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Publiziert am: 29.06.2015

Porphyrie

Verfasst von: Thomas Erichsen
Die Porphyrie basiert auf einer Störung der Hämbiosynthese. Klassischerweise werden die Porphyrien in hepatische und erythopoetische Formen unterteilt, diese Klassifikation wird allerdings kritisch diskutiert. Eine andere Einteilung teilt die Porphyrien in akute und nichtakute Formen, aber auch dabei zeigt sich, dass es Mischformen gibt, die beiden Formenkreisen zugeordnet werden können. Eine eindeutige Zuordnung lässt sich am ehesten durch eine molekulargenetische Diagnostik erreichen.

Definition

Die Porphyrie basiert auf einer Störung der Hämbiosynthese. Klassischerweise werden die Porphyrien in hepatische und erythopoetische Formen unterteilt, diese Klassifikation wird allerdings kritisch diskutiert. Eine andere Einteilung teilt die Porphyrien in akute und nichtakute Formen (Gutiérrez et al. 2004), aber auch dabei zeigt sich, dass es Mischformen gibt, die beiden Formenkreisen zugeordnet werden können (Balwani et al. 2012). Eine eindeutige Zuordnung lässt sich am ehesten durch eine molekulargenetische Diagnostik erreichen.

Epidemiologie

Die Porphyrie ist eine weltweit verbreitete Erkrankung. In bestimmten Gebieten konnte der Nachweis von initialen Mutationen erbracht werden, so dass einzelne Formen in Ländern wie Schweden, Finnland, Südafrika oder aber auch Chile verstärkt auftreten.

Hepatische Porphyrien

Zu den hepatischen Porphyrien werden folgende gezählt (Balwani et al. 2012):
  • Akute intermitterende Porphyrie (AIP)
  • Porphyria cutanea tarda (PCT)
  • Porphyria variegata (PV)
  • Hereditäre Koproporphyrie
Alle vier Formen werden autosomal dominant vererbt.

Akute intermitterende Porphyrie (AIP)

Definition

Die AIP tritt mit einer Prävalenz von ca. 1:10.000 auf und manifestiert sich meist im mittleren Lebensalter. Frauen sind häufiger betroffen.

Pathophysiologie

Ursächlich für die Erkrankung ist eine mindestens 50 %ige Enzymreduktion der Hydroxymethylbilansynthase. Diese ist auf dem Chromosom 11q24.1–2 lokalisiert, bisher sind einige 100 Mutationen beschrieben worden.

Klinik

Die Beschwerden bei Porphyrien treten meist akut auf und lassen zunächst oft an andere Krankheitsbilder denken. Häufig ist aber eine Trias aus abdominellen Beschwerden (kolikartige abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen), neurologischen/psychiatrischen Symptomen (Parästhesien, Lähmungen, Depressionen) und kardiovaskulären Symptomen (Tachykardie, Hypertonie) (Gutiérrez et al. 2004).
In vielen Fällen wird ein akuter Schub durch porphyrinogene Medikamente, Alkohol, Stress oder Infekte ausgelöst. Wichtig ist daher bei dem Verdacht einer Porphyrie eine ausführliche Anamnese.

Diagnostik

Einen ersten Hinweis auf eine Porphyrie erhält man in einer Vielzahl der Fälle durch eine Urinprobe, die meist rötlich verfärbt ist und beim Stehenlassen nachdunkelt.
Zusätzlich lassen sich die Porphyrinderivate wie Porphobilinogen, d-Aminolävulinsäure im Urin und Porphyrine im Urin und Stuhl bestimmen.
Bei mehrfach positivem Befund sollte eine molekulargenetische Untersuchung zur Identifikation des Enzymdefektes erfolgen.

Differenzialdiagnostik

Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik ist eine akute abdominelle, neurologische, psychiatrische und kardiale Erkrankung zuerst auszuschließen. Dazu zählen das akute Abdomen, Myokarditis, primäre/sekundäre Hypertonie, Neuritiden, Psychosen und Neurosen sowie ein chronischer Alkoholabusus.

Therapie

Primär ist das Absetzen des auslösenden Faktors das Wichtigste!
In einer akuten Krise ist die Überwachung auf einer Intensivstation sinnvoll. Dabei sollte eine intravenöse Gabe von Häm-Arginat erfolgen, das zu einer Reduktion der Porphyrinderivatproduktion führt. Zusätzlich ist die Gabe von Glucose i.v. zur Drosselung der ALA-Synthase erforderlich. Unter engmaschigen Elektrolytkontrollen ist ferner eine forcierte Diurese anzustreben.
Bezüglich Übelkeit, Schmerzen, Infektionen, Hypertonie und Krämpfen erfolgt eine symptomatische Therapie. Dabei sollten möglichst keine weiteren porphyrinogenen Medikamente eingesetzt werden.

Verlauf und Prognose

Bei frühzeitiger Diagnosesicherung oder Prophylaxe ist die Vermeidung eines akuten Schubes fast immer möglich. Wichtig sind dabei v. a. die ausreichende Schulung sowie die Erfassung von weiteren erkrankten Familienmitgliedern.

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Die PCT ist die häufigste Porphyrie im Erwachsenalter (Balwani et al. 2012) und betrifft mehr Männer als Frauen (ca. 3:1). Mit einem Auftreten ist im mittleren bis höheren Lebensalter zu rechnen.

Pathophysiologie

Es werden 2 Subtypen der PCT unterschieden. Der erste ist erworben, der zweite wird autosomal dominant vererbt. Dabei liegt ein Mangel an Uroporphyrinogendecarboxylase in der Leber vor.

Klinik

Typischerweise tritt die PCT mit kutanen Symptomen in Erscheinung, die an allen lichtexponierten Stellen auftreten und lokal zu Bläschenbildung mit narbiger Abheilung führt. Diese können sowohl hypo- als auch hyperpigmentiert sein.
Zusätzlich ist bei Auftreten der kutanen Manifestation fast immer schon eine Lebererkrankung vorhanden (NASH/ASH, Hepatitis, Zirrhose).
Der Urin bei betroffenen Personen kann unauffällig sein; es ist aber auch möglich, dass er sich wie bei der AIP dunkel verfärbt.
Als Auslöser eines Schubes sind in vielen Fällen Alkohol oder Östrogene; dies sollte in der Anamnese bedacht werden.

Diagnostik

Zur Sicherung der Diagnose PCT ist der Nachweis der Erhöhung von Porphyrinen im Urin, Plasma und in der Leber möglich. Bei Typ II kann eine Aktivitätsbestimmung der URO-Decarboxylase in Erythrozyten erfolgen.

Therapie

In der Therapie ist entscheidend, auslösende Noxen zu vermeiden. Zusätzlich sollten Lichtschutzsalben mit hohem UV-Schutz eingesetzt werden. Über die Jahre hat sich auch eine Therapie mit Chloroquin etabliert. Aderlässe sind ebenfalls eine Therapiemöglichkeit, um das Auftreten einer Siderose zu reduzieren (Gutiérrez et al. 2004). Da die PCT fast immer mit einer Leberschädigung einhergeht, sollte diese abgeklärt und entsprechend mitbehandelt werden.

Verlauf und Prognose

In vielen Fällen ist ein subklinischer Verlauf möglich, wenn auslösende Noxen vermieden werden.

Porphyria variegata (PV) und Hereditäre Koproporphyrie (HKP)

Bei der PV kommt es zu einer verminderten Aktivität der PROTO-Oxidase, dagegen kommt es bei der HKP zu einem COPRO-Oxidasemangel. Beide Erkrankungen können mit abdominellen, neurologischen und/oder kutanen Symptomen einhergehen. Oft sind beim Auftreten von Hautsymtomen die einzelnen Porphyrien kaum zu unterscheiden, so dass letztendlich nur eine molekulargenetische Analyse Klarheit bringt. Bei akuten Schüben kann aber bei der PV eine erhöhte Konzentration von Proto- und Koproporphyrinen im Urin und Stuhl nachgewiesen werden. Bei der HKP zeigt sich im akuten Schub meist ein sehr starker Anstieg der Konzentration der Koproporphyrine im Urin und Stuhl.
Die Therapie im akuten Schub entspricht der Behandlung der AIP. Ansonsten sollten Betroffene besonders auf Lichtschutzmaßnahmen achten. Eine Behandlung mittels Chloroquin scheint keinen positiven Effekt auf den Verlauf zu haben.

Erythropoetische Porphyrien

Kongenitale Erythropoetische Porphyrie (KEP)

Die KEP wird auch nach seinem Erstbeschreiber S.H. Günther als Morbus Günther bezeichnet. Die KEP ist sehr selten und wird autosomal rezessiv vererbt. Dabei kommt es v. a. zu einem Aktivitätsverlust der URO-Synthase. Klinisch fallen die Kleinkinder wegen schwerster Lichtdermatosen auf. Zusätzlich kann ein rötlicher Urin vorliegen. Die Zähne dieser Kinder imponieren oft rot-braun verfärbt. Zusätzlich zu den äußeren Symptomen kann eine hämolytische Anämie mit Splenomegalie festgestellt werden. Zum definitiven Nachweis ist die molekulargenetische Testung notwendig. Die initiale Behandlung besteht aus einem absoluten Lichtschutz. Bluttransfusionen können kurzzeitig zu einer Unterdrückung der Erythropoese eingesetzt werden. Erste positive Daten haben gezeigt, dass eine Knochenmarktransplantation eine langfristige Option für diese Patienten darstellt.

Erythropoetische Protoporphyrie (EPP)

Die EPP ist selten und wird autosomal dominat vererbt. Dabei kommt es zu einer verminderten Aktivität der Ferrochelatase. Klinisch fallen die Kinder meist wegen der Lichtdermatose auf, die anders als die übrigen Porphyrien nur sehr selten mit Blasenbildung einhergeht. Meist werden Rötungen, Juckreiz und Schwellungen in lichtexponierten Stellen beschrieben. Nicht selten kommt es auch im Verlauf der Krankheit zu einer Leberbeteiligung, die entweder in einer Zirrhose oder aber auch Leberversagen mündet (Gutiérrez et al. 2004). Diagnostisch ist der Nachweis von Protoporphyrinen im Plasma und Stuhl möglich. Eine molekulargenetische Untersuchung sollte aber bei dem Verdacht einer EPP angeschlossen werden. Bezüglich der Therapieoptionen ist der Einsatz von Betakarotin zur Verbesserung der Sonnenlichtverträglichkeit sinnvoll. Zusätzlich sollte aber weiterhin auf einen ausreichenden Lichtschutz geachtet werden. Zur Reduktion der hepatischen Komplikationen ist die Verwendung von Ursodeoxycholsäure und Cholestyramin anzuraten. Bei akutem Leberversagen wäre auch eine Transplantation zu diskutieren. Zusätzlich scheint auch bei der EPP eine Knochenmarkstransplantation einen positiven Einfluss auf den weiteren Verlauf zu nehmen.
Literatur
Balwani M et al (2012) The porphyrias: advance in diagnosis and treatment. Blood 120(23):4496–4504PubMedCentralCrossRefPubMed
Gutiérrez PP et al (2004) Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung, Dtsch Arztebl 101(18): A-1250/B-1030/C-998
http://www.porphyria-europe.org/. Zugegriffen im Mai 2013

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