Prostatakarzinom: Diagnostik

Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist eine von der Prostata physiologisch gebildete Protease, welche obwohl nur prostataspezifisch und nicht tumorspezifisch einen sehr wertvollen Tumormarker darstellt. Die klinische Bedeutung liegt einerseits in der Früherkennung und der Diagnostik von Prostatakarzinomen, andererseits in der Verlaufskontrolle unter oder nach abgeschlossener Prostatakarzinomtherapie. Als Grenzwert und Prostatabiopsie-Indikation gilt bei erstmaliger Früherkennungsuntersuchung ein Wert von 4 ng/ml (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Dieser Grenzwert hat sich allgemein durchgesetzt, obwohl der Anstieg der Prostatakarzinomwahrscheinlichkeit mit steigendem PSA-Wert linear verläuft und kein eigentlicher Grenzwert zum Tumorausschluss identifiziert werden kann (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Im klinischen Alltag sollten Faktoren, die den PSA-Wert unabhängig vom Vorliegen eines Prostatakarzinoms erhöhen können (Harnwegsinfekte, Symptome des unteren Harntraktes, Restharnbildung, Prostatahyperplasie) bei der Interpretation der Werte Berücksichtigung finden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Als weitere Entscheidungshilfen nennt die S3-Leitlinie den Anteil des freien PSAs (der bei stärkerer Prostatahyperplasie ansteigt), die PSA-Dichte (PSA-Wert geteilt durch das Volumen der Prostata) und – bei längerer Verlaufsbeobachtung – die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Für diese Parameter existieren jedoch keine allgemein akzeptierten Grenzwerte. Besonders große Aussagekraft hat der PSA-Wert in der Verlaufskontrolle nach radikaler Prostatektomie, wo er unter die Nachweisgrenze des Testsystems abfallen sollte. In einer großen Serie wurde kein einziger Fall eines klinisch nachweisbaren Rezidivs nach radikaler Prostatektomie beobachtet, das nicht mit einem Anstieg des PSA-Wertes über die Nachweisgrenze des Testsystems einherging (Mottet et al. 2021). Beachtet werden muss aber, dass eine Hormontherapie den PSA-Wert unter die Nachweisgrenze absenken kann, ohne dass dies eine persistierende Erkrankung beziehungsweise ein Tumorrezidiv ausschließt.

Anders als zuvor gibt die S3-Leitlinie im Jahr 2021 keine Altersgrenze mehr an, ab der eine Prostatakarzinomfrüherkennung empfohlen wird. Stattdessen empfiehlt sie eine ergebnisoffene Beratung über die Vor- und Nachteile, die Bedeutung positiver und negativer Testergebnisse, möglicherweise erforderliche weitere diagnostische und therapeutische Maßnahmen und die Gefahr einer Überdiagnose (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Komplexität der Problematik lässt eine solche umfangreiche Aufklärung im Praxisalltag nicht einfach erscheinen. Wünschen Männer nach einer solchen Aufklärung eine Früherkennungsuntersuchung, so soll ihnen eine Bestimmung des PSA-Wertes angeboten werden. Die rektale Tastuntersuchung (welche im Gegensatz zur PSA-Wertbestimmung von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen wird) wurde dagegen zu einer schwachen Empfehlung („kann durchgeführt werden“) abgemildert (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Durch Verzicht auf die rektale Tastuntersuchung können jedoch in einzelnen Fällen klinisch relevante Tumoren übersehen werden. Abb. 1 zeigt ein Beispiel dafür.

Bildgebende Verfahren werden zur Prostatakarzinomfrüherkennung bislang nicht empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Erhöhte PSA-Werte sollen vor der Einleitung weiterer diagnostischer Maßnahmen kontrolliert werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Wird eine Prostatakarzinomfrüherkennung durchgeführt, so werden als Kontrollintervalle bei PSA-Werten unter 1 ng/ml 4 Jahre, bei Werten zwischen 1 und 2 ng/ml 2 Jahre und bei Werten über 2 ng/ml jährlich empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Dass eine PSA-basierte Früherkennung die Prostatakarzinommortalität senken kann, ist wahrscheinlich. Die vorliegenden Studiendaten werden jedoch sehr unterschiedlich interpretiert (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Besonders umstritten ist, ob die mit Früherkennungsuntersuchungen verbundenen Probleme von Überdiagnose und Überbehandlung dem erzielten Nutzen angemessen sind (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die Kontroversen um die Prostatakarzinomfrüherkennung und die damit verbundenen Warnungen gingen in den USA mit einer Stagnation der zuvor kontinuierlich fallenden Prostatakarzinomsterblichkeit, einem Rückgang der Inzidenz und einer Zunahme metastasierter Stadien einher (Siegel et al. 2021). Es wird darum vermutet, dass der Nutzen von Früherkennungsuntersuchungen bisher unterschätzt wurde (Siegel et al. 2021).

Leitlinienempfehlungen zur Anamnese und klinische Untersuchung sind sparsam formuliert. Empfohlen wird die Erhebung einer Familienanamnese, da bei Prostatakarzinomerkrankungen bei erstgradigen Verwandten das Erkrankungsrisiko des Betroffenen erhöht ist (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; Mottet et al. 2021). Zur Bestimmung des lokalen Tumorstadiums empfiehlt die S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021) ebenso wie die Leitlinie der European Association of Urology (EAU) (Mottet et al. 2021) die rektale Tastuntersuchung der Prostata.

In der Primärdiagnostik spricht die S3-Leitlinie eine schwache Empfehlung für den Einsatz einer die geltenden Qualitätsanforderungen entsprechenden transrektalen Ultraschalluntersuchung aus (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Vom Einsatz der kontrastverstärkten transrektalen Ultraschalluntersuchung wird hingegen abgeraten (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Allerdings sieht die Leitlinie den Stellenwert der transrektalen Ultraschalluntersuchung in erster Linie bei der Volumenbestimmung der Prostata zur Bewertung des PSA-Wertes bei adipösen (und damit schlechter transabdominal sonographisch untersuchbaren) Patienten (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die S3-Leitlinie sieht (ebenso wie die EAU-Leitlinie) keine Indikation für den transrektalen Ultraschall zur Bestimmung des Tumorstadiums beim Prostatakarzinom, da gegenüber dem Ergebnis der rektalen Tastuntersuchung kein Informationsgewinn zu erwarten ist (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; Mottet et al. 2021). Bei Patienten mit nicht tastbaren Tumoren (cT1) und Niedrigrisikotumoren rät die S3-Leitlinie von bildgebender Ausbreitungsdiagnostik jedweder Art ab, während für Patienten mit intermediärem Risiko aufgrund der unzureichenden Evidenz keine Empfehlung ausgesprochen wird (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Die Indikation zur Prostatabiopsie besteht, wenn entweder ein tumorverdächtiger Tastbefund, ein erhöhter (und kontrollierter) PSA-Wert (Grenzwert 4 ng/ml) oder ein auffälliger PSA-Anstieg vorliegen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Für den Begriff „auffälliger PSA-Anstieg“ existiert allerdings keine allgemein anerkannte Definition (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die traditionelle transrektale ultraschallgestützte Prostatabiopsie wird zunehmend auch in der Primärdiagnostik durch die MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsie abgelöst. Bei der letzten im Jahr 2021 veröffentlichten Aktualisierung der S3-Leitlinie wurde die Empfehlung für die MRT-Ultraschall-fusionierte Technik bei der Primärbiopsie von einer „kann“- zu einer „sollte“-Empfehlung heraufgestuft. Bei der Zweitbiopsie (im Falle fortbestehenden Tumorverdacht nach negativer, nicht MRT-Ultraschall-fusionierter Erstbiopsie) ist die MRT-Ultraschall-fusionierte Prostatabiopsie mittlerweile Standard („soll“-Empfehlung in der S3-Leitlinie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021)).

Eine Prostatabiopsie soll unter transrektaler Ultraschallkontrolle, unter Entnahme von in der Regel 10–12 Biopsiezylindern und unter antibiotischer Prophylaxe durchgeführt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Dabei sollen palpatorisch oder in der Bildgebung verdächtige Areale zusätzlich gezielt biopsiert werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die EAU-Leitlinie empfiehlt mindestens 8 systematische Biopsien bei einem Prostatavolumen von bis zu 30 ml und 10–12 Biopsien bei größeren Volumina (Mottet et al. 2021). Eine Empfehlung, welches Antibiotikum bei der Prostatabiopsie bevorzugt zur Prophylaxe eingesetzt werden sollte, gibt die S3-Leitlinie nicht. Die EAU-Leitlinie rät vom Einsatz von Fluorochinolonen mit Verweis auf die Warnung der Europäischen Kommission ab und empfiehlt entweder eine gezielte Prophylaxe nach Untersuchung eines Rektalabstriches oder einer Stuhlkultur, eine Kombination aus zwei verschiedenen Wirkstoffen oder den Einsatz von Fosfomycin, Cephalosporinen oder Aminoglycosiden (Mottet et al. 2021). Im Falle einer rein perinealen Prostatabiopsie empfiehlt die EAU-Leitlinie eine Einmalprophylaxe mit einem Cephalosporin (Cefuroxim, Cephalexin oder Cephazolin), bei Vorliegen relevanter Allergien alternativ Sulfonamide (Mottet et al. 2021). Die EAU-Leitlinie spricht eine starke Empfehlung zugunsten einer rein transperinealen Prostatabiopsie zur Infektionsreduktion aus (Mottet et al. 2021), während die deutsche S3-Leitlinie zu dieser Frage bislang keine Stellung bezieht (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Starke Empfehlungen gibt die EAU-Leitlinie weiterhin für eine chirurgische Desinfektion des Perineums im Falle einer perinealen Biopsie und für eine Polyvidon-Jod-Reinigung des Rektums bei Patienten, die sich einer transrektalen Prostatabiopsie unterziehen (Mottet et al. 2021). Weiterhin empfohlen wird eine Lokalanästhesie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; Mottet et al. 2021).

Eine Wiederholung der Prostatabiopsie innerhalb von 6–12 Monaten ist indiziert, wenn einer der folgenden Befunde vorliegt: high-grade-prostatische intraepitheliale Neoplasie in mindestens 4 Biopsiezylindern, „atypical small acinar proliferation“ (ASAP), ein isoliertes intraduktales Karzinom der Prostata oder ein (weiterhin) verdächtiger PSA-Wert oder PSA-Verlauf (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

In den zurückliegenden Jahren sprechen sich die Leitlinien zunehmend zugunsten einer MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsie aus. Diese wird in der 2021 veröffentlichen Version der S3-Leitlinie bereits bei der Erstbiopsie empfohlen, wobei zusätzlich zu den gezielten Biopsien auch eine systematische Biopsie erfolgen sollte (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die mittelstarke Empfehlung „sollte eingesetzt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021)“ für die MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsie lässt allerdings noch Raum für den weiteren Einsatz der konventionellen rein ultraschallgeführten Erstbiopsie. Anders ist die Situation bei der Zweitbiopsie. Hier wird die MRT-Ultraschall-fusionierte Biopsie als Standard angesehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Dies gilt bei „fortbestehendem Tumorverdacht“, also auch bei weiter gleichbleibend erhöhten PSA-Werten. Demgegenüber wird nach Durchführung einer MRT-Ultraschall-fusionierten Biopsie bei gleichbleibendem PSA und rektalem Tastbefund keine weitere Biopsie für erforderlich angesehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Bei Patienten, die bei Niedrigrisikotumoren eine aktive Überwachung in Erwägung ziehen, ist die Durchführung einer MRT-Ultraschall-fusionierten Biopsie vor der Indikationsstellung mittlerweile als Standard anzusehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Die Computertomographie der Beckenorgane hat beim Prostatakarzinom in der Primärdiagnostik nur beim Hochrisikotumor eine Bedeutung. Die S3-Leitlinie empfiehlt bei Patienten mit einem Gleason-Score von 8 oder höher oder einem klinischen Tumorstadium T3 oder T4 die Durchführung einer solchen Untersuchung, schränkt diese Empfehlung jedoch durch einen Verweis auf die klinische Fragestellung ein (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).

Eine Skelettszintigraphie zur Suche nach Knochenmetastasen wird bei Patienten mit verdächtigen Symptomen oder einem PSA-Wert von über 10 ng/ml oder einem Gleason-Score von 8 oder höher oder einer klinischen T-Kategorie von 3 oder 4 empfohlen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Dabei lässt die S3-Leitlinie mit einer „sollte“-Empfehlung (Leitlinienprogramm Onkologie 2021) Spielräume, bei Patienten mit eher niedrigem Risiko (beispielsweise nur einem tumorbefallenen Biopsiezylinder oder einem PSA-Wert von über 10 ng/ml bei ansonsten günstigen Tumorparametern) auf eine solche Diagnostik zu verzichten. Bei Patienten mit Hochrisikotumoren wird die Bedeutung der Skelettszintigraphie wahrscheinlich in Zukunft zugunsten der PSMA-PET/CT-Hybridbildgebung zurückgehen (Hofman et al. 2020). Auch die sich wandelnden therapeutischen Strategien bei oligometastasierter Erkrankung könnten hier zu einem Paradigmenwechsel führen, da das Auffinden solitärer Metastasen eine kurative Behandlung des Primärtumors nicht mehr ausschließt und eine gezielte Bildgebung (in der Regel dann mit der PSMA-PET/CT) im Falle einer PSA-Persistenz oder eines Rezidives nach kurativer Lokaltherapie durchaus eine Option darstellt.

Bei Patienten mit einem Hochrisiko-Prostatakarzinom (definiert durch einen PSA-Wert von 20 ng/ml oder höher oder einem International-Society-of-Uropathology (ISUP)-Grad 3–5 (entsprechend einem Gleason-Score von 7b-10) oder ein klinisches Stadium T3) demonstrierte eine randomisierte Studie, dass eine PET/CT-Hybrid-Bildgebung unter Nutzung eines an das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) bindende, radioaktiv markierten Liganden mit einer höheren diagnostischen Genauigkeit und einer um mehr als die Hälfte reduzierten Strahlenexposition gegenüber der konventionellen Bildgebung mittels CT und Skelettszintigraphie verbunden ist (Hofman et al. 2020). Abb. 4 zeigt ein Patientenbeispiel mit einem solchen Primärstaging.

Neben der primären Ausbreitungsdiagnostik sieht die S3-Leitlinie auch eine Indikation für die PSMA-PET/CT-Hybridbildgebung bei der diagnostischen Abklärung von Rezidiven nach primär kurativer Therapie (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Sie spricht hierfür eine schwache Empfehlung („kann primär erfolgen“) aus, unter den Voraussetzungen, dass eine therapeutische Konsequenz daraus abgeleitet werden soll und dass ein negatives PET/CT eine frühe Salvage-Therapie eines PSA-Rezidives nicht verzögert (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Abb. 5 zeigt ein Beispiel für den Einsatz des PSMA-PET-CTs bei der Abklärung eines biochemischen Rezidivs nach perkutaner Strahlentherapie.

Die Lebenserwartung von numerisch gleichaltrigen Patienten variiert sehr (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Selbst zwischen Patienten gleichen Alters und numerisch identischer Komorbidität ist das Mortalitätsrisiko bei Kandidaten für eine radikale Prostatektomie um die Hälfte niedriger, wenn man diese mit unselektionierten Prostatakarzinompatienten vergleicht (Froehner et al. 2016). Vergleicht man Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen mit solchen, die eine perkutane Strahlentherapie erhielten, so kann das Risiko, an konkurrierenden Ursachen zu versterben, bei gleichem Alter und gleicher numerischer Komorbidität bei den Prostatektomiepatienten um bis zu fünfmal niedriger sein (Walz et al. 2007). Bisher gibt es bei Prostatakarzinompatienten keinen allgemein anerkannten Weg, die Komorbidität zu klassifizieren und die Lebenserwartung abzuschätzen. Die S3-Leitlinie übernahm mit einer schwachen „kann“-Empfehlung die American-Society-of Anesthesologists-(ASA)-Physical-Status-Klassifikation und den Charlson-Score von EAU-Leitlinie, in deren aktuellster Version die ASA-Klassifikation aber nicht mehr genannt wird (Mottet et al. 2021). Beide Klassifikationen sind neben dem Alter unabhängige Prädiktoren der Sterblichkeit nach radikaler Prostatektomie (Froehner et al. 2014a). Im Standard-Set der International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM) wird eine vereinfachte und für Fragebögen geeignete Variante des Charlson-Scores empfohlen (Martin et al. 2015), welche bei der Vorhersage der 10-Jahres-Sterblichkeit nach radikaler Prostatektomie dem Original-Charlson-Score wahrscheinlich gleichwertig ist (Froehner et al. 2021). Die aktuelle EAU-Leitlinie nennt als Komorbiditätsklassifikationen den Charlson-Score und das Cumulative Illness Score Rating-Geriatrics (CISR-G) (Mottet et al. 2021). Daneben werden weitere Instrumente genannt, so das Geriatric-8-(G8)-Screening-Instrument und die Clinical-Frailty-Scale, Version 2.0, wobei die Bedeutung dieser Instrumente im Klinikalltag offen bleibt (Mottet et al. 2021). Beachtet werden sollte auch die Zunahme der Lebenserwartung, die nach Korrektur bezüglich Alter und Komorbidität zu einem längeren Überleben nach einer Prostatakarzinomdiagnose führt (Froehner et al. 2014b, 2020). Tab. 1 zeigt die 10-Jahres-Gesamt-Mortalitätsraten nach radikaler Prostatektomie nach Stratifizierung nach dem altersadjustierten Charlson-Score (Charlson et al. 1994). Im Prostatektomie-Arm der Prostate-Cancer-Intervention-Versus-Observation-Trial-(PIVOT)-Studie, die einen geringen Überlebensvorteil (im Median etwa 1 Jahr) zugunsten der radikalen Prostatektomie in einem selektionierten Patientengut nachweisen konnte, lag die 10-Jahres-Gesamtmortalität bei etwa 37 % (Wilt et al. 2020). Weniger als 10 % der Patienten in der untersuchten Prostatektomiestichprobe erreichten einen so hohen Wert (Tab. 1).

Zur Häufigkeit und zum Umfang von Restaging-Untersuchungen während einer systemischen Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms gibt die S3-Leitlinie nur wenige Hinweise. Empfohlen werden bei Patienten unter hormoneller Therapie alle 3–6 Monate Anamnese, körperliche Untersuchung und PSA-Wert-Bestimmung (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Bei fehlender Symptomatik wird eine bildgebende Kontrolle nicht für erforderlich angesehen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Indikationen zur Bildgebung sah die S3-Leitlinie in dieser klinischen Situation bei Symptomzunahme, einer Verschlechterung des Allgemeinzustandes oder neuen, möglicherweise therapiebedürftigen Symptomen wie starken lokalisierten Knochenschmerzen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Die EAU-Leitlinie spricht eine schwache Empfehlung zugunsten „regelmäßiger“ Bildgebung mittels CT und Skelettszintigraphie bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom auch ohne PSA-Progression aus (Mottet et al. 2021). MRT und PET sollen dagegen nur in Studien erfolgen (Mottet et al. 2021).

Deutlich umfangreichere Bildgebungsuntersuchungen wurden von einem deutschen Expertenpanel empfohlen (Wülfing et al. 2019). Im Falle eines unzureichenden PSA-Ansprechens oder bei Vorliegen extraossärer viszeraler Metastasen wurde eine Bildgebung alle 3 Monate empfohlen, bei adäquatem PSA-Abfall und lediglich ossären Metastasen alle 6–12 Monate (Wülfing et al. 2019).

Zusätzlich spricht die EAU-Leitlinie eine starke Empfehlung für eine Bestimmung der Knochendichte zu Beginn einer Hormontherapie aus und empfiehlt die Kontrolle von Parametern, die ein metabolisches Syndrom kennzeichnen können (Hämoglobin, Kreatinin, alkalische Phosphatase, Lipidprofil, HbA1c) während einer solchen Therapie (Mottet et al. 2021). Im Falle eines Verdachts auf Tumorprogression unter Hormontherapie soll der Testosteronspiegel bestimmt werden (Leitlinienprogramm Onkologie 2021; Mottet et al. 2021).

Die Nachsorgediagnostik nach kurativer Therapie stütz sich in erster Linie auf die Bestimmung des PSA-Wertes. Liegt kein biochemisches Rezidiv vor, wird eine routinemäßige rektale Tastuntersuchung nicht empfohlen. Außer bei Auftreten von Symptomen, die eine umgehende Untersuchung oder eine engmaschigere Nachsorge erfordern, werden Nachsorgeuntersuchungen innerhalb der ersten zwei Jahre nach kurativer Therapie alle drei Monate, im 3.–4. Jahr alle 6 Monate und ab dem 5. Jahr alle 12 Monate erfolgen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Bildgebende Verfahren sollen nur eingesetzt werden, wenn sie therapeutische Konsequenzen haben (wenn beispielsweise Oligometastasen einer lokal ablativen Therapie zugeführt werden sollen) oder wenn Symptome eine Bildgebung erforderlich machen (Leitlinienprogramm Onkologie 2021). Eine Rezidivtherapie ist umso erfolgversprechender, je niedriger der PSA-Wert bei ihrem Beginn ist. Bei niedrigen PSA-Werten ist die Aussagekraft bildgebender Verfahren begrenzt (Leitlinienprogramm Onkologie 2021).