ASS bei Vorhofflimmern anstelle einer Antikoagulation einnehmen würden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen wie ein Schlaganfall oder die KHK gehören zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland. Die Inzidenz nimmt mit fortgeschrittenem Alter zu. Ein Großteil dieser Patienten benötigt eine langfristige blutverdünnende Therapie. In der gleichen Altersgruppe stellt die AMD, insbesondere die neovaskuläre Form, eine der häufigsten Ursachen für einen erheblichen Sehverlust dar. Dabei wird angenommen, dass die Inzidenz an Patienten mit AMD vor dem Hintergrund des demografischen Wandels in den nächsten Jahren kontinuierlich zunehmen wird. Eine der gefürchtetsten Komplikationen der neovaskulären AMD stellt die SMB dar, die trotz einer chirurgischen Versorgung oft mit einer schlechten Visusprognose einhergeht (Abb. 1). Dabei haben Studien gezeigt, dass eine blutverdünnende Therapie zwar keinen Einfluss auf die Inzidenz einer Blutung nimmt, aber einen Einfluss auf die Größe hat [16, 18]. Wenn spontan eine Blutung auftritt, scheint es nachvollziehbar, dass diese extensiver ist, wenn Patienten Blutverdünner einnehmen.

Bisher gibt es nach unserem Kenntnisstand keine Angaben zur Häufigkeit und Art einer blutverdünnenden Therapie von Patienten mit AMD, die die Datenlage in Deutschland beschreiben. Daten hierzu sind lediglich in der CATT(Comparison of AMD Treatments Trials)-Studie aufzufinden, die beschrieb, dass von 1165 Teilnehmern, 608 Patienten (52,2 %) eine blutverdünnende Therapie aufwiesen, davon 44,1 % TAH, 6,6 % Antikoagulanzien und 1,5 % beide Therapien [19]. Daher wurde diese Umfrage an der Universitäts-Augenklinik Bonn durchgeführt, die diesbezüglich mehr Aufschluss geben soll. Dieser Fragebogen wurde in Kooperation mit der Kardiologie und Intensivmedizin der Augustinum Klinik München entwickelt, sodass auch aus internistischer Sicht relevante Details abgefragt wurden. Insgesamt konnten 178 Patienten eingeschlossen werden, die aus der Netzhaut- und IVOM-Sprechstunde rekrutiert wurden; 101 dieser Patienten (57,7 %) nahmen eine blutverdünnende Therapie ein, darunter am häufigsten TAH (n = 59; 58,4 %), insbesondere ASS (n = 55; 54,5 %). Weitere 33 Patienten (32,7 %) wurden mit einem DOAK therapiert. Somit zeigt sich, dass in dieser Patientenkohorte über die Hälfte aller Patienten eine blutverdünnende Therapie einnahm, die mit einem Alter von durchschnittlich 81,7 Jahren das Patientenkollektiv in Deutschland stichprobenartig abbilden sollte. Kiernan et al. beschrieben, dass in ihrer Studie mit 195 Patienten, 96 Patienten (49,2 %) eine blutverdünnende Therapie einnahmen und diese Einnahme als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer Blutung galt [20]. Insgesamt bestätigt sich die Relevanz dieses Themas aufgrund der erheblichen Menge an Patienten mit einer blutverdünnenden Therapie und gleichzeitig vorliegender AMD.

Wir konnten zuvor zeigen, dass der Anteil der Patienten mit einer blutverdünnenden Therapie, die eine chirurgisch versorgte Massenblutung aufwiesen, bei 72,2 % lag [16]. In einer Studie von Storp et al. zu subretinalen Massenblutungen wurde der Anteil an Patienten mit blutverdünnender Therapie mit 61 % beschrieben [21]. Der erhöhte Anteil an Patienten mit subretinalen Blutungen im Vergleich zu Patienten mit AMD, die keine Blutung entwickelt haben, könnte darauf hinweisen, dass vermehrt Patienten mit blutverdünnender Therapie eine so extensive subretinale Blutung ausbilden, dass diese chirurgisch versorgt werden muss, und lässt vermuten, dass das Risiko einer extensiven Blutung mit einhergehender schlechterer Sehprognose bei blutverdünnender Therapie erhöht ist.

Vor dem Hintergrund obiger Darstellung zur submakulären Blutung bei AMD und der zugleich hohen Anzahl an Patienten mit einer blutverdünnenden Therapie ist eine enge Zusammenarbeit zwischen Hausärzten, Internisten, Kardiologen und Ophthalmologen besonders wünschenswert, um die Indikation und die Einnahme sowie Dosierung streng zu prüfen und, falls möglich, eine blutverdünnende Therapie anzupassen oder ggf. abzusetzen. In unserer Kohorte lag als häufigster Grund für eine blutverdünnende Therapie ein VHF (n = 32, 31,7 %) vor. Nicht jeder Patient mit einem VHF benötigt jedoch eine blutverdünnende Therapie. Für die Beurteilung der Notwendigkeit wurden Risiko-Scores eingeführt, um einzuschätzen, wie hoch das Schlaganfall- und das Blutungsrisiko und damit die Notwendigkeit einer blutverdünnenden Therapie eines Patienten sind. Der CHA2DS2-VASc-Score wird genutzt, um zu bestimmen, wie hoch das Risiko ist, einen Schlaganfall zu entwickeln [22]. Mithilfe des HAS-BLED-Scores [23, 24] kann das Blutungsrisiko bestimmt werden (Tab. 1). In unserer Kohorte hatten die Patienten mit Vorhofflimmern einen durchschnittlichen CHA2DS2-VASc-Score von 3,88 (2–6). Ab einem Wert von 1 (Männer) bzw. 2 (Frauen) sollte eine Antikoagulation erwogen werden, ab einem Wert von ≥ 2 Punkten (Männer) bzw. ≥ 3 Punkten (Frauen) wird eine orale Antikoagulation empfohlen [22, 25]. Der niedrigste CHA2DS2-VASc-Score in unserer Umfrage lag bei 2, sodass bei diesen Patienten (Frauen; n = 2) eine Antikoagulation erwogen werden konnte, für die Mehrheit der Patienten lag eine Empfehlung laut den oben genannten Kriterien vor.

Der durchschnittliche HAS-BLED-Score lag bei 1,94 (1–3). Ab einem Wert von 3 ist von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen [22]. Diese Scores sollten auch von augenärztlicher Seite in der Zukunft häufiger eruiert werden, um individuell in enger Zusammenarbeit mit Hausärzten und Internisten zu evaluieren, ob eine Antikoagulation notwendig ist. Gerade bei Patienten mit funktionellem Oculus unicus könnte eine subretinale Blutung auf dem einzig guten Auge zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führen.

Als antikoagulative Therapie werden heutzutage DOAK gegenüber Vitamin-K-Antagonisten (Marcumar) bevorzugt, da sie ein insgesamt verringertes Blutungsrisiko durch eine bessere Steuerbarkeit gezeigt haben. Diese zeigte sich auch bei Patienten mit SMB [16]. Hierbei ist es wichtig, dass bei manchen DOAK eine Dosisanpassung bei Patienten mit einem Gewicht gleich oder unter 60 kg erfolgen muss. Daher wurde auch dieser Punkt von uns erfragt: 13 Patienten (18 %) hatten ein Gewicht von unter 60 kg. Bei Apixaban erfolgt eine Dosisreduktion, wenn 2 der folgenden Kriterien erfüllt sind: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 70 kg oder ein Serumkreatinin ≥ 1,5 m/dl. Obgleich die Dosierung sowie die Nierenfunktion von uns erfragt wurden, konnte aufgrund der nicht immer verlässlichen Angaben der Patienten keine belastbare Aussage bezüglich einer korrekten Dosis oder der Kreatininwerte getroffen werden.

Der Trend zur häufigeren Verschreibung von DOAK konnte in unserer Umfrage bestätigt werden: Von allen Patienten mit einer Antikoagulation nahmen 33 (32,7 %) DOAK ein und lediglich 4 Patienten (4 %) Marcumar. Dennoch sollte dies in der Zukunft auch bei unseren Patienten beachtet werden und bei Patienten mit Marcumar-Therapie nach Rücksprache ggf. eine Umstellung auf DOAK erfolgen.

ASS stellt weltweit eines der häufigsten verschriebenen Medikamente dar. Auch in unserer Kohorte lag der Anteil von ASS unter allen blutverdünnenden Medikamenten bei 54,5 %. Es wird zur Sekundärprävention von MI, Schlaganfällen oder TIA empfohlen [7], aber es gibt keine klare Indikation zur Primärprophylaxe. Dennoch wird es häufig aus diesem Grund verschrieben [9]. Die oben genannte Studie von O’Brien et al. in den USA zeigte, dass fast 50 % der Erwachsenen im Alter von über 70 Jahren täglich ASS einnahmen, bei 22,8 % dieser Patienten jedoch keine ärztliche Empfehlung für ASS vorlag [10]. Daher ist eine bestehende Therapie mit ASS aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos kritisch zu hinterfragen. Es konnte gezeigt werden, dass keine signifikanten Unterschiede zwischen der Blutungsgröße unter einer Therapie mit ASS bzw. TAH und Antikoagulanzien bestanden.

In unserer Umfrage nahmen 7 Patienten ASS zur Primärprophylaxe ein, 1 Patient aufgrund einer zurückliegenden Synkope und 1 Patient aufgrund einer Zentralvenenthrombose am Auge. All diese Gründe stellen eine nicht eindeutig nachvollziehbare Indikation einer blutverdünnenden Therapie mit ASS dar, sodass bei diesen Patienten ein Absetzen der Therapie diskutiert werden sollte, um ihr Blutungsrisiko, nicht nur am Auge, zu verringern. Allerdings muss bedacht werden, dass die Bewertung der Indikation anhand der Eigenanamnese des Patienten erfolgte, sodass hier Fehlangaben möglich sind.

Im Rahmen dieser Umfrage wurden die angegebenen Gründe der Patienten für eine blutverdünnende Therapie im Allgemeinen überprüft; 13 Patienten berichteten, dass sie nicht wüssten, warum sie ihre Blutverdünner einnehmen. Insgesamt lag bei 34 Patienten (33,7 %) keine nachvollziehbare Indikation vor. Hier ist jedoch einschränkend zu sagen, dass Patientenangaben fehlerhaft sein könnten und dieser Wert wahrscheinlich niedriger sein würde, wenn ihre jeweiligen Hausärzte oder Internisten diesen Fragebogen ausgefüllt hätten. In der Zukunft ist eine solche Umfrage bei Hausärzten, Kardiologen und Internisten sinnvoll. Einer blutverdünnenden Therapie sollte auch von augenärztlicher Seite Beachtung geschenkt werden, sodass unklare Indikationen in Zusammenarbeit mit unseren hausärztlichen und internistischen Kollegen abgeklärt werden sollten.

Eine Studie von Kuhli-Hattenbach et al. hatte gezeigt, dass auch das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie zusätzlich zur Einnahme einer blutverdünnenden Therapie das Risiko einer extensiven Blutung erhöht [17]. Eine arterielle Hypertonie lag bei 101 Patienten (56,7 %) vor. Aufgrund der hohen Inzidenz eines Bluthochdrucks in dieser Patientengruppe ist eine gute Blutdruckeinstellung zu besprechen. Eine Niereninsuffizienz, die bei 14 Patienten (7,9 %) vorlag, kann ebenfalls, je nach Schweregrad, eine Dosisanpassung einer blutverdünnenden Therapie notwendig machen.

Eine der Limitationen dieser Studie ist, dass alle Angaben von Patienten selber gemacht wurden, sodass Fehlangaben der Patienten möglich sind. Die Anzahl von 178 Patienten im Rahmen dieser Umfrage ist zwar als eher hoch anzusehen, jedoch wurde die Umfrage lediglich an einem Standort durchgeführt. Eine Durchführung an mehreren Standorten, auch unter Befragung der behandelnden hausärztlichen und internistischen Kollegen, könnte zu noch verlässlicheren Ergebnissen führen.

Insgesamt zeigt diese Studie, dass eine blutverdünnende Therapie von einem Großteil unserer Patienten mit AMD eingenommen wird. Nicht bei jedem Patienten liegt jedoch eine nachvollziehbare Indikation zur Einnahme vor. Hier sollte die Einnahme aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos in enger Zusammenarbeit mit Hausärzten und Kardiologen kritisch hinterfragt werden und, wenn nicht zwingend nötig, abgesetzt werden. Das VHF stellt eine der Hauptursachen dar, warum eine Antikoagulation benötigt wird. Der CHA2DS2-VASc-Score und der HAS-BLED-Score können verwendet werden, um das Schlaganfall- und Blutungsrisiko abzuschätzen.