Das Chamäleon der Keratitis herpetischer Genese – Unterschiedliche Ausprägungsformen erfordern unterschiedliche Therapieansätze
Verfasst von: Berthold Seitz und Arnd Heiligenhaus
Die in Europa häufige Keratitis herpetischer Genese wird meist durch das Herpes-simplex-Virus Typ I (HSV) verursacht und ist in seiner Ausprägung ein Chamäleon. Sie kann in der Regel erfolgreich behandelt werden, wenn man die verschiedenen, typischerweise einseitigen Ausprägungsformen dieser Krankheit kennt: 1. epitheliale Keratitis (dendritica/geographica), 2. stromale Keratitis (nekrotisierend vs. nichtnekrotisierend = „interstitiell“), 3. Endotheliitis (= „disziforme Keratitis“), 4. sog. metaherpetische Keratitis (= neurotrophe Keratopathie), 5. (vaskularisierte) Hornhautnarben. Das Therapieschema wird bewusst auf die Ausprägungsform abgestimmt. Eine begleitende okuläre Hypertension sollte im Akutstadium vornehmlich medikamentös behandelt werden (auf Prostaglandinanaloga verzichten!). Nach Keratoplastik und bei häufigen schweren Keratitisschüben ist die systemische Aciclovir-Applikation (2 × 400 mg/Tag) für mindestens 1 Jahr aktueller Standard!
Eine nicht beherrschbare Keratitis geographica (Abb. 1) stellte bis vor mehr als 30 Jahren oft den „Anfang vom Ende“ (Fadenlockerung, Infiltrat, Einschmelzung, Immunreaktion, bakterielle Superinfektion …) des Transplantates nach wiederholter Kornea-Transplantation bei Keratitis herpetischer Genese dar. Heute hat das Herpes-simplex-Virus Typ I (HSV) als häufiger Erreger einer Keratitis in Europa seinen Schrecken weitgehend verloren. Um dem individuellen Krankheitsbild allerdings gerecht zu werden, ist es zwingend nötig, dass auch im klinischen Alltag nicht undifferenziert von einer „Herpes-Keratitis“ gesprochen wird.
Abb. 1
Keratitis herpetica geographica – Rezidiv auf dem Transplantat (Vitalfärbung mit Fluoreszein und Blaulicht). (Nach Seitz et al. 2011)
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Primärinfektion, Latenz und Rezidiv
Das HSV Typ l wird bei über 95 % der Fälle von Herpesbefall der oberen Körperhälfte isoliert, während im Genitalbereich Typ 2 vorherrscht. 50–90 % aller Menschen erleiden im Laufe ihres Lebens eine HSV-Infektion. Die primäre Infektion mit HSV Typ 1 findet meist in der frühen Kindheit statt, während Typ 2 entweder bei der Geburt oder häufiger zwischen 16 und 30 Jahren durch sexuellen Kontakt mit einer infizierten Person erworben wird.
Die primäre Infektion verursacht oft eine Virämie. Diese bewirkt dann die Bildung humoraler Antikörper, die zeitlebens nachweisbar bleiben, und zellvermittelter Immunreaktionen. Oft verläuft eine solche Infektion subklinisch. Bei späteren HSV-Erkrankungen von Personen, die eine primäre Infektion bereits durchgemacht haben, handelt es sich fast immer um Rezidive, obwohl eine Aufpfropfinfektion, d. h. der Befall durch einen anderen HSV-Stamm, möglich ist (Sundmacher 2009; Seitz und Heiligenhaus 2011).
Nach der primären okulären oder – wesentlich häufiger – oralen oder fazialen HSV-Infektion etabliert das Virus eine latente Infektion (Latenz) in den Neuronen des Trigeminus, v. a. des Ganglion Gasseri (Cook und Hill 1991; Gordon et al. 1991). Nach den aktuellen Daten ist es wahrscheinlich, dass HSV auch in der Hornhaut latent verbleiben kann (Cook und Hill 1991; Holbach et al. 1998; Remeijer et al. 2004). Die Viren befinden sich in einem dynamischen Zustand der fortwährenden langsamen Replikation eines Teiles ihres Genoms (latenzassoziierte Transkription, LAT). Während der Latenz wird die Expression lytischer Gene weitgehend unterdrückt. LAT inhibiert die Apoptose und die produktive Infektion, womit ein Überleben der infizierten Neurone ermöglicht und der Zyklus aus Latenz und Reaktivierung des HSV im sensorischen Ganglion gefördert wird (Roizman et al. 2007).
Das Immunsystem des Wirtes ist dafür verantwortlich, eine disseminierte Infektion zu verhindern und die HSV-Latenz zu kontrollieren (Sheridan et al. 2007). Aufgrund der relativen Abwesenheit der viralen Genexpression und der auf die Zelle beschränkten HSV-Latenz kann das Virus der Beseitigung durch das Immunsystem entkommen. Bei einer Störung des Gleichgewichts zwischen Wirt und Virus kommt es zu einem lokalen Rezidiv. Man kennt zahlreiche Faktoren, die Rezidive auslösen können – z. B. Traumen wie Excimer-Laser-Keratektomie, Sonnenlicht (besonders UV-Anteil), Menstruation, Fieber, körperliche und seelische Belastung, Kortikoide, Immunsuppression, Adrenalin (HEDS 2000). Worin die Störung des Gleichgewichts im Einzelnen besteht, ist leider immer noch ungewiss.
Während der Reaktivierung tritt das latente Virus wieder in die lytische Replikationsphase, nach der das Virus durch den retrograden axonalen Transport wieder zur Stelle der Primärinfektion bzw. in den peripheren Teil des innervierenden Nervenastes gelangt. Gelegentlich infiziert das Virus Neurone in benachbarten Regionen desselben Ganglions oder sogar anderer Ganglien, um neue Stellen des Körpers zu infizieren. Die Häufigkeit der HSV-Reaktivierung korreliert mit der Schwere der Primärinfektion, dem Virusstamm und dem Immunstatus der infizierten Person.
Die Rezidivrate steigt mit der Zahl früherer Rezidive. Die Häufigkeit der Rezidive beträgt zirka 10 % nach einem Jahr, 50 % nach 10 Jahren und über 60 % nach 20 Jahren. Zu einem Rezidiv nach primärer okulärer Herpesinfektion kommt es in mindestens 1/3 der Fälle, wovon wiederum 50 % mehr als einmal erkranken (HEDS 1997, 1998). Besonders häufig sind Rezidive bei HIV-Infizierten und anderen Immundefekten wie z. B. Atopie oder unter immunsuppressiver Therapie (Abb. 2). Bei früherer Beteiligung des Hornhautstromas steigt die Wahrscheinlichkeit für spätere stromale Entzündungen. Die Inzidenz der stromalen Keratitis beträgt 2–5 % bei Erstmanifestation und steigt auf 20–40 % bei weiteren Rezidiven (Liesegang 1989; HEDS 2001).
Abb. 2
Schwerere epitheliale Herpes-simplex-Virus-Keratitis bei Patient mit HIV
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Diagnose der Keratitis herpetischer Genese
In Europa ist das HSV eine sehr häufige Ursache der Keratitis. Man sollte immer daran denken! Typischerweise verläuft die Krankheit einseitig (Ausnahmen öfter im Kindesalter, Abb. 3) (Fiorentzis et al. 2015). Anamnestisch kann oft eine zurückliegende Augenentzündung (i. e. Rezidiv) erfragt werden. Eine Reduktion der Hornhautsensibilität ist richtungsweisend, muss aber bei der Endotheliitis nicht vorliegen. Analog besteht häufig eine Diskrepanz zwischen der Schwere des objektiven Befundes und den subjektiven Schmerzen. Es bestehen typischerweise keine Bindehautfollikel. Vitalfärbungen (z. B. Bengalrosa oder Fluoreszein/Blaulicht) sind für die biomikroskopische Diagnosefindung an der Spaltlampe sehr hilfreich (Abb. 4).
Abb. 3
Bilaterale Keratits dendritiva bei 12-jährigem Mädchen. (a) OD, (b) OS
Abb. 4
(a) Klassische Keratitis dendritica (Vitalfärbung mit Fluoreszein und Blaulicht). (Nach Seitz et al. 2011), (b) Keratitis hereptica geographica – Rezidiv auf dem Transplantat (Vitalfärbung mit Bengalrosa). (Nach Seitz und Heiligenhaus 2015)
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Nur bei atypischer Klinik ist eine Labordiagnostik sinnvoll. Während serologische Tests ohne Relevanz sind, ist die Real-Time-PCR aus Hornhautgewebe oder Tränenfilm in der Lage, den Verdacht zu bestätigen und die Menge des Virusgenoms im Gewebe zu bestimmen. Eine große Zahl von HSV-Genkopien ist bei Patienten mit Steroidtherapie, häufigen Schüben, schwerer Erkrankung, Hornhautneovaskularisation und Transplantatversagen nachweisbar (Remeijer et al. 2009).
Neuere Studienergebnisse weisen darauf hin, dass auch die klinisch unauffällig erscheinende kontralaterale Kornea bei vorliegender HSV- oder Zoster-Keratitis subklinische Veränderungen bezüglich Sensibilität, Nervenfaserdichte und Endotheldichte aufweisen kann (Cavalcanti et al. 2018; Hamrah et al. 2010; Liu et al. 2021; Müller et al. 2015).
Klassifikation der Keratitis herpetischer Genese
Bei der Keratitis herpetischer Genese handelt es sich – wenn man von der seltenen primären Hornhautinfektion absieht – immer um ein Rezidiv.
Die Keratitis herpetischer Genese kann vorliegen als (Tab. 1):
Nicht selten endet sie als mehr oder weniger dichte disziforme oder multifokale Hornhautnarben mit Stromaverdünnung mit mehr oder weniger schwerer stromaler Neovaskularisation (typischerweise ein oder wenige Gefäßstämme).
Tab. 1
Klassifikation der Herpes-Keratitis. (Modifiziert nach Holland und Schwartz 1999)
Die genannten Krankheitsbilder können aber auch auseinander hervorgehen und nebeneinander bestehen. Eine Uveitis mit/ohne akute okuläre Hypertension kann gleichzeitig vorhanden sein.
Diese Einteilung ist modifiziert nach Holland und Schwartz (1999), die den Autoren für den praktischen Gebrauch übersichtlicher erscheint als die von Liesegang (1999) und die von Sundmacher (2009).
Die epitheliale HSV-Keratitis
Typisch ist die Keratitis dendritica (Abb. 5). Im Frühstadium kann man punkt- oder sternförmige opaque Plaques aus geschwollenen Epithelzellen beobachten. Daraus entwickelt sich die Keratitis dendritica oder bei Konfluenz dieser Läsionen eine Keratitis geographica (besonders nach Kortikosteroidtherapie). Typisch für die dendritischen Läsionen sind die epithelialen Infiltrate mit kolbenförmigen Ausläufern, die replizierendes Virus beinhalten. Innerhalb einiger Tage entsteht ein leichtes subepitheliales Infiltrat, das oft nach Wischabrasion zurückbleibt (Seitz und Heiligenhaus 2015).
Abb. 5
(a) Kunstvolle Keratitis dendritica (Spaltlampenübersicht), (b) kunstvolle Keratitis dendritica (Vitalfärbung mit Fluoreszein und Blaulicht), (c) bifokale Keratitis dendritica (Vitalfärbung mit Lissamingrün)
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Stromale immunvermittelte HSV-Keratitis
Hier wird unterschieden zwischen 1. der ulzerierenden nekrotisierenden stromalen Keratitis („herpetisches Ulkus“) und 2. der „interstitiellen Keratitis“.
Beim Ulkus findet sich reichlich aktives (replizierendes) Virus im Stroma (Abb. 6). Ulkusgrund und -ränder weisen ein dichtes weißliches entzündliches Infiltrat und Ödem auf. Bei verzögerter Abheilung und Rezidiven entstehen dichte Narben, Gewebeverlust und Neovaskularisation. Unbehandelt ist das Perforationsrisiko sehr groß. Typischerweise verläuft die Krankheit initial ohne Hypopyon, nicht selten ist das Ulkus jedoch bakteriell superinfiziert. Typischerweise tritt der Befund einseitig auf und die Hornhautsensibilität ist mehr oder weniger deutlich herabgesetzt. Es lassen sich Virusgenom und -antigen im befallenen Hornhautgewebe nachweisen (Holbach et al. 1990).
Abb. 6
Ulzerierende nekrotisierende stromale Keratitis („herpetisches Ulkus“) mit Descemetozele. (a) Übersicht, (b) Spalt (Pfeil zeigt auf Descemetozele), (c) 3 Tage nach perforierender Excimer-Laser-Keratoplastik à chaud (7,5/7,6 mm) mit doppelt-fortlaufender Kreuzstichnaht nach Hoffmann, (d) Histologie: Descemetozele mit granulomatöser Reaktion entlang der Descemetmembran. (Dank an Herrn Prof. Bohle, Pathologisches Institut des UKS)
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Interstitielle Keratitis: Immunreaktion ohne replizierendes Virus
Bei der interstitiellen Keratitis dominiert die Entzündungsreaktion im Stroma ohne Verdickung (Abb. 7). Man geht von einer Kombination aus einer T-Zell-vermittelten Reaktion und einer Antigen-Antikörper-Komplement-Kaskade aufgrund von im Stroma verbliebenem Virus-Antigen aus (Sundmacher 2009; Remeijer et al. 2004). Rezidivierende interstitielle Keratitiden können zu einem Keratokonus-artigen morphologischen Befund führen (Hanet et al. 2018).
Abb. 7
Die „interstitielle Keratitis“ ohne Nekrose, ohne Ulzeration, ohne Stromaverdickung: (a) Übersicht, (b) mittelperipherer Spalt, (c) para-zentraler Spalt
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Keratitis disciformis („Endotheliitis“): Stromaödem und retrokorneale Präzipitate
Etwa jeder 6. Patient mit epithelialem Herpes entwickelt später eine Keratitis disciformis. Klinisch findet sich ein fokales (Abb. 8a), manchmal auch diffuses (Abb. 8b) Stromaödem (ohne Infiltrat!) mit mikrozystischem Epithelödem, Descemetfalten und mehr oder weniger feinen (dendritischen) und speckigen retrokornealen Präzipitaten. Neben dem direkten Virusbefall des Endothels (HSV-Ag persistiert im kornealen Endothel!) (Holbach et al. 1998) stehen vermutlich immunologische Vorgänge (T-Zell-vermittelte Immunreaktion) im Vordergrund (Remeijer et al. 2004; Holland und Schwartz 1999).
Abb. 8
Die sog. „disziforme Keratitis“ kann entweder als (a) fokale oder (b) diffuse (DD: frei flottierender Fremdkörper in der Vorderkammer) herpetische Endotheliitis vorliegen. (Nach Seitz et al. 2015)
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Als Differenzialdiagnose muss der retinierte intrakamerale flottierende Fremdkörper nach einer Verletzung stets ausgeschlossen werden. Manchmal erinnern sich Patienten erst nach „forcierter Anamnese“ an einen derartigen Vorfall. Weitere DD umfassen die schlecht gemachte Phakoemulsifikation, den akuten Glaukomanfal, und die fortgeschrittene Fuchs-Endotheldystrophie, die jedoch schon durch einen geübten Spaltlampenblick auf die kontralaterale Seite ausgeschlossen werden kann.
Bei „Begleit-Uveitis“ zeigen sich bei der Untersuchung mit der Spaltlampe auch Zellen in der Vorderkammer und ein positiver Tyndall-Effekt. Die Uveitis wird durch eine zytolytische Virusreplikation im uvealen Gewebe und Trabekelmaschenwerk ausgelöst. Dieser folgt eine antivirale Immunreaktion. Das HSV und sein Genom können im Kammerwasser nachgewiesen werden (De Groot-Mijnes et al. 2006; Schacher et al. 1998). Histologisch lassen sich ein zelluläres Infiltrat im Irisstroma und eine Perineuritis und Perivaskulitis nachweisen. Den sektoriellen Irisatrophien und Blutungen liegt eine entzündlich bedingte okklusive Vaskulitis zugrunde. Die zytolytische Virusreplikation im Trabekelendothel kann nicht selten zur okulären Hypertension führen. Bei ischämiebedingter Nekrose des Ziliarkörpers kann eine persistierende okuläre Hypotonie resultieren (Naumann et al. 1968; Ozan-Yueksel et al. 2011; Bustos und Atherton 2002)
Typisch für die herpetische Keratouveitis sind:
Fokale Iris-Pigmentblattdefekte (DD: Z. n. akutem Winkelblockglaukom)
Bei der „metaherpetischen Keratitis“ handelt es sich typischerweise um ein Spätstadium („ausgebrannter Herpes“) mit beeinträchtigter kornealer Innervation und persistierendem Verlust der Hornhautsensibilität und reduzierter Tränensekretion im Sinne einer neurotrophen Keratopathie. Ursächlich ist neben der Infektion selbst oft ein Medikamentenschaden („Überbehandlungsulkus“). Typischerweise besteht keine Immunreaktion und keine Virusreplikation (Holland und Schwartz 1999; Seitz und Heiligenhaus 2011)!
Es dominieren in erster Linie Oberflächenstörungen analog denen einer neurotrophen Keratopathie anderer Genese (Cursiefen et al. 2005). Analog der üblichen Klassifikation können die Störungen nach Mackie (Mackie 1978) von der (1) Keratopathia superficialis punctata über die (2) Erosio corneae bis zum (3) metaherpetischen Ulkus mit Defekt der Bowman-Lamelle reichen (Abb. 9). Typischerweise zeigen die neurotrophen Epitheldefekte keine polygonale, sondern eine runde (Abb. 9a) oder ovale (Abb. 9b) Begrenzung: Der Defekt nimmt für die gegebene Fläche den kleinsten Umfang ein!
Abb. 9
Ulzerierende neurotrophe Keratopathie im Sinne einer therapieresistenten „metaherpetischen Keratitis“. Typischerweise zeigen die neurotrophen Epitheldefekte keine polygonale, sondern eine runde (a) oder ovale (b) Begrenzung: Der Defekt nimmt für die gegebene Fläche den kleinsten Umfang ein!
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(Vaskularisierte) stromale Hornhautnarben mit Stromaverdünnung
Eine mehr oder weniger vaskularisierte disziforme oder multifokale stromale Hornhautnarbe mit Stromaverdünnung stellt das typische Spätstadium nach häufig rezidivierender (ulzerierender) herpetischer Keratitis dar, welches typischerweise mit konservativ irreversibler Visusherabsetzung einhergeht (Abb. 10).
Abb. 10
(a) Avaskuläre zentrale disziforme Narbe mit Stromaverdünnung, (b) Spalt, (c) gering vaskularisierte disziforme zentrale Narbe. Hierbei handelt es sich nicht um eine Hochrisiko-Keratoplastik! (Nach Seitz et al. 2011)
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Therapie der verschiedenen Ausprägungen der Keratitis herpetischer Genese (Tab. 2)
Die epitheliale HSV-Keratitis
Die Lokaltherapie besteht entweder aus Ganciclovir AG 5 ×, Aciclovir AS 5 ×, Trifluorthymidin (TFT) AT 5 × (über die internationale Apotheke erhältlich) oder Bromovinyl-Deoxyuridine (BVDU) AS 5 × ausschleichend über wenige (meist 2–3) Wochen. Obschon alle Medikamente eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen, sind die moderneren Wirkstoffe (besonders Ganciclovir) besser verträglich (Behrens-Baumann 2010; Hoh et al. 1992; Power et al. 1991; Sundmacher 1985).
Tab. 2
Übersicht über die medikamentöse Therapie der „herpetischen Keratitis“. (Nach Seitz et al. 2011)
+ = empfohlen; (+) = unter besonderen Umständen empfohlen; ((+)) eher nicht – manchmal niedrig dosiert zur Sicherheit; KI = kontraindiziert
Bei Langzeittherapie treten nicht selten toxische oder allergische Reaktionen auf. Nach aktuellen Publikationen nehmen Resistenzen gegen Virustatika auch bei Patienten mit intaktem Immunsystem zu (Bacon et al. 2003; Duan et al. 2009; Spira et al. 2014).
Topisches Vidarabin und Foscarnet sind im Fall von Aciclovir-Resistenz vorgeschlagen worden (Duan et al. 2009). Cidofovir hat sich wegen starker lokaler Toxizität in wirksamer Dosierung nicht durchgesetzt.
Eine systemische Aciclovir-Therapie ist primär nicht nötig. Die 2. Herpetic Eye Disease Study (HEDS) zeigte allerdings, dass Aciclovir 400 mg 2-mal tgl. p.o. für ein Jahr die Rezidivrate und das Fortschreiten zur stromalen Keratitis erheblich reduzierte (HEDS 1998). Diese Behandlungsstrategie ist nur bei Patienten mit hoher Rezidivrate, schwerer epithelialer Verlaufsform (z. B. geografische oder multiple Läsionen), Übergang in die stromale Form und nach Keratoplastik angezeigt. Die kurzfristige orale Aciclovir-Behandlung (für 3 Wochen) reduzierte (im Gegensatz zur langfristigen Gabe) bei einer Beobachtungsdauer von einem Jahr die Wahrscheinlichkeit des Übergangs in eine stromale Herpeskeratitis nicht (HEDS 1997).
Lokale Kortikosteroide sind bei epithelialer HSV-Keratitis kontraindiziert!
Da es nach 2–3 Wochen in der Regel zur Spontanheilung kommt und die Rezidivrate sowie die Häufigkeit der sekundären Stromabeteiligung mit und ohne Therapie ähnlich sind, besteht der Wert der Therapie in der Verkürzung der Erkrankungsdauer. Durch eine schonende partielle Wischabrasion des Hornhautepithels mit dem Watteträger lassen sich nahezu 100 % der Viren zusammen mit dem Epithel entfernen (Sundmacher 2009). Heutzutage erscheint die großflächige Abrasion mit anschließender lokaler Antibiotika-Behandlung (!) wegen der Verfügbarkeit gut wirksamer Virustatika nur noch bei Patienten mit großflächigen Läsionen, verzögerter Abheilung oder etwaiger Resistenzentwicklung empfehlenswert.
Lokal: Ganciclovir AG 5 × oder Aciclovir AS 5 × und Antibiotika (z. B. Moxifloxacin AT 5 ×), Zykloplegika (z. B. Atropin EDO AT 2 ×). Initial sollten keine Steroide gegeben werden! Da aber klinisch und experimentell die Begleitentzündung eine große Rolle spielt (Remeijer et al. 2004), sollten wenige Tage nach suffizienter antiviraler und antibiotischer Behandlung lokale Steroide vorsichtig addiert werden (Behrens-Baumann 2010; Seitz und Heiligenhaus 2015). Da Cyclosporin A eine wirksame T-Lymphozyten-Blockade und Entzündungshemmung erzielt, das Ulzerations- und Perforationsrisiko aber nicht steigert, stellt es gerade in der akuten ulzerativen Phase ein potenziell hilfreiches zusätzliches Medikament dar (Behrens-Baumann 2010; Heiligenhaus und Steuhl 1999).
Systemisch: Aciclovir 5 × 400/800 mg oral für etwa 4 Wochen, dann auf 2 × 400 g reduzieren. In den Augen mit nekrotisierender HSV-Keratitis verbessert die Zusatzbehandlung mit systemischem Virustatikum das endgültige Resultat.
Die Keratoplastik à chaud sollte im Zeitalter der Amnionmembrantransplantation (AMT) auf die Perforation beschränkt bleiben. Ansonsten erlaubt die AMT (typischerweise als „Multigraft-Sandwich“, Seitz et al. 2006) im Akutstadium, die Keratoplastik in das reizfreie und damit prognostisch wesentlich günstigere Intervall zu postponieren (Alfaro-Rangel et al. 2021; Heiligenhaus et al. 2001; Heiligenhaus et al. 2003; Hoffmann et al. 2013; Resch et al. 2006; Seitz et al. 2006). Sollte bei Perforationsgefahr eine Keratoplastik à chaud nötig werden, kann diese auch mit einer simultanen Amnionmembrantransplantation als Patch kombiniert werden (Abb. 11) (Seitz et al. 2011). Bei fokaler Perforation kann eine exzentrische tektonische Mini-Keratoplastik indiziert sein (Abb. 12) (Riedel et al. 2001, 2002). Eine phototherapeutische Keratektomie (PTK) mit dem Excimer-Laser ist kontraindiziert (Seitz und Langenbucher 2008)!
Abb. 11
(a) Descemetozele nach ipsilateraler autologer Rotationskeratoplastik bei herpetischen Hornhautnarben + Cataracta nuclearis brunescens, (b) 1. Tag nach exzentrischer elliptischer Triple-Prozedur à chaud (Excimer-Laser-Trepanation 7,0 × 8,0/7,1/8,1 mm) + simultaner Amnionmembrantransplantation (AMT) als Patch, (c) 10 Tage postoperativ ist der Patch nicht mehr vorhanden, die episkeralen 10-0 Nylonfaden müssen noch entfernt werden
Abb. 12
Exzentrische Mini-Keratoplastik à chaud (3,5/3,8 mm) bei fokal perforierter ulzerierender nekrotisierender stromaler Keratitis herpetischer Genese. (Nach Seitz et al. 2015)
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Nichtsteroidale Antiphlogistika sind im Hinblick auf die mögliche Hornhautperforation kontraindiziert!
Interstitielle Keratitis
Bislang empfiehlt die Mehrzahl der Autoren die kombinierte Therapie mit topischen Kortikoiden und Virustatika (Sundmacher 2009; Behrens-Baumann 2010; Seitz und Heiligenhaus 2015). Es empfiehlt sich primär die topische Therapie mit Ganciclovir AG 5 × oder Aciclovir AS (5 ×) und Prednisolonacetat 5–8 ×. Beide Medikamente schleicht man unter Reduktion der Applikation alle 2 Wochen parallel langsam aus. Eine Dosisreduktion sollte nur dann erfolgen, wenn klinisch Reizfreiheit (keine entzündliche Infiltration und Ödem im Stroma, keine aktiven Keratopräzipitate) zu sehen ist. Bei unzureichendem Effekt und bei ausgeprägter Keratouveitis oder Sekundärglaukom empfiehlt sich, systemisch Aciclovir 5 × 400 mg für 6 Wochen mit anschließender Reduktion auf 2 × 400 mg über mehrere Monate (alternativ Valaciclovir 3 × l g, später 2 × 500 mg) dazuzugeben. Die langfristige Prophylaxe mit 400 mg Aciclovir 2-mal tgl. reduzierte die stromale Rezidivrate von 28 % auf 14 % (HEDS 1998).
Bei Therapieresistenz sollten auch systemische Steroide kurzfristig – stets ausschleichend – oder Virusreplikation erwogen werden. Eine chirurgische Therapie ist nicht indiziert. Bei chronischem Verlauf ist topisches Cyclosporin A AT 3 × zur Steroideinsparung zu erwägen (Heiligenhaus und Steuhl 1999; Rao 2006).
Keratitis disciformis („Endotheliitis“)
Topische Kortikoide sind wegen der immunologischen Vorgänge therapeutisch unabdingbar (Behrens-Baumann 2010; Seitz und Heiligenhaus 2011, 2015; Sundmacher 2009). Um ein epitheliales Rezidiv (Reaktivierung der zytolytischen Virusreplikation) zu verhindern, werden gleichzeitig Virustatika (topisch und/oder systemisch) erforderlich.
Der konkrete Therapievorschlag lautet in Abhängigkeit von der Ausprägung einer Keratouveitis oder herpetischen Trabekulitis: Prednisolonacetat (oder Loteprednol) 5 ×, Ganciclovir AG oder Aciclovir AS 5 ×: beides alle 2 Wochen – aber nur bei Reizfreiheit – um 1 Applikation pro Tag reduzieren, bei 1 × Steroid früh und 1 × Ganciclovir AG oder Aciclovir-Salbe zur Nacht für einige Monate belassen. Bei ausbleibender Besserung, Reaktivierung unter Dosisreduktion und anteriorer Uveitis systemische Gabe von Aciclovir, 5 × 400 mg 6 Wochen, dann Reduktion auf 2 × 400 mg über 3 bis 6 Monate. Alternativ Valaciclovir 3 × l g für 6 Wochen, dann 2 × 500 mg über 3 bis 6 Monate. Systemische Kortikosteroide (z. B. 100 mg Urbason rasch ausschleichend) werden bei therapierefraktärem Krankheitsbild, schwerer anteriorer Uveitis und/oder Trabekulitis verabreicht.
Bei kornealer Endotheldekompensation kann heute eine DMEK unter systemischem Aciclovir-Schutz mit sehr gutem Erfolg durchgeführt werden (Alfaro-Rangel et al. 2021; Asi et al. 2018; Seitz et al. 2020). Bei rezidivierendem DMEK oder PKP-Versagen ist immer auch an eine herpetische (Matar et al. 2021; Zarei-Ghanavati et al. 2015) oder zytomegalovirale (Anshu et al. 2009; Basilious und Chew 2019) Genese zu denken und diese ex juvantibus und/oder mittels Kammerwasser-Analyse auszuschließen (Seitz et al. 2013, 2022).
Prostaglandin-Analoga sind zur Drucksenkung bei sekundärer okulärer Hypertension kontraindiziert, weil sie den Entzündungszustand unterhalten bzw. verstärken können!
Nichtsteroidale Antiphlogistika spielen bei der Therapie der disziformen Keratitis keine Rolle.
Alle toxischen Augentropfen (Virustatika, Kortikoide und alle Augentropfen mit Konservierungsmitteln) werden abgesetzt und stattdessen konservierungsmittelfreie und phosphatfreie Tränenersatzmittel (am besten mit Hyaluronsäure), pflegende Gele sowie Vitamin-A- oder Dexpanthenol-haltige Augensalben appliziert. Ein Druckverband zur Nacht kann vorübergehend günstig sein. Sehr hilfreich ist heute die Option der autologen Serum-AT, welche wir 100 %-ig 5–10 × pro Tag applizieren (Weischnur et al. 2023). Bei Therapieresistenz können therapeutische Kontaktlinsen, bei ulzerösen Prozessen evtl. Kollagenasehemmer sinnvoll sein (Dua et al. 2018; Seitz et al. 2005).
In hartnäckigen Fällen führen wir eine Amnionmembrantransplantation (AMT – meist als Patch), eine Botulinumtoxin-Injektion zur Induktion einer temporären iatrogenen Ptosis oder eine (temporäre) laterale Tarsorrhaphie durch. Heute muss die Bindehautdeckung als Ultima Ratio erachtet werden (Abu Dail et al. 2022; Seitz et al. 2005).
(Vaskularisierte) stromale Hornhautnarben mit Stromaverdünnung
Aufgrund der Tiefe der Narbe und der Stromaverdünnung ist eine Excimer-Laser-PTK nur selten sinnvoll – wenn überhaupt, dann nur unter systemischem Aciclovir-Schutz (Seitz und Langenbucher 2008). Von einer lamellären Keratoplastik sehen wir wegen der von Holbach, Asano und Naumann nachgewiesenen Viruspersistenz im Endothel eher ab (Holbach et al. 1998). Aus demselben Grund empfiehlt sich prinzipiell auch die ipsilaterale Autorotationskeratoplastik nicht (Quintin et al. 2023).
Mit einer perforierenden Keratoplastik sollte grundsätzlich gewartet werden, bis das Auge möglichst ein halbes Jahr lang entzündungsfrei gewesen ist. Bei persistierender interstitieller Keratitis/Endotheliitis schieben wir eine Kornea-Transplantation auf und applizieren topische Kortikosteroide und Ganciclovir AG oder Aciclovir AS (Abb. 13).
Abb. 13
(a) Lange bestehende interstitielle Keratitis und Endotheliitis herpetischer Genese mit ausgeprägter stromaler Vaskularisation und deutlicher inflammatorischer Aktivität, (b) Spaltaufnahme: fokal verdickte Hornhaut durch Endotheldekompensation
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Erste Erfahrungen zeigen, dass mit der Anwendung von anti-VEGF AT eine Reduktion der Neovaskularisation erzielt werden kann (Saravia et al. 2009). Dies scheint insbesondere bei visusmindernder zentraler Neovaskularisation mit Lipidkeratopathie oder zur Vorbereitung auf eine elektive Keratoplastik sinnvoll zu sein. Bei rezidivierender Entzündung hat diese Therapie allerdings keinen überzeugenden Langzeiteffekt (Seitz und Heiligenhaus 2015).
Ein persistierendes Hornhautödem ist als Hinweis für einen noch aktiven Prozess zu verstehen und daher sollte mit einem operativen Eingriff zugewartet werden.
Nach Keratoplastik sollten keine Steroide ohne Aciclovir-Schutz appliziert werden!
Postoperativ hilft Aciclovir in einer Dosierung von 2 × 400 mg tgl. p.o. für 1 Jahr (van Rooij et al. 2003), ggf. zusammen mit einer Langzeittherapie mit topischem Ganciclovir AG oder Aciclovir-Applikation als Salbe direkt vor dem Schlafengehen, ein Wiederaufflammen der Virusinfektion im Transplantat mit/ohne nachfolgende Abstoßungsreaktion zu vermeiden. Gelegentliche dendritiforme Epitheliopathien auf dem PKP-Transplantat (Abb. 14) können über Wochen hinweg therapieresistent sein (Rezende et al. 2004).
Abb. 14
(a) Rezidiv einer Keratitis dendritica nach perforierender Excimer-Laser-Keratoplastik mit 8 Orientierungszähnchen bei avaskulärer stromaler Hornhautnarbe nach rezidivierender ulzerierender stromaler Keratitis herpetischer Genese mit doppelt fortlaufender Kreuzstichnaht, (b) Vitalfärbung mit Fluoreszein und Blaulicht
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Grundsätzlich sollten Transplantatreaktionen stets kombiniert mit Ganciclovir/Aciclovir und Steroiden behandelt werden, weil ein Herpesrezidiv in praxi nie lehrbuchgemäß (Immunreaktion: Präzipitate auf das Transplantat beschränkt!) ausgeschlossen werden kann.
Es gibt eine Assoziation von HSV mit Spender-Endothel-Verlust in Organkultur („schwere Endothelnekrose“) (Sengler et al. 2001). Primäres Tx-Versagen nach unkomplizierter PKP wegen Keratokonus/PMD bei jungen Patienten ist sehr selten, aber die Ursache bleibt oft unklar (Cockerham et al. 1997; Biswas et al. 2000). Durch organkultiviertes Spendergewebe kann das HSV sehr selten im Rahmen einer Kornea-Transplantation auf den Patienten übertragen werden (Nche et al. 2023). Eine Ping-Pong-Infektion vom infizierten Tx auf den Wirt und zurück auf das neue Tx kann für ein verzögertes Versagen weiterer Transplantate verantwortlich sein – wenn keine ausreichende antivirale Therapie erfolgt (Stavridis et al. 2012).
Andererseits kann ein positiver HSV-Ag-Befund in klinisch unauffälligen Hornhäuten nach der Keratoplastik exazerbieren. Deshalb wurde empfohlen, routinemäßig einen Teil der exzidierten pathologischen Hornhaut – nicht jedoch des korneoskleralen Restrings nach Transplantatgewinnung – zur HSV-PCR in die Virologie zu geben (Remeijer et al. 2009). In einer Studie an 2230 konsekutiven Hornhaut-Exzisaten waren 29 (1,5 %) Exzisate ohne Herpes-Anamnese (z. B. bei Keratektasien) HSV-PCR-positiv. Dieser Anteil stieg auf 5 % bei klinischem Bild einer Pilzkeratitis (Tóth et al. 2022).
Bei jeder primären Transplantatinsuffizienz sollte an die Möglichkeit einer herpetischen Endotheliitis des Transplantates gedacht werden und der Patient entsprechend (s. o.) behandelt werden (Gatzioufas et al. 2013; Seitz et al. 2022).
Prophylaxe von Herpesrezidiven
Eine sichere Prophylaxe von Herpesrezidiven ohne Nebenwirkungen, wie sie oft von besorgten Patienten gefordert wird, ist nicht möglich. Allerdings haben sich in der Praxis folgende Ansätze bewährt:
Ganciclovir AG oder Aciclovir AS 1 × direkt vor dem Schlafengehen
Künstliche Tränen konsequent!!
2 × 400 mg Aciclovir oral über Monate (Luccarelli et al. 2021)
Bei Endotheliitis oder interstitieller Keratitis: 1 × Prednisolonacetat AT 1 × früh
Eine multizentrische Studie bestätigte die prophylaktische Nützlichkeit von niedrigdosiertem Aciclovir (400 mg 2-mal tgl. oral) (HEDS 1998), besonders für die stromale Keratitis. Bei epithelialen HSV-Rezidiven unter langfristiger Aciclovir-Gabe sollte bedacht werden, dass eine Virustatikaresistenz vorliegen könnte. Die klinische Relevanz der Beobachtung, dass unter der Aciclovir-Langzeittherapie häufiger Aciclovir-Resistenzen nachgewiesen werden, muss weiter untersucht werden (van Velzen et al. 2013; Verjans und Heiligenhaus 2011).
Die Ganciclovir-AG- oder Aciclovir-AS-Gabe zur Nacht wird direkt vor dem Schluss der Lider zum Schlaf appliziert.
Fazit für die Praxis
Die HSV-Keratitis ist ein Chamäleon. Sie kann vorliegen als:
Nicht selten endet sie als mehr oder weniger dichte disziforme oder multifokale Hornhautnarben mit Stromaverdünnung, die mehr oder weniger vaskularisiert sein können.
Die genannten Krankheitsbilder können aber auch auseinander hervorgehen und nebeneinander bestehen. Eine Uveitis mit/ohne akute okuläre Hypertension kann gleichzeitig vorhanden sein.
Unterschiedliche Ausprägungsformen der Krankheit erfordern unterschiedliche Therapieansätze. Lokale Kortikosteroide sind bei epithelialer HSV-Keratitis kontraindiziert!
Bei der ulzerierenden nekrotisierenden stromalen Keratitis erlaubt die AMT (typischerweise als „Multigraft-Sandwich“) im Akutstadium, die Keratoplastik in das reizfreie und damit prognostisch wesentlich günstigere Intervall zu postponieren. Bei der interstitiellen Keratitis dominiert die Entzündungsreaktion im Stroma. Bei der endothelialen Keratitis disciformis sind wie bei der interstitiellen Keratitis topische Kortikoide wegen der immunologischen Vorgänge therapeutisch unabdingbar. Prostaglandin-Analoga sind bei okulärer Hypertension im Rahmen einer Keratouveitis herpetica zur Drucksenkung kontraindiziert, weil sie den Entzündungszustand unterhalten bzw. verstärken können. Bei der „metaherpetischen Keratitis“ handelt es sich typischerweise um eine Spätstadium („ausgebrannter Herpes“) mit beeinträchtigter kornealer Innervation und persistierendem Verlust der Hornhautsensibilität und reduzierter Tränensekretion im Sinne einer neurotrophen Keratopathie. Nach einer Keratoplastik hilft Aciclovir in einer Dosierung von 2 × 400 mg tgl. p.o. für 1 Jahr, ein Wiederaufflammen der Virusinfektion im Transplantat mit/ohne nachfolgende Abstoßungsreaktion zu vermeiden. Bei 1,5 % der PKP-Exzisate ohne Herpes-Anamnese (z. B. bei Keratektasien) ist die HSV-PCR positiv (5 % bei klinischem Bild einer Pilzkeratitis) (Tóth et al. 2022). Grundsätzlich sollten vermutete Transplantatreaktionen stets kombiniert mit Ganciclovir/Aciclovir und Steroiden behandelt werden, weil ein simultanes Herpesrezidiv in praxi nie lehrbuchgemäß (Immunreaktion: Präzipitate auf das Transplantat beschränkt!) ausgeschlossen werden kann.
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